遗传资料打相反角色精神分裂症的发病机制和神经胶质瘤

文摘

背景。病人被诊断为精神分裂症开发癌症被发现拥有较低的风险,包括神经胶质瘤。基于这一流行病学,我们假设有基因档案玩相反的角色在精神分裂症的发病机制和神经胶质瘤。方法。基于地理数据集和TCGA,精神分裂症的关键基因的基因在神经胶质瘤的相反的发展由不同表达基因筛选(度)筛查,加权基因coexpression网络分析(WGCNA),针对疾病的生存(DSS),神经胶质瘤分级和验证了基因集富集分析(GSEA)。结果。首先,612度从精神分裂症和控制大脑样本的筛选。第二,134年关键基因更具体的精神分裂症WGCNA留下的,与93年关键基因在TCGA注释。第三,DSS的神经胶质瘤帮助找到42关键基因表达的精神分裂症面对面与生存相关的神经胶质瘤。最后,24个关键基因显示相反的表达趋势在精神分裂症和不同的神经胶质瘤分级,即。,the upregulated key genes in schizophrenia expressed increasingly in higher grade glioma, and vice versa. CAMK2D and MPC2 were taken as the examples and evaluated by GSEA, which indeed showed opposite trends in the same pathways of schizophrenia and glioma.结论。此工作流选择小说的目标基因在两种疾病的发病机理可能相反的角色首先和我们的团队所产生的创新。过滤一些关键基因确实发现了他们的潜在影响在几个机制研究,表明我们的过程可以有效生成新颖的目标基因。这些24关键基因可能为未来的生化和pharmacotherapeutic提供潜在的方向研究。

1。介绍

提出了精神分裂症患者的癌症的发病率低于一般人群中,首先由董事会控制精神失常的委员在1909年英格兰和威尔士(1]。最新荟萃分析精神分裂症患者招募16群组研究发现降低总体癌症发病率(RR = 0.90, 95%可信区间(CI) 0.81 - -0.99),尤其在肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、前列腺癌(2]。有趣的是,癌症的总发病率在精神分裂症患者不平行癌症危险因素暴露(3]。引人注目,许多潜在的混杂因素,包括性别、种族、遗传背景、环境暴露,和抗精神病药物,影响精神分裂症患者癌症患病率没有减少在所有类型的癌症2]。因此,与精神分裂症相关的一些具体因素可能影响肿瘤发生。

考虑到精神分裂症是很出名的,遗传和家庭传播,精神分裂症的遗传因素可能在癌症的发展雪上加霜。一些研究显示显著降低癌症的风险患精神分裂症的人以及他们的亲戚,这表明熟悉/遗传因素导致精神分裂症可能抑制肿瘤发生和导致更好的生存4- - - - - -6]。在脑癌症,Grinshpoon et al。7)报道,癌症的比率(SIRs)标准化发病率在男性大脑网站明显低于1.0与精神分裂症(= 0.56,95% CI 0.32 - -0.81),表明这群人的大脑癌风险降低(7]。

一些流行病学研究表明,患精神分裂症的人可能不太可能患神经胶质瘤(7,8]。高等人回顾了几个基因在精神分裂症的发病机制中扮演相反的角色发展的神经胶质瘤,如神经祖细胞增殖,神经突产物,神经元迁移,突触的形成,神经发生、突触传递和整合9]。不仅流行病学信息,有一些抗精神病药物,如哌咪清、三氟啦嗪,和brexpiprazole敏化胶质母细胞瘤或神经胶质瘤干细胞,部分表明精神分裂症和神经胶质瘤可能会对病理机制[相声3,10,11]。上述资料提供线索,我们假设精神分裂症的关键基因串扰和消极与神经胶质瘤的发展有关。然而,有限的研究直接公布了精神分裂症的基因和神经胶质瘤的生存之间的联系。因此,识别精神分裂症和神经胶质瘤之间的串扰的关键基因将有助于指导更深刻的调查和挖掘新靶点的生物化学和药物治疗精神分裂症和神经胶质瘤的研究在未来。

总之,我们的研究使用一个特殊的基因表达谱,根据地理数据集,TCGA, CGGA,首次直接发现精神分裂症的24个关键基因基因在神经胶质瘤的相反的发展通过不同表达基因筛查(度),加权基因coexpression网络分析(WGCNA),针对疾病的生存(DSS)和神经胶质瘤分级,他们验证了基因集富集分析(GSEA)。这些通过工作流来确定关键基因,有助于确定新药的治疗精神分裂症和神经胶质瘤。

2。材料和方法

2.1。分析概述

在这项研究中,数据集对精神分裂症(SCZ)下载并重新分析,这是GSE35794(平台GPL6244)基因表达国家生物技术信息中心综合,科学界最承认基因表达资源提交数据。所有样本数据集来自尸体与适当的同意。数据分为两组(SCZ组和对照组)。度之间SCZs使用R软件和控制组织筛选。发现度之后,功能和通路富集分析用于分析连接度和确定度之间的相互作用在分子水平上。同时,WGCNA被用来找到相关的关键基因积极的和消极的精神分裂症。然后,DSS被用来找到生存的关键基因的相反的影响在神经胶质瘤和GETx TCGA被用来评估这些关键基因的表达水平在不同的神经胶质瘤分级。此外,两个基因表现为例,分析了GSEA检查是否精神分裂症和神经胶质瘤的共同通路的两个基因表现出相反的趋势。最后,评估这六个关键基因在另一个脑瘤数据库,CGGA(中国神经胶质瘤基因组图谱),通过基因表达在不同的神经胶质瘤分级和患者的生存曲线高级或低级基因表达。处理流程如图1。

2.2。微阵列数据预处理和度筛选

GSE35794被过滤掉的原始数据与相应的基因探针的象征,和基因符号计算的平均值与多个探针。在两组之间,微阵列数据分析的线性模型(limma)包被用来屏幕度(12]。阈值被设置为 。

2.3。度的功能分析

如今,信任的最普遍的基因功能基因本体知识库是基因和基因组的(去)和《京都议定书》百科全书(KEGG)。在这项研究中,我们使用一个clusterProfiler包分析函数配置文件(基因本体,去;京都基因和基因组的百科全书,KEGG)的基因和基因簇识别的主要生物功能基因(13]。所有度穿过KEGG通路分析,分析包括生物过程使用clusterProfiler (BP)。

2.4。基因网络建设和模块检测

WGCNA是用来识别模块coexpressed基因在基因表达网络(14]。构建网络,皮尔森相关系数的绝对值计算所有可能的基因对。值都进入到一个矩阵,矩阵数据被转换,以便遵循一个近似无标度拓扑。减少动态树算法用于检测网络模块。WGCNA R包被用来评估精神分裂症和模块的相关成员的“p。加权函数(15]。

2.5。精神分裂症评价DSS的关键基因和神经胶质瘤分级

度后被WGCNA评估,左TCGA的DSS基因测试。调节关键基因与神经胶质瘤的风险比(人力资源)< 1 (TCGA DSS的生成,值< 0.05)和关键基因表达下调与人力资源> 1神经胶质瘤(TCGA DSS的生成,值< 0.05)找出关键基因在精神分裂症和神经胶质瘤可能起到了相反的作用。

后,左边的关键基因进行评估,TCGA和Genotype-Tissue表达式(GTEx)数据库观察基因表达在不同的神经胶质瘤分级。表达数据的神经胶质瘤和正常对照组取自TCGA Genotype-Tissue表达式(GTEx)数据库。

2.6。基因集富集分析(GSEA)

GSEA有助于确定不同的基因组合使用计算方法有显著差异。我们执行GSEA分析使用软件clusterProfiler R语言的包。被认为具有统计显著性差异在| NES | > 1,名义值< 0.05,罗斯福值< 0.25。然后,基因clusterProfiler包用于分析生物过程。显著富集的截断值被设定为 。

2.7。统计分析

进行了统计分析和图形使用R 3.5.1版本。学生的t在适当的地方以及用于单变量分析。存活率的表达水平(高或低)和罗斯曼CIs kaplan meier估计的方法。生存曲线与logrank测试比较。相关的人力资源和95%可信区间的表情h-prune通过单变量Cox回归估计。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。数据预处理和度筛选

消除了双相情感障碍和抑郁症样本,GSE35974包含94个样本数据集的人类小脑的精神分裂症和控制总共144个样本的影响。GSE35974的数据包含了年龄和性别的临床特征,但不抗精神病药物治疗。从94个样本,612度被筛选出来的阈值 。limma包是用来过滤,280年和332年调节基因和表达下调基因识别。火山情节和热图是描述全貌的度在所有情况下(数字2(一个)- - - - - -2 (b))。

3.2。度的功能分析

通过检查度的函数,我们有一个更好的关于精神分裂症的疾病进展。去分析和KEGG通路是用来解决度。生物过程,最过多被microrna基因沉默,有丝分裂细胞周期G1 / S过渡,调节组蛋白修饰,调节钙离子运输到细胞溶质,积极调节线粒体组织,microrna介导抑制翻译,调节核质运输、负调控膜的蛋白质定位,积极调节ATP生物合成过程,并对亮氨酸(图2 (c))。KEGG通路中的分析,度在癌症,特别是小分子核糖核酸浓缩磷脂酶D信号通路,生成信号通路,mTOR信号通路,胰岛素信号通路,突触囊泡循环,胰岛素抵抗,细胞周期,磷脂酰肌醇信号系统,Fc伽马Rmediated吞噬作用(图2 (d))。

3.3。精神分裂症的基因经过WGCNA的筛选

基因表达网络分析是一种分析方法来描述记录,这样的群体之间的交互系统的表达变化可以观察到。模块被WGCNA集群系统树图中所示的模块被WGCNA eigengene邻接的热图模块表达的关联,module-trait关系,和有趣的基因网络热图(数字3(一个)- - - - - -3 (d)),这表明针对精神分裂症的临床特征。module-trait关系> 0.3模块被设置为积极与精神分裂症相关,这些模块午夜蓝色,红色,灰色,module-trait关系精神分裂症设置为负相关的模块,这些模块60灰色和棕色。因此,WGCNA应用于评估基因表达式从35974年GSE SCZ和控制样品。模块午夜红色的十字路口与调节度和灰色的十字路口60表达下调基因为零。最后,有26个调节关键基因和107被WGCNA关键基因表达下调,发现精神分裂症的基因接近临床资料。

3.4。度DSS在神经胶质瘤的筛选

因为精神分裂症患者癌症发病率较低,相反的神经胶质瘤的基因表达式将确定在134年由WGCNA关键基因筛选。神经胶质瘤的DSS存活率特定神经胶质瘤,被认为是评价方法。在134个关键基因,93关键基因注释,TCGA的DSS的选择。有6调节关键基因与高危神经胶质瘤和36个表达下调关键基因通过DSS分割的神经胶质瘤的风险较低,表所示1。6最重要度被选为例子来表现出精神分裂症和控制(数据之间的差异4(一)-4(c)和4(g) -4(我), , ),神经胶质瘤和他们的生存曲线(数据4(d) -4(f)和4(j) -4(左))。其他度如表所示1在你的提前研究供您参考。

3.5。关键基因神经胶质瘤分级评估

虽然42关键基因选择WGCNA和DSS的潜在目标基因未来生化及药理研究会更好被压缩。因此,我们认为神经胶质瘤可分为低级神经胶质瘤(I和II级)和高级神经胶质瘤(III和IV级)根据世界卫生组织的分类标准。当等级高(恶性程度增加),基因表达增加,这意味着这个基因可能在神经胶质瘤的发病机制中发挥作用。检查这些基因的表达水平在不同的神经胶质瘤分级的关系有助于观察42关键基因和神经胶质瘤的严重性。如果一个基因的表达水平增加高级神经胶质瘤,这个基因可能接近神经胶质瘤的发病机理,反之亦然。因此,调节关键基因在精神分裂症有望发现增加了高品位神经胶质瘤的表达水平,并下调关键基因在精神分裂症的减少较低品位的神经胶质瘤。观察表达趋势后,24基因,即。,一个COT9, ADA2, AP2M1, APMAP, APOO, ARPC2, CAMK2D, DHDDS, EIF3K, ERGIC3, EXTL2, FUNDC2, LZIC, MPC2, MYL12B, PAM, PRMT2, SLC35B4, TMEM167A, TMEM19, TSPAN13, VPS35, CNKSR2, and RTN4RL1, were accorded with the above expectation. 6 key genes (CAMK2D, EIF3K, MPC2, MYL12B, PAM, and SLC35B4) of schizophrenia are displayed as the expression trends in glioma grading in Figures5(一)-5(f) ( , )。CAMK2D和MPC2被选为GSEA的例子和评估。在精神分裂症的共同通路和神经胶质瘤,这两个基因在精神分裂症和神经胶质瘤表现出相反的趋势,如图5(j) -5(k)。

CGGA、另一个脑瘤数据库、存储与信使核糖核酸测序中国神经胶质瘤数据集在2000个样本,信使核糖核酸微阵列,与临床数据的相关性和生存分析中获益。CAMK2D、EIF3K MPC2 MYL12B, PAM, SLC35B4,从精神分裂症中选择数据集和,TCGA评估CGGA通过基因表达在神经胶质瘤分级和患者之间生存曲线有高水平的基因表达和那些有低水平的基因表达。幸运的是,分析数据很符合上述基准。这六个关键基因表达越来越神经胶质瘤更高年级,如图6(一)-6(f) ( , )。此外,患者的存活率较高基因表达水平低,如图6(j) -6(k)。

4所示。讨论

精神分裂症病人被发现有降低整体风险的癌症与一般人群相比,包括肺部的肿瘤,黑色素瘤,脑,乳腺癌、子宫内膜和前列腺癌。此外,有几个抗精神病药物对神经胶质瘤细胞的影响。虽然精神分裂症流行病学和药理协会提供的证据和癌症的发病率,基因档案与精神分裂症和神经胶质瘤之间的潜在机制仍不清楚。基因分析,根据我们的工作流,可以提供最相关基因起到了相反的作用在这两个脑疾病。

在我们的研究中,第一次使用工作流度检查,WGCNA, DSS,和表达在神经胶质瘤分级找到明显的关键基因和不同表现在精神分裂症患者,密切相关的精神分裂症的临床数据,相反的神经胶质瘤的生存的影响,分别在神经胶质瘤的基因表达式和相反的趋势。最后,精神分裂症的24个关键基因筛选,显示相反的影响在神经胶质瘤的生存和相反的神经胶质瘤分级基因表达的趋势,即。,在精神分裂症和低风险的关键基因调节神经胶质瘤和关键基因的抑制在精神分裂症神经胶质瘤但也有较高的风险。这个工作流是一个创新的基因分析很好地找到包含关键基因的十字路口两脑部疾病中起到相反的作用。

基于我们的研究结果,上面几个蛋白质表达的基因被发现同行的机制研究无论是在精神分裂症和神经胶质瘤。有趣的是,这些基因确实显示完全两个方向的影响,即。,the risky genes in schizophrenia showed in glioma patients with good survival, while genes may prevent the development of schizophrenia showed in glioma patients with worse survival. Due to the limited studies, there were CAMK2D, EIF3K, MPC2, MYL12B, PAM, and SLC35B4 from 24 genes with references discussing their different roles in the two cerebral diseases.

CAMK2D编码的一个亚科的钙/ calmodulin-dependent激酶二世(CaMK II),调节Ca^{2 +}体内平衡。在哺乳动物细胞中,CaMK II是由四个不同的链:α,β,γ,δ。编码的蛋白质是导致这个激酶δ链(16]。钙/ calmodulin-dependent激酶2α淘汰赛老鼠了精神分裂症的特性,表现出非凡的D2受体水平升高的高亲和性状态(17]。这一趋势与我们的研究结果是一致的,CAMK2D表达显著低于精神分裂症患者。同时,钙/ calmodulin-dependent蛋白质激酶的活性二世是调节抗神经胶质瘤细胞及其互补dna转染敏感神经胶质瘤细胞导致神经胶质瘤细胞抵抗,表明CaMK II可能参与恶性神经胶质瘤细胞电阻(18]。这个协会是符合我们发现CAMK2D表达式与DSS在神经胶质瘤患者的减少有关。虽然有一些研究显示抗细胞通过Fas CaMK II可能途径,我们的研究结果提供了一种新的视觉的CAMK2D调节共同精神分裂症的发病机制和神经胶质瘤的潜在治疗精神分裂症神经胶质瘤中发现的可能途径,反之亦然。

MPC2、编码线粒体丙酮酸的一个亚基载体(MPC)复杂,转运蛋白在线粒体内膜控制丙酮酸运输到线粒体,因此在丙酮酸代谢途径中扮演着关键角色和柠檬酸(TCA)周期和葡萄糖/能量代谢[19]。MPC复杂MPC1 MPC2,包含两个专性蛋白质亚基。损失任何子单元的结果不稳定的货币政策委员会复杂,因此MPC复杂的障碍20.]。最近东亚人口GWAS和荟萃分析显示MPC2 rs10489202变体可能是精神分裂症的风险位点(21- - - - - -23),这表明表达MPC2可能在精神分裂症的发病机制中发挥作用。此外,MPC功能异常被发现在癌症和几种癌症扩散20.]。神经胶质瘤的一项研究发现,MPC1杰出改善生存但MPC2恶化生存1 p19q-intact肿瘤( )(24]。这些研究部分支持我们发现MPC2表达显著低于精神分裂症患者,在神经胶质瘤与恶化的生存。因此,MPC2可能是一个新颖的目标基因研究两种疾病之间的新机制。

EIF3K编码真核翻译起始因素3 (eIF3)亚基k,与其他12亚基组装到最大的形式复杂,这其中牵扯到的mRNA翻译起始、终止,核糖体循环,刺激终止密码子readthrough [25]。最近的研究发现,单个eIF3亚基的表达的变化影响其他亚基表达(26),这表明任何单个eIF3亚基的表达变化可以促进人类疾病,包括神经退行性疾病、癌症和感染。eIF3被一个候选基因与蛋白质编码的精神分裂症,disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1)基因,由平衡染色体易位,中断t(1;11)(问42.1;问14.3)(27]。易位减少DISC1蛋白表达(28]。超表达DISC1提升eIF3复杂的装配的27),生成一个假设缺乏DISC1蛋白质可能是硬到刺激的表达式的子单元。这些研究不仅同意了我们发现的表达EIF3K被减少精神分裂症还支持假设被EIF3K编码的蛋白质可能参与精神分裂症发病机制。此外,子单元eIF3 a, b, c, e和f已发现的致癌基因过表达在一些癌症,包括nonsmall-cell肺癌,乳腺癌,宫颈癌,食管鳞状细胞癌,胃癌和骨肉瘤。(25]。最近,系统地分析发现eIF3b的表达,eIF3i eIF3k, eIF3m增加与神经胶质瘤成绩差和总生存期(29日]。更多的研究表明击倒EIF3B [30.],减少EIF3C [31日,沉默EIF3D [32]和EIF3E [33缓解神经胶质瘤细胞的增殖和迁移。我们上面的分析结果符合研究EIF3K表达的增加与减少神经胶质瘤患者的存活期和增加神经胶质瘤的成绩。基于对等精神分裂症和神经胶质瘤发病机理的调查,我们有理由建议EIF3K作为潜在的目标机制的研究精神分裂症和神经胶质瘤,导致两种疾病的新疗法。

MYL12B编码肌凝蛋白的亚基监管轻链2 (MYL2),负责监管nonmuscle肌凝蛋白的活性二世(34]。击倒MYL12A / 12 b导致戏剧性的变化的细胞形态和动力学在NIH 3 t3细胞(34]。GWAS的一项研究发现,精神分裂症的易感基因与mRNA水平相关MYL2 ( )(35]。另一项研究进行后期的大脑从精神分裂症患者观察到万立升磷酸化在前扣带皮层36]。关于神经胶质瘤,万立升有关神经胶质瘤细胞迁移(37),可以被肌凝蛋白的抑制剂二世(38]。因此,以上的研究万立升和肌球蛋白II在精神分裂症和神经胶质瘤符合我们的发现,MYL12B低表达在精神分裂症和被发现减少DSS神经胶质瘤等级增加。MYL12B虽然只有几项研究调查,他们可以探索的先驱这种潜在的交叉基因,MYL12B,挖掘一些新奇的矿物质两种疾病的机制。

PAM编码preproprotein, peptidylglycineα采用单氧酶(PAM) proteolyzed生成成熟的酶,包括两个不同的催化域,peptidylglycineα-hydroxylating单氧酶(榜单)域和peptidylalphahydroxyglycineα采用裂合酶(PAL)域39]。这些领域顺序促进神经内分泌活性肽α酰胺化产品和调节肠道器官之间的复杂信号,周围神经和中枢神经系统(39]。PAM是公认的最有希望的候选基因之一精神分裂症(40]。此外,PAM被发现增加的表达在神经胶质瘤细胞41]。有研究与PAM精神分裂症和神经胶质瘤,支持我们的基因分析PAM的发病机制可能有密切的关系。目前,有有限的PAM机制研究精神分裂症和神经胶质瘤这研究可能揭示更深层的机制,为什么相关酶分泌肽可以进行致病性或antipathogenic对两种疾病的影响。

SLC35B4编码溶质载体家族的一个亚科的人类核苷酸糖转运蛋白,这运输胞质核苷酸糖糖基转移酶,存在于内质网(ER)的内腔和/或高尔基体(42]。最近,SLC35B4评估作为实证精神分裂症的重要SNP通过GWAS研究[43]。在癌症方面,虽然没有直接的研究调查的影响SLC35B4神经胶质瘤,几项研究抑制SLC35B4表达式癌症疗法中获益。SLC35B4表达明显高于胃癌组织和参与胃癌的进展(44]。监管SNP在晚期前列腺癌,rs1646724,影响SLC35B4促进前列腺癌增殖,迁移和入侵45]。在神经胶质瘤细胞,SLC22A18 [46],SLC8A2 [47],SLC9A1 [48],SLC34A2 [49神经胶质瘤的风险基因检查。我们的数据也表明,SLC35B4可能参与精神分裂症和神经胶质瘤的发病机理,提供线索,研究人员可能阐明这两种疾病的糖基转移酶基因药物开发。

5。结论

通过我们的过程,24个基因已筛用于未来的研究。幸运的是,6基因被发现在精神分裂症和神经胶质瘤的机制研究。然而,一些生物医学调查没有直接的迹象。此外,GSE35974的数据集不包含抗精神病药物治疗的临床特点,以便抗精神病药物治疗的影响不能被显示。因此,进一步深入研究将为什么两种疾病基因共享配置文件进行相反的角色在他们的发病机理。精神分裂症之间风险的负面重叠基因和神经胶质瘤可能钩更多利益的调查人员发现小说通路和潜在的几种基于我们的基因分析。

数据可用性

在生成的数据集和/或分析在当前研究中可用,TCGA, CGGA存储库。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的中国国际交流和人才计划CSU-RF(格兰特no.205458),中国博士后科学基金会(批准号2018 m643015),湖南省自然科学基金(批准号2019 jj80026),中国湖南省卫生委员会基金会(批准号C2019039)。

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