文摘
背景。转移性胃癌患者的5年生存率(GC)仅为5%。然而,试验证明承诺对靶向治疗/免疫疗法的抗肿瘤活性chemorefractory转移GC的病人。Pembrolizumab显示特定功效之间的程序性死亡患者ligand-1 (PD-L1)表达和高微卫星不稳定性(MSI-H)。本研究的目的是评估的有效性和成本效益biomarker-guided GC的二线治疗。方法。我们建造了一个马尔可夫决策分析模型使用的临床试验数据。pembrolizumab单药治疗相比我们的模型和ramucirumab /紫杉醇联合治疗所有患者和pembrolizumab患者基于MSI状态或PD-L1表达式。紫杉醇单药治疗和最好的支持性护理患者额外的比较器。成本的药物,治疗管理,跟踪和管理不良事件的估计从美国人的角度来看。主要结果质量调整生命年(QALY)和增量成本效益比率(警察)愿意支付门槛100000美元/ QALY超过60个月。次要结果调整生命年(生存)和成本。确定性和概率敏感性分析来评估模型的不确定性。结果。最有效的策略是pembrolizumab MSI-H病人和ramucirumab /紫杉醇对于所有其他病人,添加3.8个月或紫杉醇相比质量调整2.0个月。然而,这种策略导致过高的冷藏工人1074620美元/提升。唯一有效的策略是紫杉醇单药治疗病人,/ QALY冷藏工人的53705美元。结论。Biomarker-based免疫疗法治疗和靶向治疗/二线转移GC患者显著改善未经调整的和质量调整生存但不划算目前药品价格。
1。介绍
胃癌(GC)是全球第五大常见癌症和癌症相关死亡的第三大原因,五年生存率为30%(各个阶段1,2]。此外,25%的GC患者存在严重的疾病,和另一个25% - -50%进步转移性疾病(3]。预后尤其是穷人nonresponders一线化疗(1升),面临一个具有挑战性的决定支持/姑息治疗与紫杉烷和更积极的干预,抗血管新生疗法,或PD-1封锁。保险索赔数据表明,截至2012年,绝大多数(54.5%)的GC进展1 l治疗的患者继续接受二线化疗的4]。新的治疗方法是合并到二、三线(2 l, 3 l)治疗景观,进一步分析的优化质量调整生命年(提升),确定个性化的影响,biomarker-based治疗治疗的有效性和成本效益。
2018年美国国家综合癌症网络(机构)chemorefractory治疗的指导,转移,或复发性胃癌包括anti-PD-1代理pembrolizumab (PEM)的VEGFR-2拮抗剂ramucirumab (RAM),和各种各样的紫杉烷,如紫杉醇(PAC)单一疗法及其结合内存(RAM / PAC)。推荐的RAM和PEM主要是基于彩虹和主题- 059试验的结果,分别和勒等人的研究缺乏错配修复(dMMR)肿瘤(2015、2017)5- - - - - -9]。指南推荐PEM 2 l GC治疗患者高微卫星不稳定性(MSI-H)或缺乏错配修复(dMMR)地位和3 l GC患者积极治疗PD-L1表达式使用结合积极的分数(CPS)的阈值(1%5]。
主题- 059和主题- 061试验显示承诺PEM持久的反应的结果。在PEM PD-L1 +患者,中位总生存期(OS)是9.1个月,平均响应时间是15.7个月,射程超过23个月(10]。PAC单一疗法和RAM / PAC联合治疗显示出类似的操作系统,但更低的平均持续时间响应(分别为2.8个月和4.4个月)7]。这需要进一步分析以确定耐久性的反应使PEM具有成本效益的治疗。
个性化或biomarker-based治疗可能是至关重要的景观治疗的有效性和成本效益先进GC [11- - - - - -13]。估计14 - 24%的GC / GEJC患者表达PD-L1在肿瘤细胞中,估计有35%的肿瘤微环境(14]。主题- 061试验报道积极的分数(CPS) PD-L1表达相结合,其中包括表达肿瘤和免疫细胞。在PEM患者中,66.2% (n= 196)的患者表示PD-L1 CPS阈值(1%10]。
癌症基因组图谱研究网络(TCGA)评估295主要胃腺癌的分子特征,发现22%有很高的微卫星不稳定性(MSI-H) [15]。然而,有变化基于其他估计发表。最近估计,10 - 39%的胃食管的癌症是MSI-H [14),但似乎是相对较小的比例在四期肿瘤(6,10,16,17]。最近的潜在转移esophagogastric患者的基因组分析研究报告,只有3%的患者MSI-H (n= 318)[16]。
MSI-H GC病人显示PD-L1表达显著升高,与海量存储系统(MSS)中GC患者(分别为25.9%和8.4%, )(18,19)和积累数据显示改善生存和持久的反应免疫治疗患者MSI-H地位。主题- 059和主题- 061试验报告总体响应率(ORR)的57.1%和46.7%,分别虽然MSI-H患者小的数量(n= 7,n分别为= 15)(6,10]。尽管小样本大小,这些结果符合汇集奥尔PEM dMMR肿瘤53.0%不同癌症网站(n= 86)[9]。
我们的分析旨在评估biomarker-based 2 l GC治疗的影响,相对于其它常用的治疗方案。biomarker-based策略,患者MSI-H / dMMR或PD-L1积极性收到PEM疗法,和其余的患者接受PAC单一疗法或RAM / PAC联合治疗。我们也评估最好的支持性护理(BSC), PAC, PEM,和RAM / PAC GC在2 l治疗的患者,无论生物标志物的地位。主要结果qaly作为衡量临床有效性和增量成本效益比率(警察)。
2。方法
我们利用标准化的方法和报告的欢呼声清单成本效益分析(补充表2)。
2.1。病人的特点
我们的模型模拟假设的患者群,建成使用池病人特点的主题- 059,主题- 061,方面,和彩虹试验(补充表1)[6,7,10,20.]。模型组包含60岁(男性70%,女性30%)与不可切除的复发性/转移性胃腺癌接受二线(2 l)治疗。根据临床试验的患者群体,胃腺癌包括近端、远端、胃食管交界处(GEJ)癌症。群体进入模型后疾病进展的前一行与铂化疗和/或fluoropyrimidine,以及曲妥珠单抗HER2 +病人。基本情况,我们认为,40%的患者表示PD-L1 CPS > 1%和10%的患者MSI-H。这些比例估计基于比例在临床试验和文献[6,10,14- - - - - -17,21]。
2.2。治疗模式
决策分析马尔可夫模型(图1)是构建在Python中分析2 l GC治疗病人。患者可以保持稳定,出现疾病进展,死于癌症,严重的药物不良反应,或年龄和性别的全因死亡率。患者可能存在治疗相关的不良事件(tra)模型的前6个月之内。疾病进展后,患者最好放在支持性护理(BSC)所定义的机构(5]。模型模拟的零利率的治疗和随访窗口,或者5年时间,在每月的周期。这个时间范围选择捕捉潜在的持久的反应免疫疗法建议在文献[9,16]。
(一)
(b)
我们比较八独特的治疗策略,支持当前机构的指导方针和最近还在临床试验研究[5]。前四策略,所有的病人接受了同样的治疗,无论生物标志物的地位。这些策略是(1)二元同步通信没有积极治疗,(2)PEM单一疗法(200毫克剂量或2毫克/公斤每三周),(3)PAC单一疗法(80毫克/米2每月三次),(4)联合治疗与PAC(80毫克/米2每月三次)和RAM(8毫克/公斤;每两周)。在剩下的四个策略,治疗是基于生物标志物状态:MSI / dMMR或PD-L1 CPS的1%。患者积极的生物标志物地位收到了PEM,其余收到PAC单一疗法或RAM / PAC联合治疗。
2.3。2 l癌症恶化和死亡率估计
疾病进展和癌症死亡率在每个战略来自kaplan meier(公里)估计的总生存期(OS)和无进展生存(PFS)各自的临床试验使用分段线性曲线(表适合1)。补充图1比较模型输出的临床试验数据。PEM武器(包括所有人口,MSI-H PD-L1 +子集)被告知在第三阶段的数据开放主题- 061:经过胃和GEJ腺癌(10]。PFS MSI-H子集的建模使用汇集数据对于所有noncolorectal癌症网站(9]。二线治疗与PAC单一疗法和RAM / PAC被告知通过双盲随机彩虹三期试验的数据比较这两个治疗(7]。二元同步通信部门被告知通过安慰剂加二元同步通信的数据组认为试验(20.]。相同的数据被用来估计的概率后癌症特异性死亡率的疾病进展和治疗策略。
年龄和性别全因死亡率估计使用2014年美国疾病控制中心的数据(40]。符合病人的临床试验,全因死亡率的概率是一个加权和的男性和女性的死亡率数据70:30比率。当需要时,操作系统和PFS数据外推时间范围之外的临床试验(∼24个月)通过扩展公里曲线和全因死亡率。
2.4。治疗相关的不良事件
每月治疗相关的不良事件的概率(trAE)和相关的死亡或治疗中止与每个策略被估计为加权平均相关联的安全数据各自的试验,即主题- 012,主题- 059,主题- 061,和主题- 006(黑色素瘤)试验PEM和彩虹RAM / PAC(表1)[6,7,10,20.,30.,31日]。这些概率乘以接受治疗的病人的比例在每个周期(即。稳定的疾病患者)。相关的成本和负效用被应用基于结果的百分比。我们假设病人停止治疗进入了进步的疾病状态。此外,我们假设交易发生在治疗的前六个月估计的基础上交易的时机在文献[31日,41]。晚发性交易是忽视了由于数据不足。我们还假设PEM保持一致的毒性生物标志物子组。最后,我们占住院率的差异在治疗武器通过修改的人口比例经历3或4级trAE,并假设只有这部分的人口将有资格获得住院。
2.5。估计成本和生活质量
和生活质量成本模型的输入表进行了总结1。我们估算成本的生物标志物检测,药品采购和管理,和后续访问全科医生,肿瘤学家和放射科医生从美国人的角度来看。生物标志物检测的成本估计使用2019 CMS医生费用表和临床诊断实验室费用表(23,24]。药物成本估计使用2019医疗保险药物平均销售价格定价文件,假设平均病人的体重为65公斤,平均体表面积1.85 m2(加权平均为男性和女性在70:30人口比率来反映临床试验)(32,42,43]。药物管理成本来自文献的数量和调整,以反映每月输液管理,多个治疗,术前用药法的相关费用33]。
与交易相关的货币成本被认为是主要造成的住院费用。这些都是估计的加权平均成本与特定的等级3 - 4交易和这些事件发生的频率相应的试验(22,33,34,44,45]。住院治疗由于交易被认为发生等级3 - 4只,速度,估计使用保险索赔数据(4]。在门诊就成本与交易管理被认为是微不足道的。所有的成本都在美元(美元)。
质量调整生命年(qaly)派生通过调整生存次健康状态效用分数(0 =死亡,1 =完美健康)的生活质量(QoL)的措施。效用分数与PFS和3 l二元同步通信发展后估计的分布从文学和调整ECOG评分在临床试验25,26]。发布评估报告工具得分1 ECOG评分的患者是0.1不到患者的效用分数ECOG评分为0。减少生命质量等级1 - 2和3 - 4交易入账用nivolumab无效分数从先前的研究结直肠癌(36]。与成本,无效的交易被估计为加权平均为每个治疗手臂。所有成本和效用分数打折3%(每年46]。
2.6。模型的结果
分析的主要结果是提升了警察,上下文中的一个前沿效率分析。警察的比率计算成本和qaly差异战略和下一个最佳选择。支付意愿(WTP)每QALY阈值100000美元的上涨是使用的基本情况为成本效益(截止47]。二次结果生存(未经调整的预期寿命)和总成本。
2.7。敏感性分析
我们量化不确定性通过测量模型输出响应的变化来改变输入参数通过确定性(单向)和概率敏感性分析(PSA)。我们专注于冷藏工人端点在这些为了确定成本效益分析结果会改变时改变输入参数。单向敏感性分析进行一次通过改变一个参数在规定范围内和记录警察在龙卷风图的变化。在概率敏感性分析,所有参数同时从概率分布在10000年蒙特卡洛采样样本/战略,和结果记录到成本效益的飞机。单向敏感性分析的范围和分布概率敏感性分析表2和详细的方法给出了补充材料。范围为癌症死亡率和癌症恶化率MSI-H病人在PEM描绘成在公里曲线范围补充图3。
3所示。结果
3.1。基本情况
所有策略的基本情况的结果展示在表3,数据2和3(效率边界)。总体存活率和无进展生存策略的效率边界补充图所示2。Biomarker-based策略大幅增加质量调整生存和未经调整的生存与二元同步通信和PAC相比(图2)。所有biomarker-based策略产生类似QALY输出,在0.47和0.58之间QALY或变异仅1.32个月。最有效的策略是PEM MSI-H和RAM / PAC MSS患者中,共有1.2 qaly生命年和0.58。这一战略调整生存增加了二元同步通信相比,8.6个月和3.8个月与PAC相比。此外,qaly二元同步通信相比增加了4.4个月和2.0个月与PAC相比。
biomarker-based策略的有效性提高成本效益,但警察仍然超过了WTP阈值。PAC为所有的病人是唯一的具有成本效益的策略,/ QALY冷藏工人的53705美元。PEM MSI-H病人和PAC MSS患者导致冷藏工人325611美元/ QALY,和PEM MSI-H患者和RAM / PAC MSS患者导致1074620美元的冷藏工人/提升。
3.2。敏感性分析
确定性和概率敏感性分析表明,我们的基本情况结果健壮的模型参数的不确定性。龙卷风图4说明了单向敏感性分析的结果为biomarker-based冷藏工人最低的策略:PEM MSI-H病人和PAC MSS病人。PEM的效果最大的成本模型的结果。然而,MSI-H: PEM / MSS: PAC并不划算的对于任何成本进行敏感性分析。补充图6说明了概率敏感性分析的结果为两个主要策略效率前沿:(1)PAC与BSC和(2)MSI-H: PEM / MSS: PAC与PAC为所有的病人。在96%的迭代,PAC仍然是一个具有成本效益的策略。在87%的迭代,MSI-H: PEM / MSS: PAC并不划算。
总成本和总qaly MSI-H患病率增加,导致总成本在47000美元和111000美元之间,和总qaly在0.43和0.63之间(补充图4)。然而,警察仍然相当稳定自生物标志物流行开车成本和提升。
4所示。讨论
我们的分析使用了一个决策分析框架,分析个性化的影响,biomarker-based二线治疗转移性胃癌的治疗方案。最有效的治疗方案biomarker-based, PEM MSI-H患者和RAM / PAC MSS病人最qaly导致。我们的研究强调了更广泛的利益转向个性化,biomarker-based癌症治疗的病人会被提供支持/姑息治疗在过去。从历史上看,只有约20%的GC患者继续治疗2 l,但是,随着功效在2 l设置,这一数字增加了50%以上(4,48]。
也许反映当前治疗的多样性,会发现这类患者的建议包括范围广泛的方法,包括基本的支持性护理。虽然我们的建模分析发现实质利益相比,靶向治疗支持性护理或常规化疗(紫杉醇),这些更新的策略很贵而且不划算。提高响应的精度预测生物标志物和减少成本的免疫治疗和生物制剂可以继续提高靶向治疗的成本效益。
我们的分析为决策提供了重要的数据,等临床试验直接比较大量的潜在的治疗策略不可行。基于模型的分析,我们可以把生活质量和成本考虑,估计结果感兴趣的各种利益相关者。我们还开发了模型利用最新的数据和提供广泛的细节关于我们的方法和假设提供透明度和减少模型中未知的偏见的担忧(见附加的细节补充材料)。最后,我们进行广泛的敏感性分析探讨模型参数的不确定性对分析结果的影响。
我们确定了几个限制在当前的研究中。在缺乏长期随访数据,我们延长了kaplan meier估计总体的和无进展生存率的端点之外相关的临床试验。此外,我们对所有病人告知使用数据海量存储系统(MSS)中接受PAC / PD-L1患者的生存结果或RAM / PAC。因为我们的模型输入来自临床试验数据收集的高性能患者状态、结果的普遍性与有限的性能可能有限。尽管如此,病人在临床试验特征类似(见补充材料)。最后,迟发性的严重不良事件与靶向治疗和免疫疗法并不包括在模型由于数据不足。
我们的分析是基于当前可用的生物标志物和治疗。生物标志物的发现是一个活跃的区域调查和未来的生物标记物,提高治疗选择的精度可以提高小说的有效性和成本效益的策略。虽然biomarker-based方法我们在当前评估分析不符合成本效益的愿意支付门槛,能够进一步定义最优治疗组可能继续降低冷藏工人,这些治疗方法实现成本效益。
成本效益的主要驱动因素结果的当前成本较新的治疗药物。最有效的策略是昂贵,呈现这些策略的面子。一个阈值分析表明PEM的成本必须每月约3200美元为了MSI-H: PEM / MSS: PAC(补充图策略具有成本效益5)。癌症是一种严重的问题的成本,尤其是在更有效和更昂贵的治疗进入市场。新兴的研究发现高(28% - -48%)在癌症患者治疗相关的金融毒性,影响patient-reported结果和治疗依从性49]。提高精度的结合医学和降低药物价格可能实现成本效率和改善病人的结果。未来的临床数据将允许改进模型输入和更少的假设比当前的分析。
总之,我们的建模分析发现,个性化,biomarker-based治疗提高质量调整和quality-unadjusted生存但不划算,主要是因为药物的价格。
数据可用性
成本和效率数据用于支持本研究的结果包括在本文之前的研究(表的引用3)。模型的源代码可以从相应的作者。
的利益冲突
柳格特博士是大冢的顾问,United BioSource公司,Hospira,卫材,Teva, EHE Intl的科学顾问委员会的成员。Manji博士是罗氏公司的科学顾问委员会的成员从Plexxikon Inc . /基因泰克和收到资金,默克公司和Genentech /罗氏。诺和诺德公司户珥博士担任顾问,基列科学、精密健康经济学。
补充材料
补充材料提供细节附加方法:敏感性分析。补充表1:总结临床试验用于通知疾病进展和癌症的死亡率。GEJ:胃食管结;ECOG:东部合作的肿瘤组织。补充图1:模型输出的比较(行)和临床试验数据(点)为每一个治疗和生物标志物的选择数量。补充图2:比较模型输出的总生存期(a)和无进展生存(b)中选择策略。补充图3:kaplan meier(公里)曲线说明灵敏度分析界限(a)癌症死亡率曲线(OS)和(b)癌症恶化率曲线(PFS)。这两个曲线代表MSI-H PEM数据。补充图4:MSI-H患病率单向敏感性分析的结果:变化的总成本(a)和(b)总qaly MSI-H: PEM / MSS: PAC的治疗策略。补充图5:阈值分析来确定成本的PEM MSI-H需要实现成本效益:PEM / MSS: PAC的策略。 Supplementary Figure 6: results of the probabilistic sensitivity analyses for the two main strategies on the efficiency frontier. Supplementary Table 2: CHEERS checklist [11]。(补充材料)