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玛丽亚Lorenzi, Mayur Amonkar,杜松子酒,Shivani Mehta Kai-Li Liaw, ”流行病学的微卫星不稳定性高(MSI-H)和缺乏错配修复(dMMR)在实体肿瘤:结构化的文献综述”,肿瘤学杂志, 卷。2020年, 文章的ID1807929, 17 页面, 2020年。 https://doi.org/10.1155/2020/1807929
流行病学的微卫星不稳定性高(MSI-H)和缺乏错配修复(dMMR)在实体肿瘤:结构化的文献综述
玛丽亚Lorenzi
,1
Mayur Amonkar,2
杰克张,1
Shivani梅塔,1
和
Kai-Li Liaw2
1精密Xtract,奥克兰,美国
2默克公司、有限公司、北威尔士,PA,美国
文摘
背景。鉴于有限的流行病学数据MSI-H和dMMR实体肿瘤(结直肠癌(CRC)除外),当前的研究旨在评估他们的患病率。材料和方法。一个结构化的文献综述发现英语出版物使用免疫组织化学(包含IHC)或聚合酶链复制(PCR)技术。出版物被选为所有肿瘤除了CRC利用MEDLINE、EMBASE,和Cochrane数据库和关键代表大会;CRC和pan-tumor基因组出版物选择通过有针对性的复习。荟萃分析来估计执行汇集流行MSI-H / dMMR所有实体肿瘤和肿瘤类型选择。在可能的情况下,患病率在肿瘤类型估计疾病阶段。结果。1176年的引文检索,103年和48出版物报道MSI-H患病率和dMMR,分别。五pan-tumor基因组研究补充证据基础。肿瘤类型至少有5出版物包括胃(n= 39),卵巢(n= 23),结肠直肠(n= 20),子宫内膜(n= 53),食管(n= 6)和肾癌(n= 8)。整体MSI-H患病率(95% CI) 25肿瘤是基于90篇论文(28213名患者)和估计为14% (10% - -19%)。MSI-H 1/2癌症患病率在阶段估计为15% (8% - -23%);阶段3和4患病率约为9%(3% - -17%)和3%(1% - -7%),分别为。总的来说,dMMR患病率在13肿瘤类型(基于54论文和20383名患者)估计为16% (11% - -22%)。子宫内膜癌汇集MSI-H和dMMR患病率最高(分别为26%和25%的所有阶段)。结论。这是第一个全面的尝试报告集中在实体肿瘤发病率估计MSI-H / dMMR基于公布的数据。患病率由包含IHC和PCR一般可比,与一些癌症类型变化。晚期患病率低于在早期阶段。
1。介绍
DNA错配修复(MMR)是这一过程中扮演着重要角色在维持基因组稳定通过识别和修复base-base不匹配和插入/删除期间产生的DNA复制和重组。MMR缺陷与全基因组不稳定和进步积累的突变,特别是简单的重复DNA序列的区域称为微卫星,导致MSI。MSI-high (MSI-H)是一个hypermutable表型,允许将突变积累迅速,导致肿瘤发展通过促进突变的选择负责维护功能的DNA修复途径,细胞凋亡,细胞生长。
测试MSI-H dMMR状态实体肿瘤,聚合酶链反应(PCR)和免疫组织化学(包含IHC)方法已经被广泛接受为这些生物标记物各自的测试平台。微卫星标记的PCR方法使用一组检测尺寸变化在不同的位点。IHC方法使用一个更直接的测试来确定MMR蛋白质的存在。肿瘤通常分为MSI-H如果检测到变化至少在2 5位点使用PCR方法和dMMR如果至少一个MMR蛋白质不在使用IHC方法。使用NCI (BAT-25, BAT-26, D2S123、D5S346 D17S250) (1)和Promega (BAT-25 BAT-26、NR-21 NR-24,和MONO-27) (2)面板PCR和使用一种MSH2, MSH6, PMS2蛋白质包含IHC被认为是黄金标准的方法(3,4,5]。
患者诊断为转移性癌症和MSI-H或dMMR,预后通常是可怜的(6]。最近,证据已经安装在免疫疗法的好处,尤其是在检查站抑制剂如pembrolizumab MSI-H / dMMR肿瘤(7,8,9]。从历史上看,大部分实体瘤的诊断患者不进行MSI检测;更好的理解MSI-H和dMMR患病率可以帮助评估潜在目标人群的规模。提供可靠的估计MSI-H dMMR流行,一个全面的结构化的文献综述进行了收集相关和最近的流行病学证据MSI-H和dMMR跨多个肿瘤。执行足够的数据可用时,荟萃分析来估计MSI-H和dMMR肿瘤的患病率总体而言,在个体肿瘤类型和阶段的疾病。
2。方法
研究表中列出的合格标准1指导研究文献综述的识别和选择。
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缩写:dMMR,错配修复不足;一种MutL同族体1;MSH2,傻瓜蛋白质同族体2;MSH6,傻瓜同族体6;MSI-H,微卫星不稳定性高;MSI-L,微卫星不稳定性低;MSI-S /海量存储系统(MSS)中,微卫星稳定;国家癌症研究所,国家癌症研究所;pMMR,精通错配修复;PMS2 postmeiotic隔离增加2。 |
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2.1。文献综述
相关研究发现通过搜索以下通过奥维德平台:医学文献分析和检索系统在线(MEDLINE),摘要》数据库(Embase),和Cochrane中央登记的对照试验。10月26日被处决预定义的搜索策略th,2017年。研究设计过滤器苏格兰校际指南推荐的网络(信号)。人口条款自出版的研究(9];不干预或比较器的条款。
系统评价,荟萃分析,主要叙述通过手搜索感兴趣的评论被确定。手搜索目标进行识别结直肠癌(CRC)研究和pan-tumor基因组研究报告MSI-H / dMMR患病率。对所有实体肿瘤的研究除了CRC选择通过数据库搜索;CRC和pan-tumor基因组研究选择通过有针对性的复习。一位评论家审查所有的抽象和程序通过数据库搜索和确定目标评审根据选择标准。研究确定为潜在的合格在全文文摘筛选筛选期间同样的评论家。全文的研究发现在这个阶段包括数据提取。选拔过程的研究进行了总结与首选项报告系统评价和荟萃分析(棱镜)流程图10]。
一位评论家提取的数据特点,研究干预措施,病人特点,包括研究的结果。第二个审稿人独立提取数据从一个随机的10%的出版物,协调数据,确定了错误率和缺失的数据率的数据提取第一个审稿人。错误率(细胞的数量与不正确的数据/细胞的数量与文本)为2.9%,和丢失的数据速率(数量的细胞缺失的数据/数量的空白细胞)是1.2%(一个错误率超过5%会引发进一步提取10%出版物的第二个审稿人)。通过这个过程发现的所有错误都改正。潜在的发表偏见通过漏斗图检查。数据存储和管理在Microsoft Excel工作簿。
只有研究使用PCR或包含IHC方法都包含在本文中。增加分析的有效性,只有研究使用NCI (D5S346, BAT-25, BAT-26, D2S123和D17S250)或Promega (BAT-25, BAT-26, NR-21 NR-24, MONO-27)面板在PCR和一种MSH2, MSH6, PMS2蛋白质包含IHC被包括在分析中。唯一的例外是pan-tumor基因组研究,使用大规模测序技术来测试只有一种基因的存在。这些基因组的研究包括在敏感性分析来检测他们的潜在影响的荟萃分析。
MSI-H患病率和/或dMMR整体提取,通过肿瘤类型、组织学、阶段,和国家。
2.2。荟萃分析
报道的比例是根据Freeman-Tukey转换变体(双反正弦)平方根反正弦转换比例(11]。混合比例被back-transforming加权平均数的计算转换比例,使用DerSimonian-Laird随机效应模型(12]。
荟萃分析是使用进行的metafor包9 R 3.4.0 1.9版本。权重的每个肿瘤类型是基于癌症特异性GLOBOCAN 2012数据库提供的患病率估计从世界卫生组织13]。对于罕见的肿瘤类型,数据不可用GLOBOCAN数据库时,其他数据库和同行评议的出版物引用(14- - - - - -18]。每个肿瘤类型分配一个重量是基于其一般流行;在这种情况下,两个或两个以上的研究包括对于一个给定的肿瘤类型,重量是分裂研究基于样本尺寸之间的比例。
3所示。结果
研究选择过程的识别研究报告MSI-H或dMMR流行的结构化的文献综述概述了在图1。总的来说,1176年的出版物为资格评估;总共有156全文出版物包括基于结构化的和有针对性的文献综述。
3.1。荟萃分析的可行性评估
包括研究的引用可以在表中找到2- - - - - -4。156包括全文出版物,103项研究报告发病率的MSI状态,包括MSI-H、MSI-L(微卫星instability-low)和MSS(微卫星稳定)。48项研究报告dMMR患病率按合格标准。五大pan-tumor跨多个实体肿瘤基因组研究报道MSI-H状态。
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3.2。研究特点
最常见肿瘤类型(不含CRC)确定子宫内膜(53研究),胃(39研究),卵巢(23研究)、肾(9研究),食管(6研究)。二十CRC的研究确定有针对性的复习。总的来说,54岁的研究是在美国进行的,18岁在韩国,12日在日本,12在多个国家,在其他国家60。大多数的研究提供了一个MSI-H截止30至40%,包容,转化为改变基因座的大小大于等于2的5位点检测;然而,有两个突出的异常值在9% (Glavac 2003)和66%(2012年温)。54个研究使用所有四个MMR蛋白质检测MMR地位,研究使用三种蛋白质,6研究用两种蛋白质,研究没有指定使用的蛋白质数量。包括研究报告不同的研究设计:病例对照,横断面,前瞻性群组,回顾性队列。
3.3。病人的特点
在研究中,均值/平均年龄范围从20.7到74年。病人的种族比例范围如下:白种人(0 - 94.8%),非裔美国人(0 - 17.2%),亚洲(0 - 100%),和其他民族(0 - 13.8%)。被报道在研究疾病的阶段,第一阶段疾病患者的比例范围从0到80.7%,第二阶段的疾病范围从4.2至38.6%,第三阶段疾病范围从8到73.5%,第四阶段疾病的范围从0到97.7%。
3.4。MSI-H和dMMR患病率
研究的数量和可用MSI-H和dMMR数据表中给出5。156年的包括研究、MSI-H患病率由NCI或Promega标记是在90年报道的研究中,和海量存储系统(MSS)中患病率是在79年报道的研究。六十六项研究报告dMMR患病率;54岁的所有4 MMR蛋白质用于IHC检测。汇集MSI-H和dMMR患病率估计是在140年的研究报告。
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缩写:MSI-H,微卫星instability-high;dMMR,错配修复不足;海量存储系统(MSS)中,微卫星稳定。 |
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MSI-H流行可用在25个研究在美国,17个研究在韩国,和8个研究在日本。dMMR发病率数据在27日在美国进行,2在日本研究。MSI-H患病率由阶段1(研究)18日报道,2(18研究),3(17项研究),4(16研究),1或2(研究)24日,3或4(23研究)。
超出了6个主要的肿瘤类型肿瘤特异性荟萃分析可行,其他19个肿瘤类型包括荟萃分析的整体MSI-H患病率。总的来说,MSI-H患病率显著不同肿瘤类型。低流行率为2%(95%可信区间,0% -8%)在尤因肉瘤(19),而更高的患病率为35%(95%可信区间,15% -57%)在皮脂瘤(20.]。小肠(21)和宫颈肿瘤(22)患病率12%,非常接近all-tumor估计。
3.5。荟萃分析结果:随机效应
总体分析结果呈现在图2。患病率估计,95%的置信区间,许多研究显示包含在每个分析。荟萃分析结果从随机效应模型在所有肿瘤类型提出了森林情节的补充信息(附件数据1图26)。漏斗图获得每一个荟萃分析也提出了补充信息(附件图27图44)。
加权MSI-H患病率没有基因组研究估计为14%(95%可信区间,10% -19%)在所有肿瘤类型和阶段。患病率为10%(95%可信区间,7% -14%)时的四个五大pan-tumor基因组研究包括(一个基因组研究被排除在外,因为它没有报告病人的总数或MSI-H)患者的数量。整体加权dMMR患病率约为16%(95%可信区间,11% -22%)在所有肿瘤类型和阶段。这个估计保持不变(16%(95%可信区间,12% -21%))敏感性分析,在这两项研究(埃弗雷特罗伯茨2014年和2013年),可能筛选病人根据林奇综合症的状态被排除在外。总的来说,海量存储系统(MSS)中患病率是79%(95%可信区间,72% -85%)在肿瘤类型和阶段。估计汇集MSI-H dMMR患病率没有基因组研究为15%(95%可信区间,11% -18%),降至11%(95%可信区间,8% -15%)包括在基因组研究。
国别MSI-H患病率估计只有在美国,韩国,和日本,至少2出版物都包括在内。加权MSI-H患病率为美国,韩国,和日本估计为20%(95%可信区间,16% -24%),9%(95%可信区间,6% -12%)和16%(95%可信区间,9% -26%),分别在所有癌症和阶段。dMMR各个时期流行美国估计为14%(95%可信区间,6% -23%)和日本估计为20%(95%可信区间,0% -63%)。阶段1 - 2 MSI-H患病率为15%(8 - 23%),而第三阶段和第四阶段患病率约为9%(3% - -17%)和3%(1% - -7%),分别为。
肿瘤特异性荟萃分析是可行的3键胃肠道肿瘤(胃、大肠癌和食管),2妇科肿瘤(子宫内膜及卵巢),1泌尿系肿瘤(肾)结果数据3- - - - - -5。在胃肠道肿瘤、胃癌MSI-H汇集患病率(95% CI)来自32个研究(16308名患者)约为11%(9 - 12%)和dMMR汇集患病率从4研究(854名患者)约为8% (2 - 17%);基于阶段在胃肠道肿瘤,发病率为13%(10%的-16%;10的研究;阶段1 - 2,3194名患者)和患病率为10% (7 - 13%;10的研究;在阶段3 - 4癌症1319例)。最高MSI-H池都观察肠道组织学亚型患病率为13%(10 - 17%)基于14个研究(2652名患者)。CRC, MSI-H汇集来自14个研究(8156名患者)的患病率约为13%(10 - 16%)和dMMR汇集流行率从4研究(11434名患者)约为10% (5 - 15%)。阶段1 - 2 CRC,患病率为20%(10%的-32%; 4 studies; 888 patients), and for stages 3-4, the prevalence was 9% (3–16%; 4 studies; 873 patients). Based on histology, the highest MSI-H pooled prevalence was observed for the poorly differentiated CRC subtype with 32% (25–40%) based on 6 studies (1,204 patients). Among esophageal cancers, MSI-H pooled prevalence from 3 studies (147 patients) was estimated at 4% (0–11%). For stages 3-4 esophageal cancers, the prevalence was 18% (4%–39%; 2 studies; 62 patients). Based on histology, the highest MSI-H pooled prevalence was observed for well-differentiated and poorly differentiated esophageal subtypes with 16% (3–35%) and 16% (0%–45%), respectively. dMMR analysis was not feasible for esophageal tumors. For the gynecological tumors, endometrial cancer MSI-H pooled prevalence from 27 studies (6,813 patents) was estimated at 26% (23–29%) and dMMR pooled prevalence from 26 studies (5,248 patients) was estimated at 25% (22–28%). In ovarian cancers, MSI-H pooled prevalence from 17 studies (4,150 patients) was estimated at 11% (6–18%) and dMMR pooled prevalence from 5 studies (356 patients) was estimated at 8% (6–11%). Based on histology, the highest MSI-H pooled prevalence was observed for endometrioid subtype for each tumor with 30% (25–35%) based on 6 studies (1,204 patients) for endometrial cancers and 17% (25–35%) based on 3 studies (211 patients) for ovarian cancers. Among renal tumors, MSI-H all-stage prevalence was estimated to be 1% (95% CI, 0%–2%) based on 7 studies (2,231 patients); dMMR analysis was not feasible for renal tumors.
4所示。讨论
这种结构化的文献回顾和荟萃分析研究MSI-H dMMR患病率在肿瘤类型和患病率估计肿瘤类型相比,肿瘤阶段,国家子组。分析结果估计MSI-H所有肿瘤类型的患病率为14%(95%可信区间,10% -19%)。dMMR患病率相当为16%(95%可信区间,11% -22%)。
汇集dMMR患病率估计肿瘤类型是MSI-H类似。有人建议,林奇综合症测试、PCR测试可能比包含IHC不敏感是因为突变MSH6可能存在MSI-L [23]。本文的结果,然而,表明MSI-H和dMMR包含IHC检测结果通常具有可比性。
美国MSI-H患病率高于韩国和日本,但是这个结果可能是偏见由于缺乏国家肿瘤发病率的权重。
亚组分析显示,疾病早期阶段(阶段1和2)往往MSI-H患病率高于后期阶段(阶段3和4)。许多研究建立了MSI的价值地位预后因子(24- - - - - -26]。结果的荟萃分析包括7642名患者表示,MSI (MSI-H + MSI-L)与肿瘤预后显著提高海量存储系统(MSS)中crc(总体存活率相比人力资源0.65 (95% CI, 0.59 - -0.71)27]。这可能部分解释了低MSI-H后期的癌症患病率。
一些肿瘤类型MSI-H患病率明显高于其他人。子宫内膜肿瘤MSI-H患病率为26%(95%可信区间,23% -29%),而肾肿瘤只有MSI-H患病率为1%(95%可信区间,0% -2%)。这个观察证实发现最近的基因组研究,表明MSI-H事件是高度可变的频率在肿瘤类型(13,28]。一项研究指出,MSI-H患病率最高的林奇syndrome-associated肿瘤类型(子宫内膜癌、结肠癌、胃和直肠)(13)从当前的研究与发现很好地结合。
所确定的证据基础包括156篇文章报道MSI-H的患病率和/或dMMR发表在1999年和2017年之间。本文包括出版审查的大多数癌症类型。出版的其他两个已知的荟萃分析,量化的患病率MSI-H选择性肿瘤,第一个(包括出版物2007)报道MSI-H患病率为12%(95%可信区间,8% -17%)在卵巢肿瘤(29日),第二个(包括出版物2009)报道MSI-H患病率为10%(95%可信区间,6% -14%)在卵巢肿瘤(30.),第三个(包括2014)发表研究报告MSI-H患病率为17%(95%可信区间,15% -19%)在结直肠肿瘤(31日]。发现从目前的荟萃分析显示MSI-H患病率为11%(95%可信区间,6% -18%)在卵巢癌患者和13%(95%可信区间,10% -16%)在结直肠癌患者中,与以前的荟萃分析结果很好地结合。
这种大规模流行的荟萃分析MSI-H和dMMR严格的方法用于选择的测试方法,子群分析和整合pan-tumor基因组研究敏感性分析。首先,这MSI-H和dMMR患病率的荟萃分析包括最大量研究(156)。第二,加权技术被用来调整整体肿瘤患病率为了防止采样过密的一般报道肿瘤类型。第三,只有研究利用“黄金标准”MSI-H和dMMR测试方法包括荟萃分析,所以这些研究的结果更具有可比性。第四,子群分析,分层的因素,如肿瘤类型,国家,和疾病阶段,指出哪些因素与发病率有潜在的协会。第五,包含pan-tumor基因组研究的敏感性分析提供了另一个场景,并建议大规模基因组研究中使用的测试方法(测序)是明显不同于被广泛接受的方法(PCR和包含IHC)包括用于其他研究。
这个荟萃分析有一定的局限性。首先,CRC的文献综述是一个有针对性的手搜索;一些潜在的相关出版物可能没有被确认。综述了研究由一个研究员,但质量检查数据集进行验证。额外的限制的异质性包括研究设计包括,其中包括病例对照,横断面,前瞻性群组,回顾性队列研究。然而,由于缺乏数据在大多数癌症类型,研究不同的设计包括最大化的数据源。对称是观察到在大多数漏斗图,这表明缺乏发表偏倚。解决异构性在研究设计包含在荟萃分析中,使用固定和随机影响模型数据进行了分析;然而,这种探索没有提供任何具体的证据的异质性来源。最后,由于缺乏MSI / MMR出版物在一些主要的癌症类型,“整体”流行的估计不包括所有的实体肿瘤。
最近的证据(32,33)支持的角色MSI-H dMMR,和相关的免疫原性作为一种机制以提高功效PD-1 / PD-L1封锁与MSI-H或dMMR转移性肿瘤8),表明增加理解的重要性(34患病率在肿瘤的类型、阶段,组织学和种族。
的利益冲突
m . Amonkar K.-L。Liaw员工和自己的默克公司的股票,公司的其他作者声明没有利益冲突。
确认
经济这个工作是由默克公司大幅& Dohme Corp .)、默克公司的子公司,公司进军美国新泽西。
补充材料
荟萃分析结果从随机效应模型在所有肿瘤类型提出了森林情节的补充信息(附录数据1-Figure 26)。漏斗图获得每个荟萃分析也提出了补充信息(附录图27-Figure 44)。(补充材料)
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