克服阻力在BRAF-Mutated肿瘤疗法针对MAPK通路

文摘

Overactivation增殖作用的蛋白激酶(MAPK)途径是许多人类癌症的重要驱动力。第一行,fda批准的疗法针对MAPK信号,其中包括BRAF和MEK抑制剂,在癌症、变量成功和相当数量的患者迅速产生耐药性。近年来,大量的临床前研究报道克服阻力的方法,其中包括促进细胞凋亡,调节自噬,针对线粒体代谢。本文总结了抵抗机制批准MAPK-targeted BRAF-mutated癌症治疗,探讨小说的临床方法克服阻力。

1。介绍

增殖作用的蛋白激酶(MAPK)级联中起着至关重要的作用在细胞生存、增殖和分化(1]。MAPK通路的组件是一个高度保守的,无所不在地表示酶激酶家族,使磷酸化许多不同的目标基板(2,3]。MAPK组件的一部分大型分层磷酸化级联,包括RAS,英国皇家空军,MEK和ERK激酶(4- - - - - -6]。这个分层组织提供了灵活性和适应性,允许范围广泛的高阶激酶应对环境和控制细胞功能(7,8]。通过信号转导细胞外刺激下游效应器蛋白在细胞内,MAPK通路在几乎每一个细胞过程中起着重要作用[1,9]。

在健康组织,激活MAPK通路来自各种各样的细胞内和细胞外的刺激,包括代谢压力、DNA损伤,细胞因子和生长因子(9]。通常,MAPK通路刺激生长因子结合受体酪氨酸激酶(rtk)。rtk包括表皮生长因子受体(EGFR),纤维母细胞生长因子受体(FGFR),血小板源生长因子受体(PDGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)收敛到下游MAPK [10- - - - - -13]。值得注意的是,激素刺激也可能通过孕激素受体激活MAPK通路(PgR)和雌激素受体(ER) (14- - - - - -16]。Progestin-bound PgR促进快速ERα/ Src协会激活地图(16]。吉欧瓦内利Hormone-triggered MAPK信号事件也总结了et al。17]。此外,压力激发了MAP激酶调节几个核受体的活动,包括雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER),糖皮质激素受体(GR)、过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)和视黄酸受体(RAR) [18]。总的来说,MAPK信号对成长很重要,发展,和细胞营业额在许多组织类型。规范的膜受体刺激激活MAPK信号结果小GTPase, RAS,导致激酶级联,最终磷酸化细胞外signal-related激酶(ERK)(图1(一))[19- - - - - -22]。兵对细胞产生了广泛的影响,激活目标蛋白质在细胞质中,包括RSK和MNK(图1(一)),细胞核,包括c-JUN MYC和ELK1(图1 (b))[23- - - - - -27]。ERK-MAPK信号促进细胞存活、增殖和活性(28- - - - - -31日]。值得注意的是,MAPK组件之间的串扰和其他途径可以提高MAPK信号的影响,增加细胞增殖和致癌转换(18]。

本构的激活MAPK通路,通过受体的过度刺激,RAS激活,或不受控制的激酶活性,驱使许多人类癌症(32]。BRAF的Overactivation RAF-family MAPK的蛋白激酶和组成部分,是最常见的一个事件导致异常MAPK信号(33]。BRAF突变经常从呕吐GTG导致缬氨酸谷氨酸过渡在氨基酸位置600激活BRAF激酶结构域(BRAF的循环^V600E)[33- - - - - -35]。这种突变形式之间谷氨酸盐桥600年和507年赖氨酸促进一个活跃的、封闭的激酶构象和促进催化36]。此外,BRAF^V600E突变造成天冬氨酸的之间的疏水相互作用acid-phenylalanine-glycine (DFG)主题和P-loop促进脱硫主题采取积极inconformation导致自体活动的单体的形式BRAF激酶(37,38]。由于BRAF^V600E突变激活MAPK通路独立RAS刺激起来从而是最常见的激活BRAF突变(39- - - - - -41]。然而,其他点突变、基因融合、剪切位点变异,基因扩增也导致本构BRAF活动(42- - - - - -45]。BRAF突变被认为在许多癌症,包括但不限于甲状腺、黑色素瘤、结肠癌、鳞状细胞和毛细胞白血病,CNS-related恶性肿瘤(33,46,47]。因此,抑制BRAF激酶信号是一个有吸引力的目标,可病人在不同癌症类型(表中获益1)。

激酶抑制剂Vemurafenib,最初是用于BRAF的1期临床试验^V600E变异转移性黑色素瘤在2010年和2011年批准使用48,49]。尽管总体存活率提高,大多数患者BRAF抑制剂产生耐药性和疾病进展(6 - 7个月后50,51]。2018年,美国食品药品管理局批准了BRAF / MEK组合encorafenib + binimetinib BRAF^V600E- - - BRAF^V600K变异转移性黑色素瘤基于更耐用的3期临床试验的结果(52]。结合BRAF和MEK抑制剂改善了转移性黑色素瘤的平均无进展生存从5.8到9.4个月,但仍有很多人遭受抵制联合治疗(50]。尽管成功在黑色素瘤,vemurafenib变量在其他BRAF功效^V600E突变的癌症,如甲状腺、结直肠和胶质,只有一小部分患者反应(53- - - - - -55]。虽然有些争议,组织学亚型、微卫星不稳定性,和其他基因改变为变量提出了应对vemurafenib在癌症(55,56]。

抵抗BRAF抑制可能是内在或收购,这是分别观察到初始治疗没有反应或反应,后来抵抗治疗。在本文中,我们将集中在沉淀的获得性耐药机制抑制BRAF和替代疗法可能克服获得性耐药。获得性耐药细胞改变除了BRAF^V600E突变,促进肿瘤细胞生长,尽管BRAF抑制剂(BRAFi)治疗。重新激活MAPK信号是最常见的获得性耐药机制BRAFi治疗在癌症类型(57]。然而,最近的研究已经确定了,凋亡基因的过度表达,自噬的刺激,腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK),在肿瘤微环境改变,代谢通量的变化也促进耐药性,治疗失败58- - - - - -65年]。本文描述了正常的角色,每个部分的异常活动导致获得性耐药,和潜在的目标和方法克服这些阻力机制。在这里,我们审查细胞适应性,促进抗anti-MAPK疗法和总结小说临床方法改善长期在癌症病人的反应。我们总结一下最近的有前途的临床治疗方法综述;然而,重要的是要注意,这不是一个全面的列表(表1)。

2。针对癌症细胞凋亡

2.1。凋亡bcl - 2家族蛋白促进抵抗

细胞凋亡或程序性细胞死亡,是一种肿瘤抑制机制,是健康组织内稳态的关键(66年]。这个程序是一个下游效应器MAPK信号级联(图的途径2(一个))[67年]。凋亡通路是由半胱天冬酶蛋白酶家族,由内在或外在proteolytically激活凋亡通路(68年]。内在途径(“压力”或“线粒体”途径)是由pro -和b细胞的凋亡成员lymphoma-2 (bcl - 2)蛋白家族和涉及tumourigenesis [69年,70年]。Proapoptotic bcl - 2 X(伯灵顿)和bcl - 2拮抗剂杀手(BAK)形式的homo -和形成刺激线粒体细胞色素c的释放71年- - - - - -73年]。胞质与凋亡细胞色素c随后associates protease-activating因素(APAF-1)形成apoptosome劈开和激活proapoptotic还存在(74年]。细胞凋亡是调制部分凋亡bcl - 2蛋白家族的成员,而抑制巴克斯和贝克活动和促进细胞存活75年,76年]。相反,BH3-only蛋白质,如坏和荡妇,刺激细胞死亡通过激活伯灵顿和贝克77年- - - - - -79年]。

逃避凋亡是癌症的一个重要标志,治疗决定的成功,在很大程度上,它能够诱导细胞死亡(80年]。许多癌症,包括乳腺癌、胰腺癌、和子宫内膜癌,逃避凋亡通过upregulation抗凋亡蛋白,包括那些在bcl - 2蛋白家族(81年- - - - - -84年]。BCL-1 myeloid-cell白血病(mcl1),有没有这种款式特大号b细胞淋巴瘤(BCL-XL)凋亡经常bcl - 2蛋白过表达在人类癌症和保护细胞免受细胞凋亡在正常情况下在乳腺癌、前列腺癌、胆管癌肿瘤细胞(85年- - - - - -87年]。在BRAF^V600E突变的癌症,mcl1已被证明是异常的调节(58,59]。此外,持续活跃的MAPK信号磷酸化,使其失去活性不好的女子,两个proapoptotic BH3-only蛋白质(图2(一个))[88年,89年]。

近年来,拉拢proapoptotic通路在几个感兴趣的癌症类型,包括黑色素瘤及甲状腺癌(60,90年]。BH3模仿,单小分子抑制剂,作用类似于BH3-only proapoptotic蛋白质,在黑色素瘤临床试验显示疗效减少肿瘤大小(91年]。结合药物目标proapoptotic bcl - 2家族在BRAF蛋白BRAF抑制剂^V600E突变的癌症糖分会让黑色素瘤细胞凋亡但尚未显示反向电阻,是随着时间的推移获得60]。但是,宋等人显示BRAFi治疗增加BCL-XL BRAF和bcl - 2表达^V600E人类甲状腺癌细胞突变(90年]。navitoclax治疗相同的细胞BH3模仿,促进细胞凋亡和抑制增长而vemurafenib或独自navitoclax [90年]。

2.2。STAT3是另一种机制来激活AntiaApoptotic通路

STAT蛋白构成多样的转录因子,激活多种细胞外信号,包括表皮生长因子(EGF)、纤维母细胞生长因子(FGF),血小板源生长因子(PDGF)、粒细胞集落刺激因子(g - csf)、白细胞介素- 6 (il - 6)和胰岛素样生长因子(IGF) [92年- - - - - -97年]。通过酪氨酸磷酸化STAT3被激活,随后把原子核,它可以激活转录的基因参与细胞周期进展包括CCND1、原癌基因,FOXM1 [98年- - - - - -One hundred.]。STAT3也激活凋亡bcl - 2家族蛋白质,有趣的是,突出其双重参与prosurvival和凋亡通路(101年]。

除了bcl - 2家族蛋白STAT3代表凋亡疗法的一个有吸引力的目标。BRAF^V600E突变是高度丰富的黑色素瘤晚期和结直肠癌(CRC) (102年,103年]。与获得性耐药肿瘤BRAFi疗法,STAT3激活与不良预后相关(104年,105年]。Alcolea最近开发和测试一个organoseleneium化合物,降低黑色素瘤细胞生存能力,抑制增殖,诱导细胞凋亡,抑制STAT3和诱导细胞周期抑制剂p21 [106年]。这种化合物并没有减少ERK1/2或其他相关激酶的磷酸化,这表明它抑制细胞死亡通过另一种机制(106年]。凋亡通路的失调可能增加BRAF的转移潜能^V600E突变的癌细胞(107年,108年]。这些数据表明,STAT3抑制剂结合BRAFi可能是一个有效的方法来克服阻力在癌症BRAFi单一疗法。

3所示。双重角色自噬在癌症的潜在的治疗靶点

自噬是一种细胞的细胞质材料回收能量的过程使用或大分子的生物合成。重要的是,自噬在促进或阻止细胞死亡中扮演双重角色。在健康细胞自噬过程调节压力,允许细胞生存(109年]。因此,缺乏细胞自噬能力不能适应压力环境和凋亡阈值更低(110年]。尽管其重要功能在细胞生存,自噬在细胞死亡中也扮演了重要的角色。在某些情况下,可能结果自噬细胞异化不可或缺的细胞组件,导致“自噬细胞死亡”(也称为“II型细胞凋亡”)(111年]。大量的自噬小体通常出现在垂死的细胞,并有证据表明,自噬单独是充分的细胞死亡在特定条件下(112年]。通道串扰自噬与凋亡之间由Beclin-1解释部分,BH3-only蛋白质是至关重要的,自噬与凋亡bcl - 2蛋白的相互作用和BCL-XL [113年- - - - - -115年]。Proapoptotic caspase-mediated乳沟Beclin-1抑制自噬的影响和促进细胞凋亡的线粒体细胞色素c的释放(115年]。

与癌症,自噬是复杂的、多方面的。类似于健康组织,自噬在促进或抑制癌细胞中扮演双重角色死亡。一些证据表明,抑制自噬过程有助于tumourigenesis [116年,117年]。例如,哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)负调节自噬,因此,抑制mTOR导致细胞死亡(118年]。同样,自噬通过其他机制的刺激,包括间歇性禁食和AMPK活化,可以抑制肿瘤生长和选择性地促进癌症细胞死亡119年,120年]。然而,在癌症、自噬过程可能调制促进生存条件,否则导致程序性细胞死亡(121年]。在营养缺乏或代谢压力,刺激细胞自噬为了生存,适应他们的环境,和逃避细胞死亡,这可能会导致肿瘤形成,防止衰老(122年,123年]。值得注意的是,癌细胞可能拉拢正常的自噬过程生存压力在他们的微环境,抑制了p53功能,增加线粒体呼吸(124年- - - - - -126年]。在饥饿条件下,K-RAS-mutated细胞自噬上瘾,允许他们保留线粒体功能(126年]。RAS-mutated细胞自噬小体异常积累有缺陷的线粒体,减少耗氧量(126年]。mitophagy,有趣的是,自噬在肿瘤的形成和线粒体代谢减弱,但会增加维护能源体内平衡和促进肿瘤生存在压力环境中(126年]。综上所述,自噬是双重功能;它促进细胞凋亡或细胞的生存。这些函数调制的肿瘤发展阶段的基础上,表明autophagy-targeted治疗应根据癌症表型。

在BRAF^V600E突变的癌细胞,自噬可能是调节细胞保护机制,以应对压力(61年,127年,128年]。最近,有临床前研究使用自噬抑制剂结合BRAFi BRAF^V600E突变的癌细胞(62年,129年]。金赛等人表明,抑制RAF⟶MEK⟶ERK信号级联K-RAS-driven癌症中自噬通过激活AMPK刺激,一个关键的能源传感器和代谢调节62年,130年]。在低葡萄糖条件下,AMPK磷酸化ULK1两个丝氨酸残基导致自噬小体的形成和启动自噬(130年]。相反,高营养条件下可用性活跃mTOR磷酸化ULK1不同的丝氨酸残基,防止其与AMPK [130年]。MEK1/2抑制剂在临床前模型,trametinib,结合一个自噬抑制剂,氯喹,表现出协同作用在胰腺导管腺癌,大肠癌癌、黑色素瘤patient-derived异种移植与RAS和BRAF (PDX)模型^V600E突变(62年]。

自噬作为一种适应性存在BRAF的耐药机制^V600E突变的癌症(61年]。Ojha等人表明,黑色素瘤,BRAFi治疗诱发一个ER应激反应,促进自噬和促进细胞的生存。这种应激反应是由蛋白质之间的相互作用(包括BRAF MAPK组件^V600E),伴护蛋白GRP78,脚手架蛋白KSR2, ER移位酶SEC61,初核内体(图2 (b))[129年]。的激活MAPK通路的ER应激反应导致组件把通过与ER GRP78, KSR2, SEC61 [129年]。这需要易位ERK活化和随后的刺激cytoprotective自噬通过ATF4磷酸化(129年]。因此,表达突变ATF4有增强机体细胞对MAPK抑制的敏感性在活的有机体内(129年]。Ryabaya等人表明,GRP78封锁抑制ER stress-mediated自噬和促进通过半胱天冬酶7使黑色素瘤细胞的凋亡temozolomide [131年]。GRP78抑制剂KP1339 /它- 139,证明重要的抗癌活动第一阶段临床试验,是一个有吸引力的潜在治疗BRAFi-resistant肿瘤(132年]。综上所述,这些数据为临床研究提供理论基础结合antiautophagic代理BRAF和MEK抑制剂。

4所示。AKT、铜配合物,花生四烯酸代谢炎症存在BRAF的目标^V600E突变的癌症

在磷酸肌醇脂质信号3-kinase (PI3K) akt通路起着至关重要的作用在分化,细胞骨架重排,泡贩卖,增长,越来越多的炎症反应133年,134年]。膜肌醇磷脂(PI)是由不同种类的PI3K修改。PI3K有不同的亚型,类,类II和III类,有选择地使磷酸化膜π(135年,136年]。重要的是,类我pi3k把phosphatidylinositol-4 5-bisphosphate(π(4、5)P2或“皮普₂”)phosphatidylinositol-3 4 5-triphosphate (P (3、4、5) P3或“皮普₃”)(137年,138年]。皮普的₃第二信使有许多功能但经典激活下游激酶,AKT,负调节TSC1和TSC2形成调节mTORC1活动(图2 (b))[139年]。

炎症和癌症相关的一个,高水平的慢性炎症赋予肿瘤发展的风险增加(140年,141年]。相反,癌症已被证明改变周围组织抑制抗癌免疫细胞,促进慢性proresolving炎症(142年,143年]。Tumour-infiltrating淋巴细胞和巨噬细胞构成显著的细胞微环境和调节对治疗的反应144年,145年]。与慢性炎症相关细胞因子,包括TNF -αTGF -βil - 6,改变微环境,促进tumourigenesis部分通过生成的活性氧(ROS) (65年,146年,147年]。PI3K-AKT-mTOR信号轴重塑tumour-stromal细胞周围,tumour-infiltrating淋巴细胞活性和肿瘤形成中起着重要的作用[119年]。PI3K信号通常是存在BRAF的调节^V600E突变细胞抵抗BRAFi疗法(148年- - - - - -151年]。亚型PI3K扮演重要角色的淋巴细胞趋化性和NK细胞外渗进tumour-stromal组织(152年,153年]。此外,PI3K上调mTOR信号,进一步推动肿瘤形成(图2 (c))[154年]。临床前研究已成功PI3K信号结合BRAF / MEK BRAF抑制剂^V600E突变结直肠癌和黑色素瘤细胞(155年- - - - - -157年]。BRAF^V600E黑色素瘤细胞治疗耐药性与单一疗法BRAFi敏感IGF-1R / PI3K和MEK抑制剂(155年]。而单vemurafenib有效BRAF的不到10%^V600E突变CRC, PI3K抑制剂的添加显示协同增长抑制耐药CRC细胞(156年]。江等人显示BRAFi阻力增加肿瘤PD-L1表达式,可以克服由MEK和PI3K抑制(157年]。PI3K抑制剂结合vemurafenib在早期临床试验中取得了可喜的成果(158年,159年]。总之,PI3K抑制剂结合其他疗法为BRAF提供潜在的治疗中获益^V600E单一治疗BRAFi抗突变的癌症。

除了经典途径抑制外,其他抗炎药测试功能型可喜的成果。铜是一个受到严格监管的代数余子式为各种酶和是一个重要的微量营养素(160年]。铜失调被认为在各种慢性疾病包括威尔逊氏病和阿尔茨海默病(161年,162年]。高血清炎性ROS是铜(160年,163年- - - - - -166年]。血清铜水平升高与穷人生存在CRC和其他类型的肿瘤的耐药性167年]。在BRAF^V600E突变的肺癌和黑色素瘤细胞,铜已被证明加强MEK1磷酸化MEK1-copper ERK1/2通过形成的复杂(168年]。疗法针对copper-driven ROS隔离块吸收或螯合铜减轻活性氧产量(160年,167年,168年]。Metallothionine谷胱甘肽可以防止copper-driven ROS的隔绝在胞质(160年]。可以抑制铜吸收进细胞内针对CTR1受体和扰乱MEK1-copper结合位点减少ERK1/2磷酸化和下游信号(168年]。铜螯合疗法tetrathiomolybdate用于威尔逊氏病和正在研究癌症由于其反血管增生和抗炎作用167年]。耐BRAFi CRC细胞、铜螯合疗法已被证明会降低扩散,生存,移民,和单独使用潜力(167年]。这些数据强调替代方法来克服阻力和开发药物解决多个细胞适应导致肿瘤形成(即。、代谢、活性氧的生成,致癌转换)。

最广泛使用的类的药物之一,非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),有可能降低癌症的增殖能力(169年,170年]。非甾体抗炎药目标环氧合酶(COX)酶,它扮演了一个重要的角色在发热,疼痛和炎症。膜磷脂转化为花生四烯酸(AA)通过膜磷脂酶A2 (mPLA2)或可溶性磷脂酶A2 (sPLA2) [171年- - - - - -173年]。AA转化为脂质信号分子包括前列腺素、血栓素,内皮COX1和cox - 2同功酶170年]。在健康组织,COX1表达和既定活跃,功能作为一个“管家”的蛋白质。在普通情况下,COX1生产凝血恶烷、环前列腺素,前列腺素E2,血小板聚集和胃肠道cytoprotection正常功能。相比之下,cox - 2表达期间诱发炎症。cox - 2在越来越多的免疫反应中扮演着一个关键的角色产生前列腺素E2,导致发烧,并增加血管通透性(170年]。经典COX1/2抑制剂,包括布洛芬和萘普生,和最近的选择性cox - 2抑制剂,包括塞来昔布,曾在临床实践174年]。针对BRAF和cox - 2正交通路可以抵抗BRAFi患者药物中获益。Escuin-Ordinas等人描述塞来昔布防止BRAFi-induced二级皮肤鳞状细胞癌的发展(cuSCCs)而导致的矛盾BRAF激活。cuSCC细胞,vemurafenib单独增加ERK的磷酸化,响应显著降低的塞来昔布。此外,trametinib MEK抑制剂,减少cuSCC开发效率比塞来昔布。作者建议,减少前列腺素合成抑制cox - 2减少带来的发展二级cuSCCs [175年]。这项研究的结果可能会通知我们,针对正交代谢途径可以改善BRAF BRAFi疗法的治疗效果^V600E突变的肿瘤。这些数据提供了理由未来调查抑制BRAF的炎症过程^V600E突变的癌症BRAFi克服阻力的疗法。

5。BRAF能量稳态的抵抗力^V600E突变的癌症治疗的新途径

代谢效率通常是优化生产最大的每个分子ATP的葡萄糖。达到最高效率,健康的细胞会代谢葡萄糖通过线粒体的氧化磷酸化的氧气。这些代谢途径通量将严格监管,以满足任何细胞的新陈代谢,调节活性氧的形成,并保持代谢物在体内平衡abundancies通过anaplerotic和cataplerotic反应(176年]。

1931年,奥托华宝被授予诺贝尔医学和生理学奖他的提议,癌细胞代谢葡萄糖的氧气,这一过程称为有氧糖酵解(177年- - - - - -179年]。这个观察被命名为Warburg效应和一直癌症新陈代谢的经典范例177年,180年]。然而,最近的证据显示某些癌症类型可以吸收和氧化脂质(181年,182年]。脂质分解代谢调控AMPK,正常和肿瘤细胞的营养传感器。AMPK磷酸化和乙酰辅酶a羧化酶灭活,这阻碍了脂肪酸合成和促进脂质利用机会的线粒体(图2 (d))[183年]。Aloia事实上,最近的一项研究表明,upregulation脂肪氧化作用的适应性反应MAPK抑制(184年]。特别是,药理的封锁CPT1A(脂肪氧化的病原反应步骤)激活在MAPKi-treated黑色素瘤细胞糖酵解。这个补偿CPT1A抑制糖酵解通量增加反应已经被描述,突出了癌症细胞代谢促进抵抗的灵活性(185年]。因此,随之而来的抑制CPT1A,糖酵解,MAPK协同抑制肿瘤细胞生长在体外而在BRAF^V600E突变黑色素瘤小鼠模型(184年]。

有趣的是,AMPK磷酸化BRAF丝氨酸729 (186年]。沈等人表明这种磷酸化导致减少MAPK信号通过防止BRAF协会CRAF和KSR1 BRAF野生型细胞(186年]。因此,AMPK BRAFi-resistant肿瘤提供了一个有吸引力的治疗目标。然而,BRAF和AMPK之间的关系是不太清楚BRAF的上下文中^V600E突变。Ritt等人证明了BRAF变异丝氨酸729^V600E细胞并不影响MEK激活或转换潜力(187年]。相比之下,与中间BRAF变异丝氨酸729细胞激酶活性导致增加MEK激活(187年]。而更多调查AMPK BRAF的监管机制^V600E突变细胞是必要的,AMPK抑制剂显示功效结合BRAFi疗法(188年]。黑色素瘤和CRC研究表明,癌细胞增加公差MAPK通路抑制通过激活AMPK-mediated自噬(63年,189年]。与这些研究结果一致,元等人的一项临床研究表明减少黑色素瘤细胞的耐药性治疗AMPK和BRAF抑制剂治疗相比,单vemurafenib [188年]。相比之下,最近的一项研究发现,BRAF抑制剂结合双胍和苯乙双胍(AMPK活化剂和复杂我抑制剂)诱导肿瘤回归(64年]。综上所述,这些研究值得进一步调查BRAF和AMPK之间的关系。

代谢重编程事件可能在tumourigenesis发挥至关重要的作用,耐药性,转移(190年]。研究slow-cycling, chemotherapy-resistant BRAF^V600E黑色素瘤显示氧化磷酸化酶调节突变,因此,他们的抑制导致细胞死亡191年]。研究了几种化合物针对线粒体呼吸功能型和有前景的结果(192年- - - - - -194年]。分子分析显示参与氧化磷酸化酶浓缩在黑素瘤脑转移193年]。在转移性黑色素瘤PDX的一项研究中,β谷甾醇,电子传递链复杂我抑制剂,有效减少氧化磷酸化和预防脑转移的发展192年]。此外,β谷甾醇增加活性氧的生成,从而诱导细胞凋亡(192年]。氧化磷酸化抑制剂治疗改善生存和减少脑转移的发展BRAF / MEK inhibitor-resistant老鼠[193年]。解偶联剂,消散的质子梯度线粒体膜间隙,也抑制肿瘤生长在vemurafenib-resistant黑色素瘤PDX模型(194年]。机械的研究表明,解偶联剂调节mTOR AMPK和诱导细胞凋亡没有扰动MAPK信号(194年]。这些数据表明,耐药肿瘤细胞的代谢状况明显不同于药物敏感的亚种。脂类代谢的代谢差异可以调制治疗来克服BRAFi阻力。当前范式和我们对Warburg效应的理解在癌症可能忽略代谢重新布线,如脂质代谢和其他适应癌症。

6。结论

临床前数据代理协同工作与MAPK疗法提供预示着未来的临床研究。细胞凋亡、自噬和新陈代谢特别有趣的研究领域,目前针对nongenomic癌症转换的机会。了解这些细胞过程的互连和监管将提供洞察的功效有针对性的疗法在肿瘤发展的背景下,入侵、进展、转移。到目前为止,临床数据显示BRAF / MEK抑制剂结合替代疗法是新颖和有效的方法来克服BRAFi阻力。有进步在克服获得抗病性BRAFi过癌症。然而,重要的是要承认有一些主要领域,包括快速推进治疗黑素瘤,这可能是有益的对其他癌症肿瘤类型和翻译。未来的研究中必须阐明机制BRAFi-resistant癌症改变蛋白质-蛋白质之间的关系和他们的新陈代谢为了发展理性BRAF的目标^V600E突变的癌症。理解独特的代谢和自噬BRAF的概要文件^V600E突变的肿瘤在癌症和疾病阶段将有助于推进的发展比传统疗法治疗毒性较低。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的资金由美国癌症协会显示16 - 256 - 01 -此种。

引用

1. e·k·金和E.-J。崔MAPK信号通路在人类疾病的病理作用,”Biochimica et Biophysica学报(BBA)疾病的分子基础,卷1802,不。4、396 - 405年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. a . m .加德纳·r·r·瓦兰蔻c . a . Lange-Carter和g·l·约翰逊,“MEK MEK-1磷酸化的激酶、英国皇家空军和增殖蛋白激酶:此处则和监管活动的分析,“细胞的分子生物学,5卷,不。2、193 - 201年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. c .徐,R, Q, X, Y钱,和W方,“进化保存MAPK级联的多元化与真菌物种的进化和发展的生活方式,”基因组进化生物学和,9卷,不。2、311 - 322年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. j·d·格雷夫斯,j·s·坎贝尔和e . g .克雷布斯“MAPK级联的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,”纽约科学院上,卷766,不。1,第343 - 320页,1995。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. n . g .安”MAP激酶级联。发现新的信号转导通路”,蛋白质可逆磷酸化细胞监管卷,127 - 128,201 - 209年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. r·塞格尔和e . g .克雷布斯”MAPK信号级联”,美国实验生物学学会联合会杂志,9卷,不。9日,第735 - 726页,1995年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. r·r·瓦兰蔻a . m .加德纳和g·l·约翰逊“B-Raf-dependent监管MEK-1 /增殖作用的蛋白激酶通路在PC12细胞中由环腺苷酸和监管,”分子和细胞生物学,14卷,不。10日,6522 - 6530年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. l l。林,m . Wartmann a . y .林j·l·a·赛斯,克诺夫出版社和r . j .戴维斯,“cPLA2由MAP激酶磷酸化,激活,“细胞,卷72,不。2、269 - 278年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. m . Burotto v . l .邱人类。李,e·c·科恩“MAPK通路在不同恶性肿瘤:一个新的角度来看,“癌症,卷120,不。22日,第3456 - 3446页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. d·n·沙地和j . m . Kyriakis MLK3需要b - raf的有丝分裂原激活ERK和细胞增殖,”自然细胞生物学》第六卷,没有。8,770 - 776年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 刘张诉Yadav, x, j . et al .,“活化增殖作用的蛋白激酶(MAPK)通路FGF受体3 (FGFR3) / Ras介导抗人类b - raf vemurafenib V600E突变黑色素瘤,”生物化学杂志,卷287,不。33岁,28087 - 28098年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. l·m·格雷夫斯k . e . Bornfeldt j·s·Sidhu et al .,“血小板源生长因子刺激蛋白激酶通过增殖蛋白kinase-dependent通路在人类动脉平滑肌细胞,”生物化学杂志,卷271,不。1,第511 - 505页,1996。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. a . m . doan d·d·Hegland r·塞提Kovesdi, j . t . Bruder和t·芬克尔”VEGF促进MAPK通过受体酪氨酸激酶通路是独一无二的,”生物化学和生物物理研究通信,卷255,不。2、545 - 548年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. g . p . Vicent a s纳赫特,r . Zaurin c . Ballare j . Clausell和m . Beato”摘要:激酶的作用和染色质重塑与染色质孕激素信号,”分子内分泌学,24卷,不。11日,第2098 - 2088页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 阶段,m . Di Domenico g . Castoria et al .,“酪氨酸激酶/ p21ras / map激酶途径激活MCF-7 estradiol-receptor复杂的细胞,”在EMBO杂志,15卷,不。6,1292 - 1300年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. a阶段,d .短笛,g . Castoria et al .,“Src / p21ras / Erk通路的激活与雌激素受体、孕激素受体通过相声”在EMBO杂志,17卷,不。7,2008 - 2018年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. p .吉欧瓦内利,m . Di Donato t . Giraldi a .阶段g . Castoria f . Auricchio,“针对快速行动的性类固醇受体在乳腺癌和前列腺癌,”在生物科学》16卷,第2232 - 2224页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. a . Plotnikov e . Zehorai s Procaccia, r·塞格尔”MAPK级联:信号组件,核角色和核易位机制”Biochimica et Biophysica学报(BBA)分子细胞的研究,卷1813,不。9日,第1633 - 1619页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. j . Colicelli“人类RAS总科蛋白质和相关gtpase,”科学的抽烟可以,卷2004,不。250,RE13页,2004年。视图:谷歌学术搜索
20. c . j . Der t . g . Krontiris g·m·库珀,“改变人类膀胱和肺癌细胞系的基因同源的ras基因哈维和柯尔斯顿肉瘤病毒,”美国国家科学院院刊》上,卷79,不。11日,第3640 - 3637页,1982年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. j·j·哈维,”一位身份不明的病毒导致肿瘤快速生长的老鼠,”自然,卷204,不。4963年,第1105 - 1104页,1964年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 气和e·a·Elion“MAP激酶途径,”《细胞科学,卷118,不。16,3569 - 3572年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. Doehn, c·海s r·弗兰克et al。”RSK RAS-ERK通路的主要效应是诱发坐标promotile /入侵基因项目和上皮细胞表型,”分子细胞,35卷,不。4、511 - 522年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. a . j . Waskiewicz“增殖蛋白激酶激活丝氨酸/苏氨酸激酶Mnk1 Mnk2,”在EMBO杂志,16卷,不。8,1909 - 1920年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. b . j .粉末j . m . Kyriakis j . Avruch e . Nikolakaki和j·r·Woodgett”c-jun介导的磷酸化激酶地图”,自然,卷353,不。6345年,第674 - 670页,1991年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. r·西尔斯”多个Ras-dependent磷酸化途径调节Myc蛋白质稳定。”基因与发展,14卷,不。19日,2501 - 2514年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. p.h. Cruzalegui e·卡诺和r -特雷斯曼,“ERK活化诱发的磷酸化Elk-1在多个S / t - p图案高化学计量学,”致癌基因,18卷,不。56岁,7948 - 7957年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. e . Sahai m·f·奥尔森和c·j·马歇尔,“相声Ras和ρ信号通路之间转换支持增殖和活性增加,”在EMBO杂志,20卷,不。4、755 - 766年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. e .瓶、大肠Sahai和c·j·马歇尔“ERK-MAPK信号协调控制的活动Rac1 RhoA肿瘤细胞的能动性,“癌症细胞,4卷,不。1,第79 - 67页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. g . Mavria y Vercoulen, m .杨et al .,“ERK-MAPK信号反对Rho-kinase在血管生成促进内皮细胞的生存和萌芽,“癌症细胞,9卷,不。1,33-44,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. c·j·马歇尔“特异性受体酪氨酸激酶的信号:瞬态和持续的细胞外signal-regulated激酶激活,“细胞,卷80,不。2、179 - 185年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. 前中情局、p·d·刘易斯和c·马托斯”ras突变在癌症的综合调查,“癌症研究,卷72,不。10日,2457 - 2467年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. h·戴维斯·g·r·Bignell c·考克斯et al .,“BRAF基因突变在人类癌症,”自然,卷417,不。6892年,第954 - 949页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. j . r .猛拉,j . Sudhamsu即日圆et al .,“BRAF-MEK复杂结构揭示了一个激酶活性MAPK信号BRAF的独立作用,”癌症细胞,26卷,不。3、402 - 413年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. n . Thevakumaran h·拉瓦,d . a . Critton et al .,“BRAF激酶结构域的晶体结构单体变构调节基础解释道,“《自然结构和分子生物》上,22卷,不。1,37-43,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. g . Bollag p . Hirth j .蔡et al .,”英国皇家空军抑制剂的临床疗效需要广泛的目标封锁BRAF-mutant黑色素瘤,”自然,卷467,不。7315年,第599 - 596页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. p . i Poulikakos y Persaud, m . Janakiraman et al .,”英国皇家空军抑制剂电阻是由二聚作用的异常拼接BRAF V600E,”自然,卷480,不。7377年,第390 - 387页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. p . t . c . Wan m·j·加内特,s·m·罗伊et al .,“RAF-ERK信号通路的激活机制由b - raf致癌突变”细胞,卷116,不。6,855 - 867年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. S.-J。金,k·李,j.p. Myong et al .,“BRAFV600E突变与肿瘤侵犯在乳头状甲状腺癌,”世界日报的手术,36卷,不。2、310 - 317年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. s . j .球员b . Gershenhorn p Tran et al .,“BRAFV600E突变中高档结直肠神经内分泌肿瘤可能预测响应BRAF-MEK联合治疗,”癌症的发现》第六卷,没有。6,594 - 600年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. b . v . j . Mar w . Liu Devitt et al .,“这个角色ofBRAFmutations原发性黑色素瘤生长速度和生存,”英国皮肤病学杂志》,卷173,不。1,第82 - 76页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. j·特纳,k . cout j .雯女et al .,“激酶基因融合定义黑色素瘤的子集,“色素细胞和黑色素瘤的研究,30卷,不。1,53 - 62年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. j·a·特纳j·g·t·比s . m . Bagby et al .,“BRAF融合识别黑色素瘤的治疗反应和表型变量,“致癌基因,38卷,不。8,1296 - 1308年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. e . y . Baitei m .邹f . Al-Mohanna et al .,“异常BRAFsplicing作为致癌b - raf的替代机制激活在甲状腺癌中,“《华尔街日报》的病理,卷217,不。5,707 - 715年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. a . Marranci”的景观BRAF转录和蛋白质变异在人类癌症,”分子癌症,16卷,不。1,p。85年,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. y科恩,m .兴大肠Mambo et al .,“BRAF突变在乳头状甲状腺癌,”JNCI美国国家癌症研究所杂志》上,卷95,不。8,625 - 627年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. b . Falini m·p·马特利,e . Tiacci”BRAF V600E突变毛细胞白血病:从基础研究到临床应用,”血,卷128,不。15日,第1927 - 1918页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. k·t·费拉Puzanov, k . b . Kim et al .,“抑制突变,激活BRAF在转移性黑色素瘤,”新英格兰医学杂志》上,卷363,不。9日,第819 - 809页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. a . e . g . Kim麦基,Y.-M。Ning et al .,”FDA批准简介:vemurafenib治疗不可切除或转移性黑色素瘤BRAFV600E突变,”临床癌症研究,20卷,不。19日,4994 - 5000年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. g . v .长,d . Stroyakovskiy h . Gogas et al .,“BRAF和MEK抑制BRAF和抑制独自在黑素瘤,”新英格兰医学杂志》上,卷371,不。20日,第1888 - 1877页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. g . v .长,d . Stroyakovskiy h . Gogas et al .,“Dabrafenib trametinib和Dabrafenib和安慰剂Val600 BRAF-mutant黑色素瘤:多中心,双盲、三期随机对照试验,”《柳叶刀》,卷386,不。9992年,第451 - 444页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. r . dum p . a . Ascierto h . j . Gogas et al .,“Encorafenib + binimetinib与vemurafenib或者患者Encorafenib BRAF突变黑色素瘤(哥伦布):一个多中心、非盲、随机三期试验,”柳叶刀肿瘤学,19卷,不。5,603 - 615年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. m . s .麦片汤,m . e . Cabanillas e·e·w·科恩et al .,“Vemurafenib BRAFV600E-positive转移性或不可切除的患者乳头状甲状腺癌耐火材料放射性碘:non-randomised,多中心、非盲、第二阶段试验,”柳叶刀肿瘤学,17卷,不。9日,第1282 - 1272页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. s . Kopetz j·德赛,大肠陈et al .,“二期试点研究患有转移性大肠癌BRAF-mutated vemurafenib的”临床肿瘤学杂志,33卷,不。34岁,4032 - 4038年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. t·凯利,“BRAF抑制BRAF突变体神经胶质瘤(V600):从VE-BASKET研究的结果,“临床肿瘤学杂志,35卷,2018年。视图:谷歌学术搜索
56. “BRAF / MEK组合活跃的肿瘤类型,“癌症的发现,9卷,不。8,2019。视图:谷歌学术搜索
57. m . s . Carlino k . Gowrishankar c·a·b·桑德斯et al .,“抗增殖的影响持续增殖蛋白激酶途径获得性耐药后抑制BRAF和/或MEK抑制黑素瘤,”分子癌症治疗,12卷,不。7,1332 - 1342年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. n .穆克吉”BH3模仿导致黑色素瘤细胞凋亡DRP-1独立的,”细胞死亡和疾病,9卷,不。9,907年,页2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. n·k·哈斯和舒马赫,“黑色素瘤从不说死了,”实验皮肤病学,23卷,不。7,471 - 472年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. d . Wroblewski b Mijatov: Mohana-Kumaran et al .,“BH3-mimetic abt - 737糖分会让人类黑色素瘤细胞选择性BRAF抑制剂诱导细胞凋亡,但不逆转获得性耐药,“致癌作用,34卷,不。2、237 - 247年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. X.-H。妈,S.-F。朴,s·戴伊et al .,“针对ER应激自噬克服BRAF抑制剂抗黑色素瘤,”临床研究杂志,卷124,不。3、1406 - 1417年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. c·g·金赛,s . a . Camolotto a . m . Boespflug et al .,“保护性自噬引起RAF⟶MEK⟶ERK抑制表明RAS-driven癌症的治疗策略,”自然医学,25卷,不。4、620 - 627年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. t . Sueda”BRAF V600E抑制刺激活化蛋白kinase-mediated大肠癌细胞自噬,”科学报告》第六卷,18949页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. p .元,k . Ito r . Perez-Lorenzo et al .,“苯乙双胍提高BRAFV600E抑制黑色素瘤治疗的好处,”美国国家科学院院刊》上,卷110,不。45岁,18226 - 18231年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. g . Landskron”,慢性炎症和细胞因子在肿瘤微环境中,“免疫学研究期刊》的研究文章ID 149185卷,2014年,p。19日,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. m·p·巴尔,“靶向细胞凋亡衰老细胞恢复组织内稳态响应chemotoxicity和老化,“细胞,卷169,不。1,第147 - 132页,2017。视图:谷歌学术搜索
67. h·l .元,j . Wang, w . Wu和刘x, y . Wang”MAPK信号通路调节mitochondrial-mediated isoorientin诱导细胞凋亡在人类肝母细胞癌癌细胞,”食品和化学毒物学53卷,第68 - 62页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. m . o . Hengartner“细胞凋亡的生物化学,”自然,卷407,不。6805年,第776 - 770页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. d . Hockenbery g . Nunez c .立r·d·施赖伯和s . j . Korsmeyer“线粒体膜蛋白bcl - 2是一种内心那块程序性细胞死亡,”自然,卷348,不。6299年,第336 - 334页,1990年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. l . Scorrano”,伯灵顿和贝克的监管内质网Ca2 +:细胞凋亡的控制点,”科学,卷300,不。5616年,第139 - 135页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. 诉Mikhailov m . Mikhailova k . Degenhardt m·a . Venkatachalam大肠白色,和p . Saikumar”在线粒体伯灵顿贝克homo-oligomers协会”,生物化学杂志,卷278,不。7,5367 - 5376年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. c . Tan p . j . Dlugosz j .彭et al .,“自动激活细胞凋亡蛋白的伯灵顿增加了线粒体膜透性和bcl - 2抑制了,”生物化学杂志,卷281,不。21日,第14775 - 14764页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. t . Mandal,”贝克为组装到高阶homooligomers线粒体凋亡的毛孔,”科学报告》第六卷,ID 30763条,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. 李y, m .周,问:胡et al .,“原子结构apoptosome: Apaf-1 cytochromec——dATP-mediated激活机制,“基因与发展卷,29号22日,第2361 - 2349页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. p . j . Dlugosz l . p . Billen m·g·安妮et al .,“bcl - 2抑制伯灵顿齐聚的构象改变,”在EMBO杂志,25卷,不。11日,第2296 - 2287页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. f . Llambi t . Moldoveanu s·w·g·泰特et al .,”一个统一模型,哺乳动物线粒体bcl - 2蛋白的家庭互动,”分子细胞,44卷,不。4、517 - 531年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. p . e . Czabotar d . Westphal g . Dewson et al .,”巴克斯晶体结构揭示BH3域如何激活伯灵顿及其低聚成核诱导细胞凋亡,”细胞,卷152,不。3、519 - 531年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. t . Moldoveanu c . r .优雅,f . Llambi et al .,“BID-induced结构性贝克促进细胞凋亡的变化,”《自然结构和分子生物》上,20卷,不。5,589 - 597年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. c。霍金,“投标嵌合体表明大多数BH3-only蛋白质可以直接激活贝克和伯灵顿,并没有偏爱贝克和伯灵顿,”细胞死亡和疾病,卷105,p . 2015。视图:谷歌学术搜索
80. d . Hanahan和r·a·温伯格“癌症的标志,”细胞,卷100,不。1,57 - 70,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. g·p·碧瑾m·p·巴尔j . h . Harmey d·a·福利和d . j . Bouchier-Hayes“血管内皮生长因子(VEGF)移植bcl - 2和抑制细胞凋亡在人类和小鼠乳腺腺癌的细胞,”英国癌症杂志》,卷85,不。2、273 - 278年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. s c m·k·欧勒•诺布里黑格,m·c·里斯和r·比克内尔”Adrenomedullin抑制缺氧细胞死亡的upregulation bcl - 2在子宫内膜癌细胞:可能促进肿瘤生长的机制,”致癌基因,20卷,不。23日,第2945 - 2937页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. k·d·h·j·曹j . k . Kim金正日et al .,“Upregulation bcl - 2是通过抑制与顺铂耐药性相关的伯灵顿易位在人类膀胱癌细胞,”癌症的信,卷237,不。1,56 - 66,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. j .董Y.-P。赵,l .周陈宗柏。bcl - 2张,g .陈“upregulation引起miR-21通过直接互动与细胞凋亡和药物抗性MIA PaCa-2胰腺癌细胞,”档案的医学研究,42卷,不。1,8 - 14,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. c·吉列”,放大和超表达的细胞周期蛋白D1在乳腺癌检测到免疫组织化学染色,”癌症研究,54卷,不。7,1812 - 1817年,1994页。视图:谷歌学术搜索
86. 小林,n . w . Werneburg s . f . Bronk s h·考夫曼和g·j·戈尔”白细胞介素- 6有助于mcl1上调和阻力通过akt-signaling通路在胆管癌的细胞,”胃肠病学,卷128,不。7,2054 - 2065年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. 即Lebedeva”,在前列腺癌细胞Bcl-xL:过度和下调对化学敏感性的影响,“癌症研究,60卷,不。21日,第6060 - 6052页,2000年。视图:谷歌学术搜索
88. k . m .艾森曼m . w . VanBrocklin: a . Staffend s m .厨房和h . m .古“增殖蛋白激酶pathway-dependent肿瘤特异性黑色素瘤细胞生存信号通过proapoptotic蛋白质的失活不好,”癌症研究,卷63,不。23日,第8337 - 8330页,2003年。视图:谷歌学术搜索
89. n . b . Goldstein w·约翰,a . v . Gadeliya et al .,“活跃的n - b - raf抑制女性的表达下调bim melanocytic细胞中表达,“皮肤病学研究杂志》上,卷129,不。2、432 - 437年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. j·h·宋,j . m .哦,s . y .宋S.-W。李,j·李,在公元前。安,”联合治疗vemurafenib BRAFV600E抑制剂和BH3模仿navitoclax BRAF-mutant甲状腺癌,”甲状腺卷,29号4、540 - 548年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. n .慕克吉j . v .施万m . Fujita d·a·诺里斯和y . g . Shellman”替代治疗黑色素瘤:针对bcl - 2家族成员De-Bulk并杀死癌症干细胞,”皮肤病学研究杂志》上,卷135,不。9日,第2161 - 2155页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. a·h·h·范·Boxel-Dezaire y . Wang h .千j .杨和g·r·斯塔克,“STAT3激活对il - 6是延长EGF受体白介素受体的结合,“美国国家科学院院刊》上,卷110,不。42岁,16975 - 16980年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. t . s . Udayakumar m . s . Stratton r·b·纳格尔和g·t·鲍登,“成纤维细胞生长因子- 1诱导promatrilysin通过激活extracellular-regulated激酶和STAT3的表达,“瘤形成,4卷,不。1、60 - 67、2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. Y.-Z。w·沃顿,r·加西亚a . Kraker r .木星和w·j .举杯祝酒”,激活血小板源生长因子Stat3预装β需要Src受体激酶活性。”致癌基因,19卷,不。17日,第2085 - 2075页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. 田,p .羊肉、h·塞德尔r·斯坦和j·罗森,“快速STAT3转录因子的激活粒细胞集落刺激因子,”血,卷84,不。6,1760 - 1764年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. s p高,k·g·马克,k . Leslie et al .,“EGFR激酶结构域突变调解STAT3激活通过il - 6生产人类肺腺癌,”临床研究杂志,卷117,不。12日,第3856 - 3846页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. d . c . s .宗庆后j . Chan e·利维c·霍法,h·b·萨多夫斯基,L.-H。王”,STAT3机制由胰岛素样生长因子受体,激活”生物化学杂志,卷275,不。20日,第15105 - 15099页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. n . k . Saxena p . m . Vertino f . a . Anania d·沙玛,“Leptin-induced增长刺激乳腺癌细胞包括招聘组蛋白乙酰转移酶和中介Stat3的复杂通过激活细胞周期蛋白D1启动子,“生物化学杂志,卷282,不。18日,第13325 - 13316页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. n .登k .及其m . Ichiba et al .,“需要STAT3 c-mycGene gp130-mediated充分激活,“《实验医学杂志》上,卷189,不。1,第73 - 63页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. a . l . Mencalha“Forkhead盒M1 (FoxM1)是一种新的STAT3基因转录因子目标和对扩散至关重要,生存和K562细胞系的DNA修复,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。10日,2012年。视图:谷歌学术搜索
101. r . m . s . Bhattacharya射线,l·r·约翰逊“STAT3-mediated转录的bcl - 2, mcl1和polyamine-depleted c-IAP2阻止细胞凋亡细胞,”生物化学杂志,卷392,不。2、335 - 344年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. y什“BRAF V600E和SRC突变作为预测预后分子标记和转换在四期结直肠癌手术,”科学报告,9卷,不。1,p。2466年,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. m·b·阿明·l·格林,s . b .边缘et al .,“第八版与癌症分期手册:继续建一座桥在以人群为基础的“个性化”癌症的分期方法。”CA:临床医生的癌症杂志》上,卷67,不。2、93 - 99年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. t . Kusaba”,激活STAT3是人类大肠癌预后不良的一个标志,”肿瘤的报道,15卷,不。6,1445 - 1451年,2006页。视图:谷歌学术搜索
105. r·a·l .壮族c . s . Lee Scolyer et al .,“mcl1, Bcl-XL和Stat3的表达与黑色素瘤的发展相关联而bcl - 2, AP-2和MITF水平降低黑色素瘤进展期间,“现代病理学,20卷,不。4、416 - 426年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. 诉Alcolea”,小说的识别quinoxaline-isoselenourea针对STAT3通路作为一个潜在的黑色素瘤的治疗,”国际分子科学杂志》上,20卷,不。3,2019。视图:谷歌学术搜索
107. a·g·努森,“两个基因突变(或多或少),癌症,”自然评论癌症,1卷,不。2、157 - 162年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. a·g·努森Jr .)“突变和癌症:统计研究视网膜母细胞瘤”,美国国家科学院院刊》上,卷68,不。4、820 - 823年,1971页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. k . r . Parzych和d . j . Klionsky”自噬的概述:形态、机制和监管,”抗氧化剂和氧化还原信号,20卷,不。3、460 - 473年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. g·马里诺,m . Niso-Santano e·h·Baehrecke和g .获得“Self-consumption:自噬和凋亡的相互作用,”自然评论分子细胞生物学,15卷,不。2、81 - 94年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. s . y . Liu Shoji-Kawata, r . m .先驱et al。”Autosis Na +, K + -ATPase-regulated autophagy-inducing肽引发的细胞死亡形式,饥饿,分,“美国国家科学院院刊》上,卷110,不。51岁,20364 - 20371年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. 美国上演,s . k . Dasari和a .泡菜”Autophagy-dependent细胞死亡,细胞如何以及为什么吃死,”《细胞科学,卷131,不。18日,2018年。视图:谷歌学术搜索
113. m . c . Maiuri g . Le Toumelin a混血儿et al .,”功能和物理之间的相互作用Bcl-XL Beclin-1 BH3-like域,“在EMBO杂志,26卷,不。10日,2527 - 2539年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. 施p·d·杰弗里·a . Oberstein, y,“Bcl-XL-Beclin 1肽复杂的晶体结构,”生物化学杂志,卷282,不。17日,第13132 - 13123页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. 大肠有威望,”Caspase-mediated乳沟Beclin-1 Beclin-1-induced自噬灭活和增强细胞凋亡促进从线粒体释放proapoptotic因素,”细胞死亡和疾病,16卷,p。2010。视图:谷歌学术搜索
116. 梁x h, s .杰克逊,m .海员et al .,“诱导自噬和抑制肿瘤发生的beclin 1”自然,卷402,不。6762年,第676 - 672页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. r·马修·c·m·卡普,b . Beaudoin et al .,“通过消除p62自噬抑制肿瘤发生,”细胞,卷137,不。6,1062 - 1075年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. e . Rad j·t·默里,a . r .三通”致癌信号通过机械的雷帕霉素靶(mTOR):一个司机的代谢转化和癌症进展,”癌症,10卷,不。1,2018。视图:谷歌学术搜索
119. c . Hafner, a .赖赫利,t·沃格特”建立了药物的新适应症:tumor-stroma-targeted PPARγ受体激动剂治疗的癌症相结合,cox - 2抑制剂,mTOR拮抗剂和有节奏的化疗,”目前的癌症药物靶点,5卷,不。6,393 - 419年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. m . Buzzai r·g·琼斯,r·k·Amaravadi et al .,“全身治疗与抗糖尿病药二甲双胍选择性损害p53-deficient肿瘤细胞增长,”癌症研究,卷67,不。14日,第6752 - 6745页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
121. e .白”,自噬在癌症Deconvoluting上下文相关的角色,”自然评论癌症,12卷,不。6,401 - 410年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
122. 博雅,p, r。。Gonzalez-Polo:·卡萨雷斯et al .,“macroautophagy引发细胞凋亡,抑制”分子和细胞生物学,25卷,不。3、1025 - 1040年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. x y . Wang d, e . Lapi et al .,“自噬活动规定致癌RAS的细胞反应,”美国国家科学院院刊》上,卷109,不。33岁,13325 - 13330年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
124. k . Degenhardt r·马修b Beaudoin et al .,“自噬促进肿瘤细胞生存和限制坏死,炎症,肿瘤发生,”癌症细胞,10卷,不。1,51 - 64,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. y霍,h . Cai,即Teplova et al .,“自噬反对p53-mediated肿瘤促进肿瘤发生障碍的模型PALB2-associated遗传性乳腺癌,”癌症的发现,3卷,不。8,894 - 907年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
126. j . y .郭H.-Y。陈,r·马修et al .,“Ras激活需要自噬维持氧化代谢和肿瘤发生,”基因与发展,25卷,不。5,460 - 470年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
127. “y l . Liu病因upregulation致癌MEK / ERK激活通过促进自噬分子在人类黑色素瘤细胞,”Oncotarget,5卷,不。22日,第11251 - 11237页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
128. y赵,w·王,即最小et al .,“BRAF V600E-dependent自噬在葡萄膜黑色素瘤的作用,“癌症研究和临床肿瘤学杂志》上,卷143,不。3、447 - 455年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
129. r . Ojha n·m·Leli a奥诺拉蒂et al .,“呃易位的MAPK通路驱动器在BRAF-mutant黑色素瘤治疗抵抗,“癌症的发现,9卷,不。3、396 - 415年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
130. m . j . Kim茶室,b . Viollet K.-L。关”,AMPK和mTOR调节自噬通过直接Ulk1的磷酸化,”自然细胞生物学,13卷,不。2、132 - 141年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
131. o . Ryabaya、Prokofieva D Khochenkov,阿布拉莫夫,Zasedatelev,和E斯,“抑制内质网应激自噬糖分会让黑色素瘤细胞temozolomide治疗,”肿瘤的报道,40卷,不。1,第394 - 385页,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
132. h·a·伯”安全活动- 139,ruthenium-based化合物,在晚期实体肿瘤患者:first-in-human,非盲、剂量递增阶段我和扩张队列研究,“ESMO开放,1卷,不。6、2016。视图:谷歌学术搜索
133. b . Vanhaesebroeck m . j . Welham k Kotani et al .,“p110,小说磷酸肌醇3-kinase白细胞,”美国国家科学院院刊》上,卷94,不。9日,第4335 - 4330页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
134. m·p·Wymann和l . Pirola磷酸肌醇的结构和功能3-kinases,”Biochimica et Biophysica学报,卷1436,不。1 - 2、127 - 150年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
135. c . Linassier“分子克隆和生化特性的果蝇phosphatidylinositol-specific磷酸肌醇3-kinase,”生物化学杂志,卷321,不。3、849 - 856年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
136. l . k . MacDougall j .多明,和m·d·沃特菲尔德”的磷酸肌醇在果蝇3-kinases识别信号转导的新中介,“当代生物学,5卷,不。12日,第1415 - 1404页,1995年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
137. p·t·霍金斯,t·r·杰克逊和l·r·斯蒂芬斯“血小板源生长因子刺激合成Ptdlns (3、4、5) P3通过激活Ptdlns P2 3-OH激酶(4、5),“自然,卷358,不。6382年,第159 - 157页,1992年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
138. d . r . Poyner t·r·杰克逊和p·t·霍金斯,”刺激phosphatidylinositol-3-kinase通过胰岛素样生长因子1和其他受体激动剂,”生化社会事务,20卷,不。2,p。140年代,1992年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
139. d . d . Sarbassov, s·m·阿里和d·m·萨巴蒂“mTOR途径越来越多的角色,”当前细胞生物学的观点,17卷,不。6,596 - 603年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
140. r . Divella r . De Luca i Abbate,前者e . Naglieri答:丹尼尔,“肥胖和癌症:脂肪组织和adipo-cytokines-induced慢性炎症的作用,“癌症杂志》,7卷,不。15日,第2359 - 2346页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
141. m . Abu-Remaileh本德,g . Raddatz et al .,“慢性炎症诱发小说表观遗传程序是守恒的肠道腺瘤和结直肠癌,”癌症研究,卷75,不。10日,2120 - 2130年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
142. g .加莉娜l . Dolcetti p·塞拉菲尼et al .,“肿瘤诱导炎症与免疫抑制单核细胞活动的一个子集CD8 + T细胞,”临床研究杂志,卷116,不。10日,2777 - 2790年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
143. o . r . Colegio N.-Q。楚,a·l·萨博et al .,“功能性肿瘤相关巨噬细胞的极化肿瘤提取乳酸,”自然,卷513,不。7519年,第563 - 559页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
144. c . Denkert s Loibl a Noske et al .,“肿瘤相关淋巴细胞作为一个独立的预测对新辅助化疗在乳腺癌,”临床肿瘤学杂志,28卷,不。1,第113 - 105页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
145. m . Jinushi千叶,h . Yoshiyama et al .,“肿瘤相关巨噬细胞调节致瘤性和抗癌药物的癌症干细胞/启动细胞的反应,”美国国家科学院院刊》上,卷108,不。30日,第12430 - 12425页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
146. c . Dethlefsen g . Højfeldt, p . Hojman“瘤内的角色和系统性il - 6在乳腺癌,”乳腺癌研究和治疗,卷138,不。3、657 - 664年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
147. l . b . Nabors e . Suswam y黄,x, m·j·约翰逊和p h·王,“肿瘤坏死因子-α诱导血管生成因子上调恶性神经胶质瘤细胞:RNA的作用稳定,户珥”癌症研究,卷63,不。14日,第4187 - 4181页,2003年。视图:谷歌学术搜索
148. m·欧文,“致癌PI3K / AKT促进BRAF的步进式演化组合/ MEK抑制剂抗黑色素瘤,”肿瘤形成,7卷,不。9,72年,页2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
149. k·l·内桑森a m。马丁,b . Wubbenhorst et al .,“肿瘤治疗转移性黑色素瘤患者的遗传分析BRAF抑制剂dabrafenib (GSK2118436)”临床癌症研究,19卷,不。17日,第4878 - 4868页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
150. w·胡,”AEBP1 upregulation授予对BRAF (V600E)抑制黑素瘤获得性耐药,“细胞死亡和疾病,卷441,p . 2013。视图:谷歌学术搜索
151. k·h·t·既y, v . w .丽贝卡et al .,“PTEN损失赋予BRAF抑制剂抗黑色素瘤细胞的抑制BIM的表情,“癌症研究,卷71,不。7,2750 - 2760年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
152. m . s . Thomas j·s·米切尔,c . c . DeNucci a·l·马丁和y .清水p110γ同种型的磷脂酰肌醇3-kinase调节效应CD4 T淋巴细胞迁移到周围炎症网站,“《白细胞生物学,卷84,不。3、814 - 823年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
153. a . Saudemont f .侍者h .雅迪et al .,“p110和p110亚型的磷酸肌醇3-kinase不同调节自然杀手细胞迁移在健康和疾病,”美国国家科学院院刊》上,卷106,不。14日,第5800 - 5795页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
154. c .肝门、c . Paglino和a·莫斯卡”针对癌症、mTOR / PI3K / Akt信号”前沿肿瘤学卷,4 p。64年,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
155. j·维兰纽瓦,a . Vultur j·t·李et al .,“获得性耐药BRAF抑制剂在黑色素瘤由皇家空军激酶介导的开关可以克服cotargeting MEK和IGF-1R / PI3K”癌症细胞,18卷,不。6,683 - 695年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
156. m .毛泽东,f .田,j . m . Mariadason et al .,“电阻在BRAF-mutant BRAF抑制结肠癌与PI3K抑制或脱甲基代理是可以克服的,”临床癌症研究,19卷,不。3、657 - 667年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
157. x江、周j . a . Giobbie-Hurder j .沃戈和f·s . Hodi”激活MAPK的黑色素瘤细胞抵抗BRAF抑制促进PD-L1表达式由MEK和PI3K抑制是可逆的,“临床癌症研究,19卷,不。3、598 - 609年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
158. c .山药,x, m·A·戴维斯et al .,“多中心阶段我研究评估双PI3K和抑制BRAF px - 866和晚期患者的vemurafenib BRAF V600-mutant固体肿瘤,”临床癌症研究,24卷,不。1,22-32,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
159. r·m·j·m·范加尔j . Tabernero大肠邵et al .,“Ib剂量递增阶段研究encorafenib和西妥昔单抗有或没有在转移性大肠癌BRAF-mutant alpelisib,”癌症的发现,7卷,不。6,610 - 619年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
160. t·c·b·佩雷拉·m·m·坎波斯和m . r . Bogo“铜毒理学、氧化应激和炎症使用斑马鱼作为实验模型,”应用毒理学杂志,36卷,不。7,876 - 885年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
161. j·n·卡明斯,“大脑和肝脏的铜和铁含量在正常和hepato-lenticular退化,“大脑,卷71,不。4、410 - 415年,1948页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
162. r . Squitti Simonelli, m . Ventriglia et al .,“荟萃分析血清non-ceruloplasmin铜在阿尔茨海默氏症,”阿尔茨海默氏症期刊》上,38卷,不。4、809 - 822年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
163. h·杨,C.-N。刘,r . m .狼et al .,“肥胖是与铜升高血清和组织联系在一起,”Metallomics,11卷,不。8,1363 - 1371年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
164. 郭宏源。杨,郭宏源。元,中州。黄,I.-B。丽安,m .孟和c c。苏”,增加了风湿性关节炎患者的炎症在农场生活土壤含有高水平的铜,“台湾的医学协会杂志》上,卷115,不。11日,第996 - 991页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
165. r . Squitti a·j·门德斯Simonelli,和c . Ricordi“糖尿病和阿尔茨海默病:可以免费提升铜预测疾病的风险?”阿尔茨海默氏症期刊》上卷,56号3、1055 - 1064年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
166. x y Choo,”阿尔茨海默病神经炎症和铜”,国际老年痴呆症杂志》上文章ID 145345卷,2013年,p . 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
167. 美国Baldari”,铜螯合效应BRAF V600E结肠癌癌阳性细胞,”癌症,11卷,不。5,2019。视图:谷歌学术搜索
168. d . c .布雷迪m . s . Crowe, m . l . Turski et al .,“需要铜致癌BRAF信号和肿瘤发生,”自然,卷509,不。7501年,第496 - 492页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
169. r·哈尼夫皮塔饼,y冯et al .,“非甾体类抗炎药物对结肠癌细胞增殖和诱导细胞凋亡prostaglandin-independent途径,”生化药理学,52卷,不。2、237 - 245年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
170. w·l·史密斯·d·l·德威特,r . m .无人“环氧酶:结构、细胞和分子生物学,”年度回顾生物化学,卷69,不。1,第182 - 145页,2000。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
171. r·m·克莱默,C Hession B约翰森et al .,“人类的结构和属性non-pancreatic磷脂酶A2,”生物化学杂志,卷264,不。10日,5768 - 5775年,1989页。视图:谷歌学术搜索
172. j。j Seilhamer, w . Pruzanski, p . Vadas et al .,“克隆和重组表达的磷脂酶A2在风湿性关节炎滑液,”生物化学杂志,卷264,不。10日,5335 - 5338年,1989页。视图:谷歌学术搜索
173. j . Balsinde m . v .文斯蒂德和e·a·丹尼斯,磷脂酶A2花生四烯酸动员、监管”2月的信,卷531,不。1,2 - 6,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
174. p . m . Kearney c . b j·古德温,h .大厅,j·r·埃柏森和c . Patrono”做选择性cyclo-oxygenase-2抑制剂和传统的非甾体抗炎药增加壁血栓的风险?随机试验的荟萃分析,“BMJ,卷332,不。7553年,第1308 - 1302页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
175. 傅h . Escuin-Ordinas m . Atefi y . et al .,”cox - 2抑制防止皮肤鳞状细胞癌的出现加速了BRAF抑制剂,”分子肿瘤学,8卷,不。2、250 - 260年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
176. j . Naifeh和m . Varacallo“生物化学、有氧糖酵解,”StatPearls41卷,2019年。视图:谷歌学术搜索
177. o .华宝”,肿瘤细胞的起源。”科学,卷123,不。3191年,第314 - 309页,1956年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
178. o .华宝A.-W。盖斯勒,s .洛伦兹”Notizen:超级死Erzeugung冯normalem Stoffwechsel来自Krebsstoffwechsel军队Zusatz冯维生素B1、”Zeitschrift毛皮Naturforschung B,25卷,不。5,559年,页1970。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
179. o .华宝、f .风和e . Negelein“肿瘤在体内的新陈代谢,”《普通生理学杂志》上,8卷,不。6,519 - 530年,1927页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
180. p . p .许和d·m·萨巴蒂”癌症细胞代谢:华宝,”细胞,卷134,不。5,703 - 707年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
181. i r·施弗l .骑手l . Rodrigues et al。“脂质分解代谢通过CPT1作为前列腺癌的治疗目标,“分子癌症治疗,13卷,不。10日,2361 - 2371年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
182. m . Zhang, j·s·迪马蒂诺,r·l·鲍曼et al .,“Adipocyte-derived通过FATP蛋白质,脂质调节黑色素瘤进展”癌症的发现,8卷,不。8,1006 - 1025年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
183. s . h .公园“Phosphorylation-activity关系AMPK和乙酰辅酶a羧化酶的肌肉,“应用生理学杂志,卷92,不。6,2475 - 2482年,1985页。视图:谷歌学术搜索
184. A . Aloia“脂肪酸oxidation-dependent代谢调节BRAF-mutated黑色素瘤的适应转向MAPK抑制剂,”临床癌症研究,25卷,不。22日,2019年。视图:谷歌学术搜索
185. i r·施弗·l·m·Glode c a Hitz et al .,“抑制脂质氧化增加葡萄糖代谢和提高2-deoxy-2 - [18 f] Fluoro-d-Glucose吸收在前列腺癌鼠标异种移植,”分子成像和生物,17卷,不。4、529 - 538年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
186. 学术界。沈,p .元,r . Perez-Lorenzo et al .,“磷酸化的BRAF AMPK损害BRAF-KSR1协会和细胞增殖,”分子细胞,52卷,不。2、161 - 172年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
187. d . a . Ritt d·m·曼森s i Specht和d·k·莫里森“反馈磷酸化和皇家空军heterodimerization影响正常和突变b - Raf信号”分子和细胞生物学,30卷,不。3、806 - 819年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
188. j . j .元,w·h·Ng Yap et al .,“皇家空军抑制剂的AMPK抑制剂克服矛盾的效果通过阻断磷的ser - 621 C CRAF终点站,”生物化学杂志,卷293,不。37岁,14276 - 14284年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
189. s . Sanduja y, r·a·马修斯et al .,“AMPK Ras途径抑制通过激活自噬促进宽容,“致癌基因,35卷,不。40岁,5295 - 5303年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
190. c·哥尔柏格Abildgaard和p .”,在黑素瘤细胞代谢重编程的分子司机,”分子医学的趋势,21卷,不。3、164 - 171年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
191. a·罗斯切a . Vultur i Bogeski et al .,“克服内在的多药耐药性在黑色素瘤通过阻断线粒体呼吸链的slow-cycling JARID1Bhigh细胞,”癌症细胞,23卷,不。6,811 - 825年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
192. t . Sundstrøm l . Prestegarden f . Azuaje et al .,“抑制线粒体呼吸防止BRAF-mutant黑色素瘤脑转移,”Acta Neuropathol Commun,7卷,不。1,p。55岁,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
193. 柯切d·a·g·m·菲舍尔a .拉里说道,“分子分析揭示了独特的黑素瘤脑转移的免疫和代谢特征,“癌症越是加大,9卷,不。5,628 - 645年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
194. j·l·Figarola”生物能量学调制与线粒体解偶联剂SR4和氯硝柳胺防止核扩散和增长首次治疗和vemurafenib-resistant黑色素瘤”Oncotarget,9卷,不。97年,第36965 - 36945页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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