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Narasimha Reddy Parine,易卜拉欣o . Alanazi显得Purusottapatnam Shaik Sooad Aldhaian,阿卜杜·m·Aljebreen Othman Alharbi, Majid a . Almadi Mohammad Alanazi Nahla a阿赞, ”隔离基因多态性及其可能与结直肠癌:病例对照研究”,肿瘤学杂志, 卷。2019年, 文章的ID7091815, 9 页面, 2019年。 https://doi.org/10.1155/2019/7091815
隔离基因多态性及其可能与结直肠癌:病例对照研究
Narasimha Reddy Parine
,1
易卜拉欣o . Alanazi,2
显得优雅Purusottapatnam Shaik,1
Sooad Aldhaian,1
阿卜杜·m·Aljebreen,3,4
奥斯曼Alharbi,3,4
Majid a Almadi,3,4
a . Nahla阿,3,4
和
穆罕默德Alanazi1
1基因组研究的椅子上,生物化学,大学的科学,沙特国王大学,11451年利雅得,沙特阿拉伯
2国家生物技术中心阿卜杜勒阿齐兹国王科技城(KACST),邮政信箱6086,11461年利雅得,沙特阿拉伯
3沙特国王大学医学院,利雅得,沙特阿拉伯
4胃肠病学,哈立德国王大学医院,沙特国王大学,利雅得,沙特阿拉伯
文摘
基因改变可能导致结直肠癌涉及基本包括那些参与DNA修复基因,包括基本切除修复(BER)。胸腺嘧啶DNA糖基化酶(隔离)是一种最具有误码率基因催化的胸腺嘧啶从G / T不匹配和半个还参与许多细胞功能,如基因表达的调控,转录coactivation,表观遗传的控制DNA修改。突变的隔离基因与致癌作用。在目前的研究中,我们旨在调查之间的关系隔离基因多态性及其参与结肠癌易感性。一百份血液样本取自结直肠癌患者和健康对照组的七个snp基因分型隔离基因。从血液中提取DNA,多态位点(snp) rs4135113 rs4135050, rs4135066, rs3751209 rs1866074, rs1882018调查使用TaqMan基因分型。一个六隔离单核苷酸多态性与结肠癌的风险增加相关。的AA基因型隔离SNP rs4135113结肠癌的风险发展增加了3.6倍以上,而小等位基因风险增加了1.6倍。它还显示5倍57岁以上的患者风险更高。SNP rs1866074显示显著保护协会CRC患者。GA基因型的隔离rs3751209在男性风险降低。有一个重要的关系隔离基因功能和结直肠癌发展。
1。介绍
癌症的发展是一个多步过程涉及畸变在许多细胞过程,包括分化、细胞周期调控、细胞死亡,增殖,基因保护由于功能改变的基因。胸腺嘧啶DNA糖基化酶(隔离)是一个不匹配的尿嘧啶糖基化酶的亚科。所有这些尿嘧啶DNA糖基化酶(UDG)酶有行动的单功能的方法(1]。UDGs招募一个共同base-flipping, DNA插入方法底物识别和催化去除N-glycosidic债券的基本方向,从而创建一个基本的网站(2]。在DNA修复隔离有至关重要的作用,特别是数量,它特别标识G: U和G: T不匹配造成5-methylcytosine的冲动脱氨基作用。除了其DNA修复功能,隔离专家也参与其他重要的细胞过程,如基因表达的调控,转录coactivation,表观遗传的DNA的规定修改(3]。隔离已被证明与一些转录因子相互作用,特别是与核受体。隔离启动的系统路径,利用base-flipping方法从DNA中删除目标基地形成AP的网站。当隔离的启动子结合的误码率蛋白质猿,DNA连接酶和波尔β(4]。
隔离的作用在癌症的发展过程中是一个热议的问题(5]。其与肿瘤抑制基因P53互动(TP53)蛋白最初建议隔离仅仅作为一个肿瘤抑制。过度的隔离新兵TP53蛋白质的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1 (p21Waf1)基因启动子和增加其转录活性6]。此外,TP53绑定的那道门里启动子转录调控其表达和控制隔离的核转位(7]。隔离和癌症之间的关系已经被一些研究小组研究表明,遗传变异隔离和其他DNA修复基因赋予对结直肠癌(8]。许和他的同事们发现隔离积极调节Wnt信号通路和发展所必需的关键驱动因素的CRC (9]。他们还报道,甲基化的隔离在多发性骨髓瘤细胞系减少了基因表达。因此,DNA修复活动变得不那么有效(10)在胰腺腺癌(11]。最后,缺乏DNA错配修复蛋白PMS2 (PMS2)和减少隔离表达式在直肠癌已经找到生产supermutator表型CpG地点(12]。
最近的研究报道,苏格兰民族党rs2888805 (Val367Met)隔离可能涉及nonmelanoma皮肤癌(13]。的隔离snp rs167715和rs4135087也可能与卵巢癌的发展在大多数BRCA1/2突变携带者(14]。编码区域SNP rs369649741 (Arg66Gly)据报道,被关联到一个高风险家族性结直肠癌患者(8]。重大协会之间展示了癌症的风险,包括食管鳞状细胞癌和胃癌,rs4135054 SNP隔离(15]。这个研究来确定DNA修复基因的协会隔离单核苷酸多态性在沙特人口和结肠癌的风险。
2。材料和方法
2.1。研究人口和病人的选择
研究人口由100个结直肠癌病人和192个对照组的沙特人口。患者从沙特国王医疗城。CRC是通过组织病理学检查证实。CRC情况下不同的年龄从21岁到90岁,平均年龄为61.10±12.17年。主要的排除条件是自身免疫性疾病,遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC),或之前的任何其他疾病史。CRC患者接受化疗前也被排除在外。总共192控制被招募。控制不同的年龄从21岁到87岁平均为57.2±8.34年。的主要细节prestructured问卷收集的志愿者。每个参与者被告知详细研究和标准同意签署。 The Ethics Committee of King Saud Medical City approved the present study.
2.2。单核苷酸多态性(SNPs)选择、DNA提取、pcr
使用血液基因组DNA提取血样DNA工具包(试剂盒DNeasy血液和组织装备)。根据之前的报道,六个单核苷酸多态性位于隔离基因进行了分析:rs4135113 (C__31582396_10) rs4135050 (C___1970689_10) rs4135066 (C___1970695_10) rs3751209 (C__11162283_20) rs1866074 (C___3152280_10)和rs1882018 (C__11490839_10)。单核苷酸多态性的初步数据如表所示1。这些SNP也选择基于文学评论SNP对各种疾病在不同民族。进行了基因分型分析使用QuantStudio™7 Flex实时PCR系统(应用生物系统公司)与端点阅读的基因型16]。
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加:次要的等位基因频率。 HWE:哈迪温伯格平衡。 |
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3所示。结果
共有100名结肠癌患者和192名正常对照来自沙特阿拉伯人口纳入本研究。研究对象的临床和人口特征补充表中描述1(增刊。表1)。CRC和正常样本分类基于人口年龄和性别等参数。结肠癌样本进一步分类根据肿瘤位置,也就是说,结肠或直肠。CRC样本的平均年龄为57.10±12.17年和控制为58.2±8.34年。
所有六个snp在正常控制和CRC患者组听从哈迪温伯格平衡(HWE)(表1)。表1描述了本研究中使用的单核苷酸多态性的细节包括轻微的等位基因频率和HWE假定值。六个snp,两个snp, rs4135113 rs1866074,显示与结直肠癌。rs4135113 75% GG基因型分布,18%,和7% AA GG结直肠癌患者和82%,16%,和2% AA在正常样本。SNP rs4135113 (Gly199Ser)显示,沙特与结直肠癌风险患者的基因型AA (OR: 3.640, CI: 1.034 - -12.819, p = 0.03286)(表2)。轻微的等位基因的频率在病人身上也表现出显著差异的价格相比健康对照组(OR: 1.675, CI: 1.013 - -2.769, p = 0.04264)(表2)。
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rs1866074 22% AA基因型分布,39% AG)和39% GG在结直肠癌患者和12% AA, 43% AG)和45% GG在正常样本。结直肠癌病人的GG等位基因频率很低的价格相比控制。GG等位基因的SNP rs1866074显示保护协会(OR: 0.501, CI: 0.251 - 1, p = 0.047)和添加剂(AG) + GG)等位基因(OR: 0.51, CI: 0.269 - -0.964, p = 0.036)(表2)。剩下的单核苷酸多态性,rs4135050 rs4135066、rs3751209 rs1882018,没有任何与结直肠癌的整体分析(表2)。
3.1。分层分析
一个全面的分析后,我们相比,“基于性别的基因型频率。基因型分布的男性(n = 58)和女性(n = 42)患者与健康人(表匹配3和4)。只有rs3751209显示保护协会在女性结肠癌患者GA基因型(OR, 0.407;置信区间:0.196—-0.847,p = 0.01495)。杂合的GA的结直肠癌患者的基因型频率很低的价格相比(表控件3)。没有其他snp显示有意义与结直肠癌基于性别(表3和4)。一个等位基因的频率相比,患者样本也表现出显著差异与健康个体(OR: 2.238, CI: 1.059 - -4.729, p = 0.03159)。
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的隔离基因型分布进一步与年龄在结肠癌诊断和肿瘤的位置。评估分析snp的协会在结肠癌诊断随着年龄的增长,我们将病人分成两组基于样本的平均年龄:≤57 (n = 53)或> 57 (n = 47)岁。为每个SNP基因型和等位基因频率的分布如表所示5和6。SNP rs4135113显示,明显与CRC的整体分析,显示出重大风险协会CRC患者在上面的群人57岁。病人的AA基因型频率高于健康人。这个基因型显示5倍增加结肠癌的风险在沙特阿拉伯人口(OR: 5.588;置信区间:1.032—-30.254;p = 0.02745)。此外,rs4135113微小等位基因还显示一个高风险的结肠直肠癌沙特人口(OR: 2.184, CI: 1.077 - -4.431;p = 0.02778)(表6)。连锁不平衡分析表明,有一个苏格兰民族党协会的情况下和不同强度之间关系的控制(图1)。
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4所示。讨论
我们所知,很少有研究报道的变化相关联隔离与癌症基因(16- - - - - -18]。目标是学习的多态性所扮演的角色隔离基因在CRC的风险,我们调查了六个snp (rs4135113、rs4135050 rs4135066, rs3751209, rs1866074,和rs1882018)分布在不同的地区隔离基因。单核苷酸多态性是选择根据他们的位置隔离吉恩:rs4135113位于外显子5;rs4135050、rs4135066 rs1882018在基因内区1;和rs3751209 rs1866074内含子2和内含子3,分别。我们选择这些snp研究外显子和内含子突变的影响。外显子的突变可能会影响合成蛋白质,而内含子突变可能影响RNA加工机械和RNA剪接与稳定,这可能影响表达水平和/或蛋白质产量(17]。五个snp是位于intronic地区和四个监管区域。snp rs4135066、rs4135050 rs1882018位于对齐intronic地区侧翼替代守恒的外显子区域(ACE)。snp rs4135050和rs1882018其实拼接消声器(ESS)地区,和rs1866074其实拼接增强剂。
所有六个snp在正常控制和CRC患者组听从哈迪温伯格平衡(HWE)。六个snp,两个显示与CRC显著联系。SNP rs4135113显示协会重大风险的基因型AA (OR: 3.640, CI: 1.0341 - -2.819, p = 0.03286)和次要的等位基因(OR: 1.675, CI: 1.013 - -2.769, p = 0.04264),结直肠癌在沙特的病人。苏格兰民族党rs1866074显示保护协会的GG等位基因(OR: 0.501, CI: 0.251 - 1, p = 0.047)和添加剂(AG) + GG)等位基因(OR: 0.51, CI: 0.269 - -0.964, p = 0.036)。我们的基因分型结果显示没有关联的其他四个snp (rs4135050, rs4135066 rs3751209, rs1882018) CRC患者在沙特人口总体的分析。
苏格兰民族党位于编码区隔离基因,rs4135113 G /过渡(错义突变,Gly199Ser),研究了与CRC检测是否有任何联系。有最近的证据支持这一多态性与癌症的发展。Sjolund et al。15)报道,Gly199Ser多态性发生在大约10%的全球人口和隔离的表达G199S变异在人类乳腺上皮细胞数量的增加可能会导致DNA双链断裂。因此,启动和激活DNA损伤,诱发细胞转换和染色体畸变(18]。我们的研究结果表明,A /基因型变异增加了CRC的风险大约四倍于沙特病人和统计学意义(或= 3.64,p = 0.03)(表2)。进一步的调查进行了探讨多态性的相关性网站与我们观察到的临床病理因素和rs4135113显示老岁患者的风险增加了五倍。Wen-Bin和他的同事们进行的一项研究(2009)在中国人口显示显著rs4135113协会在中国人口增加微核。其他一些研究报道,这个SNP没有与肺癌的风险增加,直肠癌、胃腺癌在波兰人口和中国人口(19- - - - - -21]。
我们也调查了rs4135050对CRC代替T时的风险的基因型AA在我们的研究表明一个CRC风险升高,但差异无统计学意义(表2)。在城市人口波多黎各,与DNA相关联的一个碳营养状态不是尿嘧啶浓度SNP (22]。
苏格兰民族党rs4135066 C t替换的这个调查,CRC的纯合子TT显示风险增加;然而,这并不显著(表2)。最近的一项研究由巴里等人在美国人口显示,苏格兰民族党rs4135066并不与前列腺癌相关统计(23]。rs3751209多态性,A / G的变化我们的研究显示减少CRC的风险,但是差异没有达到统计学意义(表2)。奥索里奥等人的最近的一项研究显示,这个SNP不是BRCA1/2与乳腺癌风险相关的突变携带者(14]。另一个SNP研究rs1866074,位于intronic地区和结果转换突变,取代了g .最近的一项病例对照研究表明,微核的频率的增加在膀胱癌中AG)和GG运营商改善病人预后[24]。在这个调查中,我们发现GG基因型和AG) + GG基因型添加剂降低了CRC(表的风险2)。最后,rs1882018研究在此调查,这也是位于intronic地区和生产由于突变过渡,由g .代替我们的研究结果表明,公元前的GG基因型增加了风险,但是这个发现没有达到统计学意义(表2)。先前由魏等人的研究表明,这个SNP对膀胱癌的发展具有保护作用[25]。
5。结论
总之,目前的研究表明一个重要的关联隔离基因和结直肠癌发展在沙特的人口。一个六隔离单核苷酸多态性增加结肠癌的风险。隔离rs4135113结肠癌的风险发展增加了超过3.6——1.6倍CRC患者一般来说,和患者年龄超过57年5倍。SNP rs1866074显示显著保护协会CRC患者。GA基因型的隔离rs3751209显示,雄性CRC的风险下降。因此,有一个重要的关系隔离基因功能和结直肠癌发展。但是,还需要进一步的研究来确定的确切影响氨基酸(Gly199Ser)使用体外替代方法。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这个项目为沙特国王大学资助科研副院长职位或任期。
补充材料
增刊。表1:一般临床参数研究的参与者。(补充材料)
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