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肿瘤学杂志
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肿瘤学杂志/2019年/文章
特殊的问题

在乳腺癌的诊断、预后和预测生物标志物

把这个特殊的问题

研究文章|开放获取

体积 2019年 |文章的ID 6425708 | https://doi.org/10.1155/2019/6425708

莱斯n . AL-Eitan Doaa m . Rababa是什么,曼苏尔a . Alghamdi拉梅Khasawneh, ”四个ABC转运蛋白基因在遗传易感性在约旦的乳腺癌患者”,肿瘤学杂志, 卷。2019年, 文章的ID6425708, 8 页面, 2019年。 https://doi.org/10.1155/2019/6425708

四个ABC转运蛋白基因在遗传易感性在约旦的乳腺癌患者

莱斯n AL-Eitan,1,2 Doaa m . Rababa是什么,1 曼苏尔a Alghamdi,3 和 拉梅h . Khasawneh4

1应用生物科学,约旦大学的科学和技术,马林22110年,乔丹

2生物技术和基因工程,乔丹科技大学,马林22110年,乔丹

3哈立德国王大学医学院Abha,沙特阿拉伯

4Hematopathology、侯赛因国王医疗中心(KHMC),约旦皇家医疗服务(RMS), 11118年安曼,约旦

学术编辑器:Chia-Jung李
收到了 2019年3月01
接受 2019年7月02
发表 2019年7月17日

文摘

乳腺癌药物基因学越来越多的探索是由于化疗抵抗某些类的患者。ATP结合盒(ABC)转运蛋白基因已经被先前与乳腺癌的进展和药物反应。在目前的研究中,单核苷酸多态性(snp)ABCC1,ABCC2,ABCB1,ABCG2基因筛选乳腺癌患者和健康志愿者Jordanian-Arab人口。只有ABCB1单核苷酸多态性明显与公元前Jordanian-Arab病人,和ABCB1SNP rs2032582表现出很强的基因型与BC。关于公元前的临床特点ABCC2snp rs2273697和rs717620被发现明显与年龄相关的乳腺癌诊断和母乳喂养状况,虽然ABCB1SNP rs1045642明显与年龄相关的乳腺癌诊断。的病理特征,ABCC1SNP rs35628和ABCB1SNP rs2032582明显与肿瘤大小有关,ABCC2SNP rs2273697明显与雌激素受体状态有关,和ABCG2SNP rs2231142与腋窝淋巴结状况显著相关。在当前的研究中,我们假设ABC总科中重要的基因变异可能会增加患乳腺癌的风险在约旦妇女中。此外,这些变异可能是负责BC预后差。

1。介绍

乳腺癌(BC)是最常见的女性恶性肿瘤在大多数国家(1]。阿拉伯人遭受低但稳步上升BC发病率与美国和欧洲的同行相比,和疾病的临床特点也不同在上述人群(2]。这样的群体差异在公元前倾向归因于遗传和广泛调查,与不同的突变与BC(有不同级别的协会3]。加剧这一问题是阿拉伯BC遗传学研究并不好,和更少的了解公元前基因参与发展和药物反应在阿拉伯患者(4]。

ATP结合盒(ABC)转运蛋白组成七个亚科的膜蛋白,促进交通和调节的影响广泛的药物及其代谢物(5,6]。值得注意的是,某些ABC转运蛋白在肿瘤细胞系的过度导致多药耐药性(MDR)和潜在的化疗失败(7,8]。例如,ABCC1基因,也称为多重resistance-associated蛋白1 (MRP1),与恶化预测在一个广泛的肿瘤,而ABCC2基因被发现导致耐药(9,10]。同样,ABCB1基因是高度多态和诱发药物抗性,防止药物在肿瘤细胞积累(7]。此外,ABCG2基因,也被称为抗乳腺癌蛋白(BCRP),负责运输的许多传统化疗和导致各种癌症细胞MDR [11]。

在目前的研究中,四个ABC转运蛋白基因的单核苷酸多态性,即ABCC1,ABCC2,ABCB1,ABCG2是在约旦阿拉伯人与乳腺癌的筛选。先前的报道表明这些基因发挥重要作用在增加肿瘤的风险,尤其是在乳腺癌(9,11]。本研究的目的是确定是否上述基因发挥重要作用在约旦乳腺癌患者。

2。材料和方法

2.1。伦理批准和实施

本研究伦理批准的机构审查委员会(IRB)约旦大学的科学和技术。书面知情同意获得血液样本撤军之前所有的参与者在这个研究。

2.2。研究人口和设计

研究对象包括222名女性被诊断出患有乳腺癌,以及218名健康志愿者。所有参与者招募从约旦人口和阿拉伯血统。5毫升的血液被撤出每个参与者到EDTA管和冷冻直到DNA提取。

2.3。基因组提取和基因分型

基因组DNA提取自一共有440个血液样本使用向导®基因组DNA净化设备(美国Promega)。提取DNA的浓度(ng /评估μl)和纯度(A260/280)数量使用Nano-Drop nd - 1000紫外可见分光光度计(英国BioDrop)。DNA样本被加载到琼脂糖凝胶来确认产品质量。样品符合我们的要求使用nuclease-free稀释水的最终浓度20 ng /μ30 l和最后一卷μl。基因分型是由澳大利亚的墨尔本节点基因组研究设施(AGRF)使用Sequenom MassARRAY®系统(iPLEX黄金)(美国Sequenom,圣地亚哥,CA)。

2.4。教派的Genotypic-Phenotypic相关性

在这项研究中,几个公元前的临床和病理特征进行调查与研究相关变体。患者的临床和病理信息收集从他们的医疗记录。选择P值来估计公元前的SNPs和风险之间的联系。每个基因型进行分析。

2.5。统计分析

病例对照分析进行了使用不同的统计软件。等位基因和基因型频率计算使用哈迪温伯格平衡(HWE)方程(法庭实验室- HW计算器)(http://www.oege.org/software/hwe-mr-calc.html)。社会科学统计软件包(SPSS), 25.0版本(SPSS, Inc .,芝加哥,IL)被用来计算p值允许情况下和控制与基因型之间的歧视。它也促进了不同基因型的分析模型。另一方面,genotype-phenotype评估使用卡方检验和方差分析测试[执行12]。P值表示统计学意义如果小于0.05。

3所示。结果

3.1。ABC转运蛋白变体及其微小等位基因频率(加)

表1显示的snpABCC1,ABCC2,ABCB1,ABCG2候选基因。所有的多态snp检测轻微等位基因频率(加)和HWE p值情况下和控制(表1)。
基因 SNP ID SNP的位置 例(n = 222) 控制(n = 218)
马 加 HWE 马 加 HWE
假定值
假定值
ABCC1 rs35626 16076758 T 0.38 0.3 T 0.41 0.12
rs35628 16077249 G 0.1 0.049 G 0.11 0.27
rs4148351 16076711 T 0.16 0.037 T 0.2 N /一个
ABCC2 rs2273697 99804058 一个 0.25 N /一个 一个 0.24 0.089
rs3740065 99845936 G 0.23 N /一个 G 0.21 0.066
rs717620 99782821 T 0.12 0.75 T 0.13 0.38
ABCB1 rs1045642 87509329 T 0.35 0.025 T 0.43 0.026
rs1128503 87550285 一个 0.36 0.039 一个 0.44 0.074
rs2032582 87531302 T 0.03 0.4591 T 0.01 0.615
ABCG2 rs2231142 88131171 T 0.04 0.552 T 0.04 0.572
染色体的位置都是基于人类基因组NCBI组装构建。 马:次要的等位基因。 加:次要的等位基因频率。 HWE:哈迪温伯格平衡。N / A:不适用。
表1
轻微的等位基因频率在乳腺癌患者和健康对照组和ABC的HWEc p值基因多态性。
3.2。ABC转运单核苷酸多态性与乳腺癌之间的联系(BC)

ABC转运单核苷酸多态性的等位基因和基因型频率测定这两种情况下,控制(表2)。所有三个ABCB1单核苷酸多态性是公元前约旦患者显著相关,与rs1045642 rs1128503,和rs2032582 p值为0.01164587,0.01610842,和0.03565022,分别。图1显示了一个代表rs1045642散射模式ABCB1。相比之下,只有rs2032582 SNPABCB1表现出强烈的基因型与BC (p值= 1 e8日,或= 6.72,95% CI = 4.27 - 10.57)。rs2032582组成一个triallelic多态性,C,和T(小)等位基因的纯合子TT变体没有估计在当前研究人口)。没有其他的调查snp公元前显示任何显著相关,所有等位基因和基因型频率大于0.05(表2)。
基因 SNP ID 等位基因和基因型频率的情况下和控制
等位基因和基因型 情况下 控制 假定值 卡方
(n = 222) (n = 218)
ABCC1 rs35626 G 283 (0.65) 256 (0.59) 0.073 3.214
T 155 (0.35) 180 (0.41)
GG 95 (0.43) 81 (0.37) 0.216 3.063
GT 93 (0.42) 94 (0.43)
TT 31 (0.14) 43 (0.2)
rs35628 一个 394 (0.9) 388 (0.89) 0.788 0.072
G 44 (0.1) 46 (0.11)
AA 180 (0.82) 175 (0.81) 0.820 0.395
AG) 34 (0.16) 38 (0.18)
GG 5 (0.02) 4 (0.02)
rs4148351 C 369 (0.84) 346 (0.8) 0.082 3.021
T 69 (0.16) 88 (0.2)
CC 160 (0.73) 138 (0.64) 0.068 5.374
CT 49 (0.22) 70 (0.32)
TT 10 (0.05) 9 (0.04)
ABCC2 rs2273697 G 332 (0.75) 331 (0.76) 0.778 0.079
一个 108 (0.25) 103 (0.24)
AA 13 (0.06) 17 (0.08) 0.412 1.773
遗传算法 82 (0.37) 69 (0.32)
GG 125 (0.57) 131 (0.6)
rs3740065 一个 341 (0.77) 345 (0.79) 0.478 0.503
G 101 (0.23) 91 (0.21)
AA 131 (0.59) 141 (0.65) 0.285 2.51
AG) 79 (0.36) 63 (0.29)
GG 11 (0.05 14 (0.06)
s717620 C 387 (0.88) 377 (0.87) 0.285 2.51
T 55 (0.12) 57 (0.13)
CC 170 (0.77) 165 (0.76) 0.928 0.149
CT 47 (0.21) 47 (0.22)
TT 4 (0.02) 5 (0.02)
ABCB1 rs1045642 C 288 (0.65) 248 (0.57) 0.012 6.364
T 152 (0.35) 186 (0.43)
CC 102 (0.46) 79 (0.36) 0.063 5.499
CT 84 (0.38) 90 (0.41)
TT 34 (0.15) 48 (0.22)
rs1128503 一个 278 (0.64) 242 (0.56) 0.016 5.791
G 158 (0.36) 192 (0.44)
AA 36 (0.17) 49 (0.23) 0.074 5.189
遗传算法 86 (0.39) 94 (0.43)
GG 96 (0.44) 74 (0.34)
rs2032582 一个 144 (0.33) 174 (0.43) 0.035 6.668
C 284 (0.65) 252 (0.58)
T 12 (0.03) 6 (0.01)
AA 29 (0.13) 41 (0.19) 1 e-8 44.386
CA 82 (0.37) 90 (0.42)
CC 97 (0.44) 79 (0.37)
助教 49 (0.02) 2 (0.0093)
TC 8 (0.04) 4 (0.02)
ABCG2 rs2231142 T 17 (0.04) 16 (0.04) 0.902 0.015
G 425 (0.96) 418 (0.96)
GG 204 (0.92) 201 (0.93) 0.899 0.016
GT 17 (0.08) 16 (0.07)
P值< 0.05被认为是重要的。
表2
种代号为ABCB1的协会的调查ABCC1、ABCC2, ABCG2 SNPs和乳腺癌(BC)。

图1

内rs1045642散点图ABCB1基因。每个点代表一个样本,不同基因型和不同的颜色表示。

进一步进行基因分析测试协会不同的遗传模型与BC。表3总结了三种不同的遗传模型和卡方值。的ABCG2基因被排除在分析,因为它表达了只有两个基因型。为ABCC1SNP rs4148351 Het (CT)和常见赫兹(CC)被发现与约旦阿拉伯人(公元前χ2 = 5.33;p值< 0.05)。同样的,对ABCB1SNP rs1128503,罕见的赫兹(AA)与普通赫兹(GG)模型与BC在约旦阿拉伯人(χ2 = 4.52;p值< 0.05)。没有这样的协会的任何被发现ABCC2单核苷酸多态性(表3)。
基因 SNP ID 分类测试 优势比 95%可信区间 x平方分布
ABCC1 rs35626 Het (GT)与常见赫兹(GG) 0.84 0.56 - -1.27 0.65
罕见的赫兹(TT)与Het (GT) 0.73 0.42 - -1.25 1.31
罕见的赫兹(TT)与常见赫兹(GG) 0.61 0.36 - -1.06 3.04
rs35628 Het (AG)和常见赫兹(AA) 0.87 0.52 - -1.44 0.29
罕见的赫兹(GG)与Het (AG) 1。4 0.35 - -5.63 0.22
罕见的赫兹(GG)与常见赫兹(AA) 1.22 0.32 - -4.6 0.08
rs4148351 Het (CT)和常见的赫兹(CC) 0.6 0.39 - -0.93 5.33
罕见的赫兹(TT)与Het (AG) 1.58 0.6 - -4.19 0.88
罕见的赫兹(TT)与常见的赫兹(CC) 0.96 0.38 - -2.43 0.01
ABCC2 rs2273697 Het (GA)和常见的赫兹(GG) 1.55 0.71 - -3.42 1.21
罕见的赫兹(AA)与Het (GA) 0.8 0.54 - -1.2 1.14
罕见的赫兹(AA)与普通赫兹(GG) 1.25 0.58 - -2.68 0.32
rs3740065 Het (GA)和常见的赫兹(AA) 1.35 0.9 - -2.03 2.08
罕见的赫兹(GG)与Het (GA) 0.63 0.27 - -1.48 1.16
罕见的赫兹(GG)与常见赫兹(AA) 0.85 0.37 - -1.93 0.16
rs717620 Het (CT)和常见的赫兹(CC) 0.97 0.61 - -1.53 0.02
罕见的赫兹(TT)与Het (CT) 0.8 0.2 - -3.17 0.1
罕见的赫兹(TT)与常见的赫兹(CC) 0.78 0.2 - -2.94 0.14
ABCB1 rs1045642 Het (CT)和常见的赫兹(CC) 0.72 0.48 - -1.1 2.32
罕见的赫兹(TT)与Het (CT) 0.85 0.5 - -1.43 0.39
罕见的赫兹(TT)与常见的赫兹(CC) 0.61 0.37 - -1.03 3.46
rs1128503 Het (GA)和常见的赫兹(AA) 1.25 0.74 - -2.1 0.68
罕见的赫兹(GG)与Het (GA) 1.42 0.93 - -2.16 2.65
罕见的赫兹(GG)与常见赫兹(AA) 1.77 1.04 - -2.99 4.52
为重要的协会χ2应与P < 0.025 > 3.84。
CI表示置信区间。
表3
种代号为ABCB1的遗传关联分析ABCC1 ABCC2,,并使用不同的遗传模型ABCG2 snp。
3.3。ABC转运单核苷酸多态性与乳腺癌的重要预后因素(BC)

一定的临床和病理特点,公元前作为主要疾病的预后因素利用在治疗的过程中选择。没有一个ABCC1snp显示任何重大协会公元前的临床特征,但ABCC2单核苷酸多态性rs2273697和rs717620被发现在乳腺癌的诊断与年龄显著相关(p值= 0.042)和母乳喂养状况(p值= 0.05),分别为(表4)。与此同时,ABCC1SNP rs35628与病理特征的肿瘤大小有关(p值= 0.014),虽然ABCC2SNP rs2273697与雌激素受体状态显著相关(p值= 0.013)(表4)。
临床特点 ABCC1 ABCC2
rs35626
GG vs GT vs TT		 rs35628
AA vs AG vs GG		 rs4148351
CC和CT对TT		 rs2273697
AA vs AG vs GG		 rs3740065
AA vs AG vs GG		 rs717620
CC和CT对TT
身体质量指数 0.535 0.116 0.068 0.813 0.461 0.084
初次怀孕年龄 0.990 0.624 0.358 0.381 0.921 0.458
年龄在公元前诊断 0.311 0.352 0.198 0.042 0.194 0.104
过敏 0.808 0.824 0.867 0.501 0.324 0.065
月经初潮年龄 0.219 0.824 0.373 0.820 0.747 0.611
母乳喂养现状 0.284 0.117 0.761 0.439 0.340 0.005
绝经的年龄 0.437 0.665 0.373 0.115 0.155 0.251
家族病史 0.669 0.605 0.762 0.472 0.891 0.415
伴随疾病 0.764 0.967 0.976 0.130 0.741 0.140
吸烟 0.237 0.287 0.163 0.320 0.406 0.362
病理特点
孕激素受体状态 0.292 0.516 0.244 0.610 0.823 0.423
雌激素受体状态 0.730 0.550 0.562 0.013 0.839 0.125
HER2 0.146 0.500 0.330 0.441 0.226 0.842
包含IHC概要 0.013 0.838 0.260 0.381 0.775 0.270
肿瘤分化 0.754 0.940 0.963 0.768 0.718 0.431
腋窝淋巴结 0.113 0.184 0.817 0.138 0.989 0.213
肿瘤的阶段 0.491 0.751 0.665 0.748 0.999 0.357
组织学分类 0.963 0.502 0.348 0.301 0.294 0.661
肿瘤大小 0.888 0.014 0.968 0.720 0.576 0.922
淋巴结的参与 0.694 0.944 0.794 0.165 0.339 0.528
皮尔逊卡方测试是用来确定genotype-phenotype协会。
方差分析(方差分析)测试是用来确定genotype-phenotype协会。
P值< 0.05被认为是重要的。
表4
联系不同ABCC1 ABCC2 SNP基因型和乳腺癌的临床病理的特点(BC)。

同样地,rs1045642是唯一ABCB1SNP是公元前的临床特征显著相关,即年龄在乳腺癌诊断(p值= 0.029)(表5)。相比之下,rs2032582是唯一的ABCB1SNP显示重大协会公元前的病理特征,即肿瘤大小(p值= 0.03)(表5)。的ABCG2SNP rs2231142被发现与腋窝淋巴结状况显著相关(p值= 0.001),而不是与任何临床特征(表5)。
临床特点 ABCB1 ABCG2
rs2032582
与C和T		 rs1128503
AA vs AG vs GG		 rs1045642
CC和CT对TT		 rs2231142
GG vs GT
身体质量指数 0.298 0.383 0.180 0.164
初次怀孕年龄 0.212 0.326 0.815 0.490
年龄在公元前诊断 0.931 0.924 0.029 0.592
过敏 0.310 0.331 0.169 0.511
月经初潮年龄 0.508 0.525 0.115 0.947
母乳喂养现状 0.708 0.291 0.665 0.553
绝经的年龄 0.746 0.258 0.676 0.563
家族病史 0.585 0.626 0.469 0.481
伴随疾病 0.350 0.347 0.751 0.341
吸烟 0.462 0.365 .303 0.429
病理特点
孕激素受体状态 0.375 0.555 0.268 0.244
雌激素受体状态 0.470 0.480 0.299 0.312
HER2 0.712 0.886 0.835 0.560
包含IHC概要 0.186 0.645 0.160 0.606
肿瘤分化 0.429 0.632 0.595 0.926
腋窝淋巴结 373年0 . . 0.718 0.847 0.001
肿瘤的阶段 0.700 0.705 0.723 0.722
组织学分类 0.488 0.498 0.602 0.648
肿瘤大小 0.030 0.032 0.556 0.249
淋巴结的参与 0.021 056年0 . . 0.417 0.381
皮尔逊卡方测试是用来确定genotype-phenotype协会。
方差分析(方差分析)测试是用来确定genotype-phenotype协会。
P值< 0.05被认为是重要的。
表5
种代号为ABCB1的不同和ABCG2 SNP基因型之间的联系和乳腺癌的临床病理的特点(BC)。
3.4。ABC转运单核苷酸多态性与免疫组织化学(包含IHC)的乳腺癌(BC)

不同组合的孕激素受体、雌激素受体和Her2 / neu表达分子标记产生三种不同的免疫组织化学概要:腔的A, B,和消极的三倍。这些概要文件及其相关性的研究snp显示在表中4和5。只有ABCC1SNP rs35626被发现显著相关的不同的包含IHC配置文件(p值= 0.013)。

4所示。讨论

在目前的研究中,四个ABC转运蛋白基因筛选在公元前女性患者和健康志愿者从约旦。从每个三个单核苷酸多态性ABCC1 ABCC2,和ABCB1基因和一个SNPABCG2基因研究的协会与公元前患者Jordanian-Arab后裔。

的ABCC1 (MRP1)基因之前已经报道过是公元前的血液毒性预测患者接受某些化疗方案(13]。它也被发现参与例神经母细胞瘤(MDR发展14]。此外,ABCC1表达式被发现在儿童急性淋巴细胞白血病,增加和ABCC1基因诱导导致无病恶化和总体生存率(15,16]。我们的结果表明,所有的三个调查ABCC1snp显示任何重大协会与公元前的临床和病理特点。然而,我们发现ABCC1SNP rs35626能显著不同的免疫组织化学(包含IHC) Jordanian-Arab患者的资料。

类似于ABCC1,ABCC2基因参与减少recurrence-free生存在公元前病人接受他莫昔芬(17]。核的表达ABCC2在公元前细胞也发现与临床结果恶化[有关18]。我们的研究结果表明ABCC2SNP rs2273697明显与年龄相关的乳腺癌诊断。此外,rs2273697与雌激素受体基因型的地位是在相关协会,患者分类根据雌激素受体的表达(正面和负面)和测试对他们的基因型。然而,在这项研究中只有性别匹配的分析。此外,rs717620与母乳喂养状况有关。

三个ABCB1snp rs1045642、rs1128503 rs2032582一直在建议中发挥作用改变了阿霉素药物动力学在公元前亚洲患者(19]。在目前的研究中,前面所提到的三种ABCB1单核苷酸多态性明显与公元前约旦阿拉伯人。此外,ABCB1snp rs1045642和rs2032582明显与年龄相关的乳腺癌诊断和肿瘤大小,分别。

过度的ABCG2基因与发展flavopiridol阻力在公元前细胞(20.]。纯合基因型(CC)ABCG2SNP rs2231142的ABCG2基因导致显著降低肠道运输活动与野生型相比(AA) (21]。在公元前库尔德病人,rs2231142 SNP的等位基因可能是公元前进展的危险因素,而C等位基因与贫穷有关反应蒽环霉素和紫杉醇22]。相比之下,纯合子(CC)的基因型ABCG2SNP rs2231142能显著延长无进展生存在公元前汉族患者(23]。在目前的研究中,ABCG2SNP rs2231142明显被发现与腋窝淋巴结状态在公元前约旦的病人。

最终,筛选确定ABC转运蛋白基因在公元前的患者和健康志愿者Jordanian-Arab人口揭示了一些有趣的观察结果。也许最重要的发现是,ABCB1snp是唯一的变量显著相关,公元前约旦阿拉伯人。

数据可用性

生成的数据集和/或分析的研究并不公开,但可从相应的作者在合理的请求。

伦理批准

本研究进行了按照建议的机构审查委员会(IRB)约旦大学科技与道德准则(仅仅)数量(14/78/2014)。

书面知情同意了所有个人参与者包括在这项研究。所有科目给书面知情同意按照《赫尔辛基宣言》。批准的协议是“人类伦理委员会”。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢约旦皇家医疗服务(JRMS)、安曼,约旦、审批本研究首先,使临床数据和样本用于研究。这项研究是由院长以来的研究(RN: 20140204),约旦大学的科学和技术。

引用

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