切除肝转移瘤:一种对晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者提供长期生存益处的治疗方法:系统回顾和荟萃分析

摘要

目的。非手术治疗，包括生物治疗、化疗和肝导向治疗，为伴有肝转移的PNET患者提供了有限的生存益处。随着肝切除技术的发展，对这些患者是否行肝切除一直存在争议。方法。在2018年3月之前，计算机搜索了Medline/PubMed、EMbase、Cochrane图书馆和SinoMed (CBM)。基于发病率、30天死亡率、症状缓解率和1、3、5年生存率的评估，进行了一项荟萃分析，以调查肝切除和非肝切除治疗的疗效差异。两名调查人员审查了所有纳入的文章并提取了它们的数据。meta分析使用Review Manager 5.3软件进行。结果。总共有1524例患者13个队列研究纳入本荟萃分析。与nonliver切除组比较，肝脏切除组有一个较长的1-，3-，和5年存活时间并具有可接受的死亡率和发病率更高的症状缓解。结论。肝脏切除是一种安全的治疗方法，可以显著延长可切除的PNET肝转移患者的长期预后。还需要进一步的随机对照试验。

1.介绍

PNET(胰腺神经内分泌肿瘤)，俗称胰岛细胞瘤，是一种罕见的恶性肿瘤，由小于2%的胰腺肿瘤组成，每年发病率<1 / 10000 [1- - - - - -3.]。然而，由于影像学和内窥镜技术的进步，近年来发病率呈上升趋势[4]。相比于胰腺腺癌，PNET是一种相对惰性的肿瘤[5]。PNET具有高度异质性，根据分泌的激素可分离出多种不同亚型[6]。由于50%-80%的PNETs是恶性的(除了胰岛素瘤)，转移总是发生在PNETs的发展过程中，肝脏是一个常见的传播部位[5,6肝转移的治疗包括手术(肝切除)、介入治疗(栓塞[HAE]和经导管动脉化疗栓塞[TACE])、生物治疗(奥曲肽/干扰素和肽受体放射性核素治疗[PRRT])、全身化疗(链脲佐菌素、5-氟尿嘧啶和依维莫司)和消融。化疗栓塞手段与化疗药物联合使用[5,7,8]。在这些方法中，肝脏手术转移性疾病提供了一个潜在的治疗选择。大肠癌患者[9]。随着肝脏外科技术的安全性增强，肝切除术正在成为原始神经外胚层肿瘤肝转移患者[最佳选项10]。这项荟萃分析主要评估肝切除组和非肝切除组间PNET患者肝转移的总体生存结果和术后症状缓解情况。

2.材料和方法

2.1。搜索策略

一个计算机化的搜索是2018年三月的语言不被限制之前所做的MEDLINE /考研，文摘，Cochrane图书馆，和SinoMed（CBM）的。我们用以下关键词：“胰腺神经内分泌肿瘤”，“肝转移”，“肝脏转移”，“肝转移切除术”，“肝转移切除术”，“肝切除”，“肝切除”和“肝切除”，并我们用“AND”，“OR”组合这些关键字。我们还检索在检索到的研究和相关文献从数据库中回顾文章。有关详细信息，请参阅搜索历史的图流程图1。

2.2。纳入和排除标准

纳入meta分析的原始研究需要满足以下标准:(1)接受肝切除术的肝转移性PNET患者的队列或比较研究;(2)至少10例需要报告的患者;(3)至少1年总生存期(OS)数据应该肝切除术后可用;(4)号得分≥6。排除摘要、信函、动物实验、无原始数据的综述、病例报告和缺乏对照组的研究。

2.3。数据提取

所有文章的摘要由两位审稿人(Xinzhe Yu和Jichun Gu)独立识别。如果有任何差异无法通过两位作者之间的讨论解决，第三位独立作者(陈进)将确定该研究的资格和数据。我们从所有的文章中提取了如下数据:第一作者、发表年份、研究人群特征、研究设计、纳入和排除标准、切除缘、与手术相关的发病率和死亡率、OS和中位随访。所有的文本、表格和图表都经过审查以进行数据提取。肝切除术组均行原发性肿瘤切除及肝转移。非肝切除术组行非肝切除术，伴或不伴原发性肿瘤切除术。

2.4。质量评估

本荟萃分析中检索研究的质量评估采用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表(NOS系统)对队列研究进行[11]。每项研究的选择、可比性和随访都进行了评估。任何得分≥7分的研究均可被认定为高质量研究纳入研究。

2.5。统计分析

我们根据《驼鹿指南》进行了荟萃分析[12]与评价管理5.3软件。肝切除组与nonliver切除组的结果与随机效应或固定效应荟萃分析合并。此外，研究中的异质性进行了评估和值，其重要性设置为p<0.05和 。对于高价值表明异质性。如果存在实质性的异质性，则在分析中使用随机效应模型。用漏斗图评估发表偏倚。

3.结果

全文共选取23篇文章。其中9项研究的NOS评分≥7分被认为是高质量研究，4项研究缺少部分关键数据得到6分，其余10项研究的NOS评分< 6分被排除。总而言之，共13组[13- - - - - -25]纳入研究及纳入和排除的详细情况[26- - - - - -35]示于表研究1和支持表1。本荟萃分析纳入13个队列研究，共1524例患者，其中616例接受肝切除的患者被分为肝切除组，908例接受非肝切除的患者作为对照组。这些研究的基线数据详情见表1。此外，对肝转移部位(单侧/双侧)、分级系统(G1&G2/G3)和肝转移发生时间(同步/异位)进行meta分析，两组间肝转移发生时间和分级系统无显著差异(图)2：OR = 0.63;95％CI，0.24，1.64;p= 0.34。数字3.: = 1.29;95% CI, 0.28, 6.02;p= 0.75），而肝切除组有更多的unilobar肝转移（图4：OR = 5.61;95％CI，2.87，10.97;p< 0.001)。

然后进行13项纳入研究的进一步的文献综述。（表2)总体而言，术后辅助治疗率中位为42.00%(0%-68.00%)。术后发病率为33.5%(3.28%-44.44%)，30天死亡率为3.32%(0%-5.30%)。长期预后方面，与非肝切除组中位OS为17个月(17-54.8)相比，肝切除组可延长至84个月(36-123)。总的来说，几乎所有的研究都一致认为肝切除可以为PNET患者的肝转移提供预后好处，从这些研究的数据来看，没有人担心肝切除的安全性。

平均1年期，3年期和5年期的肝切除组中的所有患者的OS率分别为92.69％，76.93％和67.54％，而nonliver切除组数据是77.31％，40.94％和26.6％。在检索到的研究中，肝切除不仅关系到一个更高的显著1年OS率（OR = 3.31; 95％CI，2.34，4.67;p<0.001)， 3年OS (OR=4.29;95% CI, 2.71, 6.80;p<0.001)和5年OS (OR=5.30;95% CI, 3.24, 8.67;p<0.001）（表3.)，但也创造了一个机会，患者，无论功能性或非功能性PNET，有较高的症状缓解率，包括激素症状，机械症状(图5: = 2.49;95% CI, 1.03, 6.04;p= 0.04)。荟萃分析中使用这13项研究的漏斗图来检验发表偏倚(图)6)。如图所示6，此图显示在meta分析中没有显著的发表偏倚，未发表的数据未被评估。

4.讨论

目前，治疗PNET肝转移患者有多种方法，包括生物治疗、化疗、干预等。然而，没有随机对照研究证明任何一种方法可以延长OS [7,36,37]。肝切除术可能是延长骨肉瘤的唯一治疗方法，甚至是一种根治性治疗。在本荟萃分析中，我们主要比较了PNET中肝切除组和非肝切除组肝转移患者的预后。结果表明，肝切除术是一种安全的治疗方法，死亡率低(3.32%)，发病率可接受(33.5%)。分级系统与PNET标本的Ki-67染色测定的肿瘤增殖能力有关。既往研究表明，G1和G2 PNET患者的生存率优于G3 [38,39]。在本荟萃分析中，G1、G2或G3患者在两组间无差异(p= 0.75)。但由于缺乏数据，我们无法对G1、G2、G3患者的OS进行进一步的亚组分析。在13个纳入的队列研究中，肝脏切除提供了更长的中位生存，更高的1、3、5年生存率和术后症状缓解率。值得注意的是，我们研究池中的13项研究显示，经肝切除的PNET肝转移患者的5年生存率中位值为67.54%，高于既往报道的60% [40]。

检索到的一篇引文显示，由于非肝切除组无肝转移，肝切除组1、3、5年生存率低于非肝切除组(分别为95,93和87%，而非肝切除组为87、84和66%，p =0.006) [23]。其余12个研究包括对较长时间的操作系统和更高的1，3肝切除组共识，5年生存率，并与随访时间的延长，所不同的是，两组间比较明显。虽然结论肝切除能延长为原始神经外胚层肿瘤肝转移患者的OS很容易获得的，我们不能忽视的是，肝切除组有更多的unilobar肝转移，这意味着有更多的患者可切除肝转移。Touzios等。甚至有人认为患者的50％以上，肝脏受累可能无法从肝切除（5年生存率获益：67％和8％，p<0.05）[16]。在另一个字，肝切除术可以延长OS只是高度选择原始神经外胚层肿瘤患者可切除肝转移。

由于肿瘤体积减小，该meta (p= 0.04）[14,16,17,19]。一些作者提出，如果肉眼可见的肿瘤至少90%可以切除，即细胞减少，可以尝试肝脏切除术，以缓解恶性PNET患者的症状[7,41,42]。三项纳入的研究(Chamberlain等。Osborne等人，Partelli等人。)澄清了细胞减少甚至可以提供生存的好处[14,17,24]。然而，近年来，一些作者认为90%的去堆阈值完全是虚构的，并主张70%的去堆阈值可能是更好的截止值。Morgan等人发现，对于所有44名患有肝转移的PNET患者，细胞减少率100%、>90%或> 70%的患者之间的OS没有差异(p= 0.75) (43]。虽然108例患者均存在小肠和PNET，但Maxwell等人提出，与小于70%(中位OS:未达到vs 6.5年，中位OS:未达到vs 6.5年，p= 0.009) (35]。一些包括研究开展肝切除原始神经外胚层肿瘤患者的肝外转移，但它并没有进行深入的研究[14,16,21]。Morgan等人也做了同样的研究，但是剧中所有的死亡都是由于肝衰竭而不是肝外疾病[43]。因此，对于有肝转移的PNET患者，70%的减积阈值可能可以替代90%，肝外转移不应成为手术治疗的障碍[44]。

此外，一些评论甚至认为，原发肿瘤的切除，如果有转移，因为它可能会降低肝转移的发展速度应该甚至企图通过阻止疾病进展的发展延长生存的[7,45,46]。在该合并的荟萃分析，7个研究nonliver切除组中进行原发肿瘤切除术，但我们无法进行亚组分析来支持，因为缺乏数据的[视图13,14,16,18,20,21,23]。虽然根据这些结果我们不能得出姑息性切除会有更好的预后，但我们仍应重视姑息性切除在晚期PNET患者中的作用，并开展一些前瞻性研究。

由于复发率高即使肝切除术[38，术后辅助治疗，包括TACE/HAE、全身化疗、生长抑素类似物和PRRT，被推荐用于肝转移的PNET患者[47]。在这项研究中，平均术后辅助治疗率为肝切除术组42.0％。尽管所有的术后辅助治疗可以缓解症状，他们的整体存活率的影响还没有得到证实[7,17,48- - - - - -52]。最近，与安慰剂相比，伊维莫司(雷帕霉素[mTOR]抑制剂的哺乳动物靶向物)获得了更长的无进展生存期(PFS)，生存获益6.3个月，为晚期PNET患者带来了希望[37,53]。

我们的研究有一定的局限性。检索研究中没有随机对照试验(rct)，临床证据的总体水平相对较低。在非肝切除术中，从单纯切除原发肿瘤到多模式治疗概念(生长抑素类似物、化疗、TACE/HAE和原发肿瘤切除)的异质性治疗，以及两组患者特征的异质性可能是偏畸的来源。

5。结论

如果高度选择可切除肝转移的PNET患者，肝脏手术切除是一种有效和安全的治疗，可以提供更好的长期预后，包括延长OS和更高的症状缓解。因此，迫切需要进一步的随机、对照试验来解决这一临床问题。

伦理批准

本文不包含任何作者的完成人类参与者或动物的任何研究。

的利益冲突

作者声明，本文的发表不存在任何利益冲突。

作者的贡献

余信哲和谷季春是这篇手稿的同等贡献者。Xinzhe Yu和顾Jichun收集和分析数据和写手稿。李冀良、傅德良、吴浩玄等人对此进行了批判性的修正。陈进设计了研究，确定了数据的适格性，并批准了最终的手稿版本。

致谢

这项工作由中国国家自然科学基金（81472221）;国家卫生计委普外科重点项目2012-2014;中华人民共和国肿瘤的2013 - 2015年国家卫生计划委员会重点项目;高等教育博士点研究基金(20130071110052、20110071110065)。

补充材料

表支持 :排除队列研究的基础研究特点。(补充材料)

参考文献

1. K.奥伯格和B.埃里克森，“胰腺内分泌肿瘤”最佳实践和研究临床胃肠病学第19卷，no。5，第753-781页，2005。视图:出版商网站|谷歌学术
2. “胰腺神经内分泌肿瘤(PNETs)的发生率、预后及近期生存率改善的趋势”，r.u Halfdanarson, K. G. Rabe, J. Rubin, G. M. Petersen。《肿瘤学第19卷，no。2008年，第1727-1733页。视图:出版商网站|谷歌学术
3. K. Oberg，《胰腺内分泌肿瘤》，在肿瘤学研讨会卷。37，没有。6，第594-618，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
4. J.周，L. Enewold，A Stojadinovic等人，“外分泌的发病率，并在美国内分泌胰腺癌”癌症成因和控制卷。21，没有。6，第853-861，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
5. F. Panzuto, L. Boninsegna, N. Fazio等，“转移性和局部晚期胰腺内分泌癌:与疾病进展相关因素的分析，”临床肿瘤学杂志第29卷，no。17，第2372-2377页，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
6. 《胰腺神经内分泌肿瘤:临床特征、诊断和医学治疗:进展》，台北:国立台湾大学出版社。最佳实践和研究临床胃肠病学第26卷，no。第6页，737-753,2012。视图:出版商网站|谷歌学术
7. D. C.梅斯和R. T.詹森，“胃肠道神经内分泌肿瘤：胰腺内分泌肿瘤，”胃肠病学卷。135，没有。5，第1469至1492年，2008年。视图:出版商网站|谷歌学术
8. R. T. Jensen, G. Cadiot, M. L. Brandi等人，“消化神经内分泌肿瘤患者管理的ENETS共识指南:功能性胰腺内分泌肿瘤综合征”，神经内分泌学，第95卷，no。2，第98-119页，2012。视图:出版商网站|谷歌学术
9. S.麦克纳利和R.公园，“手术治疗结直肠癌肝转移，”消化外科手术第30卷，no。4-6，第337-347页，2013。视图:出版商网站|谷歌学术
10. K. S. Gurusamy, R. Ramamoorthy, D. Sharma，和B. R. Davidson，“可切除肝转移患者的肝切除与其他治疗方法的比较，”科克伦系统评论数据库没有。2，2009年。视图:谷歌学术
11. A. Stang，“meta分析中非随机研究质量评估的纽卡斯尔-渥太华量表的批判性评价”，欧洲流行病学杂志第25卷，no。9，第603-605页，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
12. D. F. Stroup, J. a . Berlin, S. C. Morton等，“流行病学观察性研究的meta分析:报告建议”，美国医学协会杂志卷。283，没有。15，第2008-2012，2000。视图:出版商网站|谷歌学术
13. 陈志宏，J. M.哈德acre, A. Uzar, J. L. Cameron, M. A. Choti，“神经内分泌肿瘤的肝转移:切除能延长生存期吗?”美国外科医师学会杂志，第187卷，no。1，第88-93页，1998年。视图:出版商网站|谷歌学术
14. r.s.张伯伦，D. Canes, K. T.布朗等，《肝神经内分泌转移:干预是否改变预后?》美国外科医师学会杂志，第190卷，no。4，第432-445页，2000。视图:出版商网站|谷歌学术
15. “胰腺无功能胰岛细胞癌:当代163例患者存活”，c.c.solorzano, j.e. Lee, p.w.t. Pisters等。手术第130卷，no。6，第1078-1085页，2001。视图:出版商网站|谷歌学术
16. J. G. Touzios, J. M. Kiely, S. C. Pitt等，《神经内分泌肝转移:积极治疗是否能提高生存率?》年报的手术卷。241，没有。5，第776-785，2005。视图:出版商网站|谷歌学术
17. D. A. Osborne, E. E. Zervos, J. Strosberg等人，“对有症状的类癌和神经内分泌肿瘤的肝转移，细胞减少与栓塞的改善结果，”外科肿瘤学年鉴第13卷，no。4，第572-581页，2006。视图:出版商网站|谷歌学术
18. M. G.楼，J. L.卡梅伦，K. D. Lillemoe等人，“在存活的差异为患者可切除与从胰岛细胞癌不可切除转移，”中华胃肠外科杂志卷。10，没有。1，第138-145，2006年。视图:出版商网站|谷歌学术
19. S. Musunuru，H.陈，S Rajpal等人，“转移性神经内分泌肝肿瘤：手术切除提高生存率，”JAMA手术卷。141，没有。10，第1000-1004，2006年。视图:出版商网站|谷歌学术
20. M.克莱，H. Schrem，F. W. R. Vondran，T. Krech，J. Klempnauer和H. Bektas，“扩展手术晚期胰腺内分泌肿瘤”英国外科杂志，第99卷，第2期。1，第88-94页，2012。视图:出版商网站|谷歌学术
21. S. C. Mayo, M. C. De Jong, M. Bloomston等，“神经内分泌肝转移的手术与动脉内治疗:一个多中心的国际分析”，外科肿瘤学年鉴第18卷，no。13, 3657-3665页，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
22. a . Zerbi, V. Capitanio, L. Boninsegna等，“胰腺神经内分泌恶性肿瘤的治疗:一项前瞻性观察性多中心研究的中期(2年)结果”，HPB第15卷第2期12，第935-943页，2013。视图:出版商网站|谷歌学术
23. dr . J. Birnbaum, O. Turrini, L. Vigano等，“晚期胰腺神经内分泌肿瘤的外科治疗:国际多机构研究的短期和长期结果”，外科肿瘤学年鉴第22卷，第2期。3, 2015年，1000-1007页。视图:出版商网站|谷歌学术
24. S. Partelli，M. INAMA，A Rinke等人，“具有同步肝转移胰腺神经内分泌肿瘤的外科治疗的长期效果，”神经内分泌学，第102卷，第68-76页，2015年。视图:出版商网站|谷歌学术
25. x, x, y, l . Liu j . Li和w·卢,“非功能性胰腺神经内分泌肿瘤的临床分析和综合治疗肝转移:一项回顾性单中心研究,“胰腺第44卷，no。6，第995-996页，2015。视图:出版商网站|谷歌学术
26. 姚明，M. S. Talamonti, A. Nemcek等，“转移性胃肠神经内分泌肿瘤肝切除和肝化疗栓塞的适应证和结果”，手术第130卷，no。4，第677-685页，2001。视图:出版商网站|谷歌学术
27. D. Elias, P. Lasser, M. Ducreux等，“转移性高分化内分泌肿瘤的肝切除(及相关肝外切除):一项为期15年的单中心前瞻性研究”，手术第133卷，no。4，第375-382页，2003年。视图:出版商网站|谷歌学术
28. D. Elias, D. Goere, G. Leroux等人，“合并肝脏手术和射频消融治疗出现超过15个肝转移的胃肠内分泌肿瘤患者，”欧洲外科肿瘤学杂志第35卷，no。10，第1092-1097页，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
29. 。M. C.德容，M. B. e络，G. Sclabas等人，“肝脏定向疗法，用于接受胰患者肝转移：一种双中心分析，”年报的手术第252卷，no。1，第142-148页，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
30. s.c. Mayo, m.c. De Jong, c.p普利塔诺等，“肝神经内分泌肿瘤转移的外科治疗:来自国际多机构分析的结果”，外科肿瘤学年鉴第17卷，no。12，第3129-3136页，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
31. g.a. Poultsides, Huang l.c.， Chen Y.等，“胰腺神经内分泌肿瘤:影像学钙化与肿瘤分级和转移的相关性”，外科肿瘤学年鉴第19卷，no。7，第2295-2303页，2012。视图:出版商网站|谷歌学术
32. M. Krausch，拉费尔A.，M Anlauf等人“‘摘樱桃’，多非解剖肝切除术，为患者的神经内分泌肿瘤弥漫性肝转移有前途的选择。”世界外科杂志第38卷第2期2，第392-401页，2014。视图:出版商网站|谷歌学术
33. Du S.， Ni J.， Weng L.等人，“积极的局部治疗改善3级胃肠神经内分泌肿瘤肝转移的结果，”医学（美国）第94卷第1期34, p. e1429, 2015。视图:出版商网站|谷歌学术
34. E. Bertani, M. Falconi, C. Grana等人，“伴有肝转移的小肠神经内分泌肿瘤和原发性切除:决策的预后因素，”国际外科杂志《中国日报》，第20卷，第58-64页，2015年。视图:出版商网站|谷歌学术
35. J. E. Maxwell, S. K. Sherman, T. M. O'Dorisio, A. M. Bellizzi, J. R. Howe，《神经内分泌转移肝定向手术的最佳策略是什么?》手术卷。159，没有。1，第320-333，2016。视图:出版商网站|谷歌学术
36. 《胃肠道的内分泌肿瘤》，U. Plockinger和B. Wiedenmann著。转移性内分泌肿瘤的管理最佳实践和研究:临床胃肠病学，第19卷，第553-576页，2005年。视图:谷歌学术
37. J. C.姚，M. H. Shah和T.伊藤，“依维莫司晚期胰腺神经内分泌肿瘤，”新英格兰医学杂志第364卷，no。第514-523页，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
38. S. Scigliano, R. Lebtahi, F. Maire，“详尽肝切除术后内分泌转移的临床和影像学随访:15年单中心经验，”Endocrine-Related癌症，第16卷，第977-990页，2009年。视图:谷歌学术
39. J. Strosberg, A. Nasir, D. Coppola, M. Wick，和L. Kvols，“转移性胃肠神经内分泌肿瘤的分级与预后的相关性”，人类病理学第40卷，no。9，第1262-1268页，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
40. 。P. G.舒尔，T. STRATE，K RESE等，“积极手术改善神经内分泌胰腺肿瘤的长期生存率：一个机构的经验，”年报的手术卷。245，没有。2，第273-281，2007。视图:出版商网站|谷歌学术
41. S. E. Carty, R. T. Jensen, J. A. Norton，“转移性胰腺内分泌肿瘤侵袭性切除的前瞻性研究”，手术第112卷第1期1992年，第1024-1032页。视图:谷歌学术
42. J. M. Sarmiento, G. Heywood, J. Rubin, D. M. Ilstrup, D. M. Nagorney, F. G. Que，《肝神经内分泌转移的外科治疗:为增加生存率而进行切除的请求》，美国外科医师学会杂志第197卷，no。1，第29-37页，2003。视图:出版商网站|谷歌学术
43. R. E.摩根，S. J. POMMIER和R. F. POMMIER“详细准则肝转移减积也适用于胰腺神经内分泌肿瘤，”手术卷。163，没有。1，第218-225，2018。视图:谷歌学术
44. 朱文忠，“小肠神经内分泌肿瘤的外科治疗”，国立中山大学医学研究所硕士论文。胰腺第46卷，no。6，第715-731页，2017。视图:出版商网站|谷歌学术
45. D. L.弗雷克，J. A.诺顿，H. R.亚历山大，D J. Venzon和R. T.詹森，“手术中卓 - 艾综合征会改变胃泌素瘤的自然史”年报的手术，第220卷，第2号3, 1994年320-330页。视图:出版商网站|谷歌学术
46. J. A. Norton, D. L. Fraker, H. R. Alexander等人，“手术增加胃泌素瘤患者的存活率，”年报的手术，第244卷，no。3，第410-419页，2006年。视图:出版商网站|谷歌学术
47. 王柏格，“胃肠神经内分泌肿瘤的介入治疗”，中华民国医学研究所硕士论文。消化第62卷，no。1，第59-68页，2000。视图:出版商网站|谷歌学术
48. c.g. Moertel, M. Lefkopoulo, S. Lipsitz, R. G. Hahn, D. Klaassen，“链脲佐菌素-多柔比星、链脲佐菌素-氟脲嘧啶或氯佐菌素治疗晚期胰岛细胞癌”新英格兰医学杂志第326卷，no。1992年519-523页。视图:出版商网站|谷歌学术
49. A. P. Venook，“栓塞和神经内分泌肿瘤化疗栓塞疗法”目前在肿瘤意见第11卷，no。1，第38-41页，1999。视图:出版商网站|谷歌学术
50. d O ' toole, p . Ruszniewski化疗和其他消融疗法胃肠道内分泌肿瘤肝转移,”最佳实践和研究临床胃肠病学第19卷，no。4，第585-594页，2005。视图:出版商网站|谷歌学术
51. T. Shah和M. Caplin，“转移性内分泌肿瘤的生物疗法”，最佳实践和研究临床胃肠病学第19卷，no。4, 2005年617-636页。视图:出版商网站|谷歌学术
52. 张建民，“神经内分泌肿瘤的肽受体放射性核素治疗”，《神经内分泌肿瘤的研究》。临床内分泌和代谢最佳实践和研究第30卷，no。1, 2016年103-114页。视图:出版商网站|谷歌学术
53. J. C.姚，M.帕维尔，C.伦巴-Bohas等，“依维莫司用于治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤：总体生存和生物标记物的循环从随机，三期RADIANT-3的研究中，”。临床肿瘤学杂志第34卷，no。32，第3906-3913页，2016。视图:出版商网站|谷歌学术

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