在乳腺癌新辅助化疗和靶向治疗:过去,现在和未来

文摘

传统上,新辅助治疗乳腺癌保留局部晚期和炎性疾病,将一个不实用的手术可切除的癌症。近年来,新辅助治疗已成为一种公认的治疗选项也降低肿瘤阶段为了增加的速度乳房保留治疗和减少手术的程度。此外,可以监测治疗反应,因此,病人的依从性可能会增加。新辅助试验,此外,提供机会评估新的治疗方案以更快的方式,用更少的病人比大型辅助试验。转移性设置相比,获得性耐药和方法的问题,这可能扭曲治疗功效,是可以避免的。新的试验设计等机会之窗试验或postneoadjuvant试验提供了机会识别肿瘤敏感性或克服肿瘤耐药性肿瘤在早期阶段。特别是,her2阳性乳腺癌的新辅助方法取得了伟大的成功。双重和曲妥珠单抗HER2封锁pertuzumab最近报告显示,pCR率最高。许多新药在临床测试,目的是进一步提高pCR率。这个端点是否真的代表一个代理为长期的结果是没有回答,并将本文中讨论。

1。介绍

近年来,有越来越多的对早期乳腺癌的新辅助方法的兴趣。与经典的辅助治疗相比,它提供了几个优势。首先,它提供了机会来监控反应治疗期间,允许改变或停止治疗停止响应。即使一个优势通过改变治疗尚未被证实,可以避免无效治疗的毒性。治疗功效的示范,相反,激励患者继续治疗尽管毒性。第二,可以增加乳房保留,如果保留乳房治疗(BCT),手术可以减少的程度。此外,主要肿瘤)可以减少允许一个治疗干预。第三,剩余癌症负担(RCB)是一个强大的预后标志物,有时改变最初的预后资料。,新辅助试验预测标记、肿瘤生物学、耐药机制,新的治疗方法可以研究更迅速和更少的病人比辅助研究。

在下面几节中,我们概述的历史背景是当前的基础治疗和研究策略。我们讨论上下文和数据最近的试验,给未来发展的角度来看。

2。新辅助和辅助

年代初,新辅助和辅助疗法首先比较的随机试验,使用相同的化疗方案和术后。最初的目的是改善患者的长期结果大但由于潜在的可操作的乳腺癌早期暴露于系统性治疗。最大的和最重要的审判国家乳腺癌和肠道外科辅助治疗方案(NSABP) B-18试验4周期相比,阿霉素+环磷酰胺(AC)术前或术后。总共1523名妇女的平均肿瘤大小3.5厘米包括独立的激素受体状态。新辅助臂,客观的临床反应(ORR)与临床部分反应率为78% (cPR) 43%,临床完全缓解(cCR) 36%。一个病理完全缓解(pCR)在13%的病人记录。这两个主要发现NSABP B-18然而在总生存期((1)没有区别;95%可信区间,0.85 - 1.16;无病生存期();95%可信区间,0.81 - 1.06;预处理和术后化疗之间);(2)患者实现pCR有优越的DFS和操作系统相比,患者没有达到pCR (DFS:,;操作系统:,)。此外,有一个趋势的新辅助化疗与辅助治疗操作系统和DFS 50岁以下的女性年(操作系统:,;DFS:,)[1]。

类似的结果中显示EORTC试验10902N0-1, 698名患者(T1c-T4b M0, ER阳性和阴性)被随机分配到4周期氟尿嘧啶,盐酸表柔比星、环磷酰胺(FEC)术前与术后相同的方案给管理。没有区别PFS而言,操作系统,或局部复发率(1.15人力资源,;1.16人力资源,;1.13人力资源,职责。)2]。9个随机研究比较新辅助和辅助治疗被集中在一个荟萃分析包括共有3946名患者。类似于前面提到的第三阶段试验,毛里和他的同事们发现对死亡没有区别(相对危险度1.00,95%可信区间0.90到1.12),疾病进展(相对危险度0.99,95%可信区间0.91到1.07),或遥远的疾病复发(相对危险度0.94,95%可信区间0.83到1.06)。然而,局部复发的速度更高的新辅助组(相对危险度1.22,95%可信区间1.04到1.43)。这主要是由于试验中手术避免了在临床完全缓解的情况下(3]。

尽管如此,个别病人,延误手术的术前治疗可以提供潜在的危害。鉴于军团的所有随机试验比较,单个病人的缺点没有反映在整体的结果。幸运的是,在新辅助治疗肿瘤进展的比例非常低,但是假设即使整个肿瘤缩小,单个肿瘤细胞可以反应不同。如前所述,部分耐药肿瘤细胞可能收购成熟的阻力(在新辅助治疗和生成结果4]。

总之,主要目标展示优势由于早期系统性疗法并不满足,但它已经表明,新辅助化疗辅助化疗一样有效。此外,保护乳房的速度可以增加可操作的疾病,即使局部复发的风险可能会略高。

对比试验的结果与辅助新辅助化疗在表中做了总结1。


试验	阶段()	肿瘤	NA和辅助	主要终点	其他结果	Ref。

IBBGS	三世(272)	T2 > 3厘米或T3 N0-1	3×维生素→3×ETV	旅级战斗队63% (S + RT RT只有33%,30%)与0%	DFS或操作系统上没有差别; 局部复发与RT只有34%	(40,41]

居里研究所S6	三世(390)	T2-3, N0-1	4×前沿空中管制官	BCT 82和77% (ns) (S后如果没有cCR RT)	在DFS和操作系统没有区别, 短期操作系统效益(为NA)	(42,43]

皇家马斯登	三世(293)	T0-4, N0-1	4×2吨	BCT 89和78% ()	在DFS没有区别,操作系统,和局部复发;pCR 7%	(44,45]

NSABP B-18	三世(1493)	T1-3, N0-1	4×交流	5 y-OS: 80和81% (ns); 5 y-DFS: 67和67% (ns)	BCT 68和60% (); 远程雷达13和10% (); 13%或者78%,聚合酶链反应; pCR与更好的9 y-DFS (75 58%) pCR与更好的9 y-OS (85 73%); 趋势的NA DFS和操作系统在女性< 50 y	(1,46,47]

EORTC 10902	三世(698)	T1c-T4b	4×选举委员会	4 y-OS 82和84% ()	4 y-PFS 65和70% (); 远程雷达5 5% (ns); pCR 4%; 争取降期可射频旅级战斗队的23%	(2]

ABCSG-7	三世(423)	T1-3 N0-1 HR−+人力资源+风险很高	3×CMF	RFS更好的辅助治疗(HR 0.7;); 操作系统没有区别(HR 0.8;)	相关系数56%,pCR 6%; 远程雷达13和8% ()	(48]

荟萃分析	四世(3946)	9的随机试验	相同的方案	在操作系统(RR 1.0)没有区别; 没有区别DFS (RR 0.99)	远程雷达高钠(RR 1.22;特别是如果没有完成的年代; pCR范围4 - 29%	(3]

新长春碱,维生素:盐酸表柔比星methotrexat;ETV:丝裂霉素、噻替派、长春地辛;前沿空中管制官:研究者用,阿霉素,环磷酰胺;2 mt:米托蒽醌,methotrexat,三苯氧胺;AC:阿霉素,环磷酰胺;选举委员会:研究者用盐酸表柔比星、环磷酰胺;CMF:环磷酰胺、methotrexat研究者用。

3所示。紫杉烷类添加

在这些早期的pCR试验很低,范围从4到29%。因此,紫杉烷类的经典蒽环类化疗在几个iii期试验研究。2002年,第一次的结果阿伯丁试验()据报道,4周期环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松(CVAP)其次是四个周期的多烯紫杉醇与八CVAP周期。所有临床端点在紫杉烷包含更好的手臂,包括较高的临床反应(66 94%,)、聚合酶链反应(15 31%,),一种改进的5年操作系统(78 93%,)和5年DFS(72年90%,)和较高的旅级战斗队(49和67%)[5]。相反,在大NSABP B-27试验中,添加多烯紫杉醇显示,DFS没有区别,操作系统,和旅级战斗队。这里,共有2411名患者被随机分为4周期之间的阿霉素/环磷酰胺(臂1),同样的时间表之后4周期多烯紫杉醇术前术后(2)或(臂3)。患者手臂2有较高临床(64%)和病理完全缓解率(26%)高于患者手臂1和3(40%和14%,resp)。此外,不再复发存活率的趋势(RFS)观察臂2相比,手臂1(5年RFS: 74和70%,人力资源0.85;95%可信区间,0.71 - 1.02)。pCR是一个非常重要的替代标记为更好的结果(1]。七个随机试验总结了包括2455名患者在一个以荟萃分析为了回答这个问题,如果紫杉烷类添加一个anthracyclines-based化疗提供了一个优势的主要治疗早期乳腺癌。旅级战斗队的速度明显高于接受紫杉烷的病人,有绝对的区别(广告)的3.4% ()。pCR更高的速度接受紫杉烷的病人,但只有统计学意义如果用于顺序安排2.4%的广告()[6]。

随机试验的结果将并发或顺序taxane-based新辅助治疗总结在表2。


试验	阶段()	肿瘤	治疗	主要终点	其他结果	Ref。

阿伯丁的审判	三世(162)	≥3厘米	4×CVAP→公关/ CR: 4×CVAP和4×医生;SD / PD: 4×Doc	pCR 16和34%;	cORR 66和94%,; 旅级战斗队48 67%; 5 y-OS(78年93%,); 5 y-DFS(72年90%,)	(49,50]

NSABP B-27	三世(2411)	T1c-3 N0, T1-3 N1;(平均9厘米)	4×交流→对比 AC→4×4×Doc→AC→S→4 S和4××Doc	DFS(臂2与1)人力资源0.92 (); 操作系统(在所有3武器= .76); RFI(臂2和1:人力资源0.83,)	0.67远程雷达(手臂2/3与1)人力资源(); BCT 62和64% (ns), 或者86和91% (); pCR 9 19% (), pCR与更好的DFS (HR 0.49,)和操作系统(HR 0.36,)	(1,51,52]

ACCOG	三世(363)	≥3厘米或T4d	6×交流与 6×ADoc	pCR 24和21% (); cORR 61和70% ()	RFS(没有区别); 在操作系统没有区别()	(53]

Dieras et al。	三世(200)	T2-3 N0-1	4×亚太地区和4×AC	pCR 16和10% (= NA)	cORR 89和70%; 旅级战斗队58 45%; DFS(18莫:87和79%); pCR与更好的DFS(31莫:91和70%)	(54]

荟萃分析	四世(2455)	7的随机试验	治疗蒽环类±紫杉烷	pCR的顺序(RR 1.73,),但不伴有紫杉烷(RR 1.04,); BCT高与紫杉烷(RR 1.11,)	没有区别DFS (RR 0.91,)	(6]

CVAP:环磷酰胺、长春花新碱、阿霉素、强的松;医生:doxetaxel;AC: docorubicin环磷酰胺;Pac:紫杉醇。

4所示。添加其他化学疗法

紫杉烷,旁边其他几个化疗被添加到新辅助治疗方案进一步提高pCR率。在主题试验,连续infusional 5 -氟尿嘧啶18周的疗效,研究了顺铂的集成。6周期的阿霉素+环磷酰胺相比,反应率(75 77%,没有区别)、聚合酶链反应率(16和16%,),或者长期的结果(5年操作系统82和74%,从而可以证明。然而Infusional研究者用,与较高的三年级毒性(7]。类似的结果中显示TOPIC-II试验研究表阿霉素+长春新碱和标准交流并没有提高任何端点(cORR、pCR、旅战斗队,DFS和OS) (8]。消极的结果也为吉西他滨调查发现Neo-tAnGo和NSABP B-40试验(9,10]。卡培他滨,可用数据是矛盾的:在ABCSG-24研究中,添加卡培他滨6周期的表阿霉素+多烯紫杉醇改进pCR率(24个和16%,)[11),而在NSABP B-40和GeparQuattro试验没有观察到pCR率的差异。在NSABP B-40卡培他滨是管理3周期除了多烯紫杉醇AC(紧随其后10),在GeparQuattro后多西他赛联合卡培他滨是顺序或4周期交流(12]。时间越长,卡培他滨(6和4周期)和管理缺失的烷化剂在ABCSG-24是两个可能的解释这些差异。基于这些结果,卡培他滨和研究者用顺铂,vinorelbine,吉西他滨也可以被认为是可操作的标准新辅助治疗乳腺癌。

5。PCR作为预后标记和代理的长期结果

在许多新辅助试验,病人实现pCR显示更好的长期结果,表明pCR作为一个强有力的预后标记(1,13]。尤其是如果两个乳房癌和浸润性癌的淋巴结是免费的。残余的影响导管内疾病(DCIS)预后尚未完全清楚。2302年的回顾性分析乳腺癌患者在MD安德森,新辅助治疗3.4%在乳腺癌和淋巴结pCR和8.6%剩余DCIS。没有差别的DFS 10年期利率(81 82%),10年期OS率(92 93%),局部区域RFS率(91%和93)14]。相比之下,汇集分析7随机试验进行的德国乳房集团(GBG)包括6377名患者显示一个小,但病人没有任何残留病之间的显著差异在DFS (ypT0 / N0)和剩余的DCIS患者(ypTis ypN0) (HR 1.74;95%可信区间,1.28 - 2.36;)。此外,一个更好的操作系统的趋势显示(HR 1.41;95%可信区间,0.87 - 2.29;)[15]。同样的分析表明,腔的A和B (ER + HER2阳性)肿瘤,pCR与预后无关,而在高度增生癌患者像三阴乳腺癌(TNBC)或HER2丰富肿瘤(HER2阳性+ ER -), pCR可以准确区分好的和不良预后15]。

pCR对个体病人的预后价值必须区别于pCR作为长期的代理的价值在新辅助试验结果。这个前提是至关重要的,因为pCR是几乎所有新辅助试验的主要终点。在最好的情况下,优势在pCR率应该转化为更好的DFS和操作系统。这是完全的证明诺亚审判,曲妥珠单抗的加入不仅显示乳房pCR率较高(ypTis / Nx: 43 22%,),但也明显高于3年风平浪静生存(EFS)(71年56%,)[16]。相比之下,多西他赛的交流NSABP B-27导致更高的pCR (ypTis / N0)利率但不影响DFS或操作系统(1]。缺乏相关的可能解释为包含低增生性亚型pCR在哪里不仅罕见,甚至与生存无关。

问题pCR是否真的显示一个可靠的代理端点来取代生存数据不能最后回答。FDA已经启动了汇集分析超过12000患者不同的临床试验来回答这个问题,并允许加速审批程序疗法显示出显著提高pCR率高可操作的乳腺癌风险。

6。Response-Adapted疗法

与辅助治疗,术前治疗允许监控反应乳腺癌和淋巴结,给机会停止或改变治疗停止响应。这种方法是由GBG调查在两个大型iii期试验。这两个试验使用超声波来评估治疗反应。这是至关重要的,因为临床评估通过触诊常常高估了治疗反应(17]。

的GeparTrio试验评估的影响适应治疗2周期后多烯紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺(TAC)根据反应。在停止响应的情况下,定义为超声减少产品最大的两个垂直的直径小于50%,病人被随机分配接受进一步4周期TAC(标准机构)或4周期vinorelbine /卡培他滨(NX、响应引导臂)。之间的反应被随机分配进一步4(标准臂),进一步6周期的TAC(响应引导臂),分别。有趣的是,response-adapted疗法并没有改变聚合酶链反应率(6和8 x TAC: 21和24%,;6 x TAC和TAC-NX: 5 6%,);然而,显著延长DFS和操作系统(6 x TAC和8 x TAC / TAC-NX:人力资源0.71,95% CI, 0.60 - 0.85和0.79人力资源,95% CI, 0.63 - 0.99,职责)。特别是,激素受体阳性组有一个受益于response-guided疗法(18]。这个事实可以解释缺乏pCR率之间的相关性和生存,因为,正如前面提到的,pCR率是没有好的代理参数缓慢扩散的肿瘤。

在GeparQuintoHER2 -子群不应对4周期的盐酸表柔比星+环磷酰胺(EC)有或没有贝伐单抗是随机接受每周紫杉醇+ everolimus或紫杉醇。everolimus的加入并没有改变聚合酶链反应率(3.6和5.6%,),但导致更高的毒性率(19]。得出明确的结论之前,长期的结果需要等待,因为表示GeparTrio,pCR可能不是适当的端点。

,这两个试验表明,pCR利率很低没有反应的病人最初的2到4周期的化疗,这不能通过改变改善方案。尽管如此,response-guided疗法是一种很有前途的方法来优化和个性化治疗早期乳腺癌。提到试验的概述在表3。


试验	阶段()	肿瘤	治疗	主要终点	其他结果	Ref。

GeparTrio飞行员	二世(285)	≥2厘米	2×TAC→ 公关/ CR: 4×TAC; SD: 4×TAC和4×NX	pCR 23日与7 3%	旅级战斗队72%;pCR 57% < 40 y TNBC或G3)	(55]

GeparTrio	三世(2012)	T2-4 N0-3 (除了T2 ER + / PR pos。+ cN0 + G1/2 + > 35 y)	2×TAC→ 公关/ CR: 4和6×TAC; SD: 4×TAC和4×NX	pCR 6和8×TAC: 21和24% (); pCR TAC和NX: 5 6% ()	cORR 6和8×TAC: 75和74% (ns); cORR TAC和NX: 51% (非劣性= .008); 押注68和59% (); NX更少的有毒; PFS 6和8×TAC和TAC-NX:人力资源0.71 (); 操作系统6和8×TAC和TAC-NX:人力资源0.79 () response-guided疗法的好处来自人力资源+肿瘤(没有对HER2 + / HR−和TNBC)	(18,56- - - - - -58]

GeparQuinto (HER2阴性)	三世(403)	cT3/4; cT2如果人力资源−或cN +; 如果人力资源−或SLN + cT1	4×EC贝福→ SD: 12×PacRad001	pCR 4 6% ()	cORR 52 62%; 毒性更高的everolimus组	(19]

TAC:多烯紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺;Pac:紫杉醇;NX: vinorelbine,卡培他滨;电子商务:盐酸表柔比星、环磷酰胺;贝芙:贝伐单抗;Rad001: everolimus。

7所示。Dose-Dense和加大剂量化疗

佐剂以及新辅助试验试图增加疗效,缩短周期时间间隔或通过加强治疗剂量。在GeparDuo审判,dose-dense阿霉素+多烯紫杉醇不如阿霉素+环磷酰胺后跟多烯紫杉醇对pCR率(20.]。类似地,SWOG 0012研究中,比较每周15周dose-dense的阿霉素+口服环磷酰胺、pCR率没有任何区别,DFS或操作系统(21]。

相比之下,AGO-1GBG进行的,显示pCR率显著提高(18 10%,),DFS (HR 0.71,)、操作系统(HR 0.83,)当给顺序表阿霉素、紫杉醇dose-dense和加大剂量的方式与传统相比给并发表阿霉素、紫杉醇。术后所有患者接受3周期CMF (22]。一个非常类似的设计,准备试验试图增加响应采用CMF术前术后。事实上,pCR dose-dense率更好,加大剂量手臂(19 13%,),但是没有翻译在一个更好的DFS或操作系统(HR 1.14和1.26,分别地)。三负子群似乎从集中给化疗中获益,即使不是统计学意义(pCR: 45 31%,)[23,24]。这个观察证实在汇集分析GBG[7试验的25]。

一般来说,dose-dense或加大剂量治疗与3/4级毒性的发生率更高,即使发热性中性粒细胞减少可以有效地避免使用g - csf的支持。值得注意的是,二次急性髓系白血病(AML)的发生率和骨髓增生异常综合征(MDS)是强烈强度与剂量相关,甚至可以提出g - csf的使用(26]。虽然累积发病率普遍较低(0.27 - -0.5%26,27]),这样的长期影响可能负面影响新辅助治疗后生存。这同样适用于毒性。

因此,因为适度的对疾病复发的影响和操作系统在一个未经选择的人口,dose-dense策略不能推荐以外的临床试验。还需要进一步的研究不仅定义最优方案,还指定最大的患者人群受益dose-dense策略(表4)。


试验	阶段()	肿瘤	治疗	主要终点	其他结果	Ref。

GeparDuo	三世(904)	T2-3 N0-2,	4×DD ADoc,一起q14 + g - csf与AC→4×4×医生,对方篮里	pCR 7和14% () (提前关门,因为pCR的区别)	BCT 58和63% (); cORR 69和79% (); 5 y-EFS 65和66% (); 5 y-OS 81和85% (); 趋势对一种改进的DFS和操作系统分达到pCR(复发或死亡,22/12%与29/17%,)	(20.,59,60]

AGO-1	三世(668)	≥3厘米或cT4d	3×IDD E→3×Pac, q14和4×E + 4×Pac,温度系数 + 3×CMF年代之后	pCR 18和10% ()	BCS 55和50% (); 5 y-DFS 70和59% (HR 0.71,); 5 y-OS 83和77% (HR 0.83,);公元前炎症没有好处; 更多nonhematologic毒性、贫血和血小板减少,但类似的中性粒细胞减少和感染率	(22]

准备	三世(733)	≥2厘米或cT4d	→3×3×IDD E Pac + g - csf→CMF q14对比 EC→4×4×Pac,温度系数达	3 y-DFS 79和76% ()	3 y-OS 92和88% (); pCR 19 13% (); pCR与更好的DFS (); 3 y-DFS DA +与−:74和80% ()	(23,24]

SWOG 0012	三世(372)	IIB-IIIB	每周5×AC→12×Pac与15×每周日常订单+ C。+ g - csf	pCR 21和24% ()	没有区别DFS (HR 1.03,); 在操作系统没有区别(HR 1.19,)	(61年]

MDACC	三世(202)	IIA-IV	FAC温度系数与 DI FAC + g - csf的时候	pCR 9 13% ()	cORR 77和92% (); 5 y-OS 66和67% (); 5 y-DFS 56 67% ()	(62年]

弟弟:剂量密集;IDD:强化剂量密集;迪:剂量加剧;ADoc:一起阿霉素、多西他赛;AC:阿霉素,环磷酰胺;医生:多西他赛;Pac:紫杉醇;CMF:环磷酰胺、methotrexat研究者用;大卫·爱登堡:darbepoetinα;C:环磷酰胺; FAC: 5FU, doxorubicin, cyclophosphamide; A: doxorubicin.

8。针对Her2

8.1。曲妥珠单抗

第一次新辅助iii期试验调查曲妥珠单抗结合化疗提前结束因为实验臂的令人印象深刻的优势(28]。这个成功的故事是持续的诺亚试验显示,显著改进的pCR率(43 22%,)和3年风平浪静生存(71年56%,3周期中添加曲妥珠单抗)的阿霉素+紫杉醇,其次是仅4周期的紫杉醇,和紧随其后的是3周期CMF (16]。实现类似的pCR在第二期试验中电子,曲妥珠单抗是添加到4后的紫杉醇新辅助循环周期的EC (29日]。治疗的1509名参与者在GeparQuattro试验中,445年her2阳性肿瘤和曲妥珠单抗与此同时收到多烯紫杉醇或多烯紫杉醇+卡培他滨。乳腺癌和腋窝的pCR率(ypT0 / N0)不同显著her2阴性肿瘤(32 16%,在不影响旅级战斗队(率)30.]。

8.2。拉帕替尼

随后进行了试验(Neo-ALLTO,CherLob,NSABP-B41,GeparQuinto)抗体的疗效相比曲妥珠单抗的一个小分子拉帕替尼(31日- - - - - -34]。除了GeparQuinto,他们都没有显示任何差异在pCR率之间单一的代理。拉帕替尼,然而,更多的是有毒的,主要是由于腹泻在12 - 36%(3/4级)。在her2阳性的一部分GeparQuinto曲妥珠单抗显示pCR利率高于拉帕替尼(30 23%,)[34]。Neo-ALLTO,CherLob,NSABP-B41包括每一个手臂,两个化合物结合。在所有三个试验组合臂证明疗效高于两个比较武器,尽管结果NSABP试验未达到统计上的显著水平。曲妥珠单抗+拉帕替尼联合化疗导致pCR率在50%以上,没有显示相关心脏安全问题(31日- - - - - -33]。

这种双重HER2封锁可能是新标准在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗,但直到现在,没有生存数据是可用的,拉帕替尼不批准这个想法。类似于辅助ALLTO试验中,靶向治疗Neo-ALLTO收益为术后一年。因此,长期的结果应得到改善,尤其在non-pCR。

8.3。Pertuzumab

Pertuzumab是一种单克隆抗体阻断HER2的二聚的其他成员ERB-family像HER1 HER3, HER4 homodimerization。在第二期NeoSphere试验中,417名her2阳性乳腺癌患者(≥2厘米)被随机分配到4治疗武器每个妥协4周期:(A)多西他赛+曲妥珠单抗,(B)多西他赛+曲妥珠单抗+ pertuzumab, (C)曲妥珠单抗+ pertuzumab没有化疗,(D)多西他赛+ pertuzumab。pCR率最高,主要终点,在手臂(B)达到46%,显著优于手臂(A)和(D)与29%和24% (和),分别。chemotherapy-free手臂显示一个令人印象深刻的pCR率为17% (35]。

在氏,另一期试验,pertuzumab和曲妥珠单抗是在所有三个实验武器:在手臂(A)与选举委员会其次是多西他赛,在手臂(B)与此同时多烯紫杉醇选举委员会和手臂(C)与多烯紫杉醇和卡铂。所有这三个武器显示承诺pCR不管选择什么化疗率约60%。此外,pertuzumab提供良好的安全性与中性粒细胞减少和药物过敏是唯一3/4级化疗毒性报道一只胳膊(0.9和1.9%,职责)。即使在结合曲妥珠单抗,没有相关的变化在新辅助治疗观察左心室射血分数(36]。

这些承诺期数据已经证实在较大的iii期试验,和长期的数据必须等待。辅助试验的结果Aphinity调查的pertuzumab trastuzumab-chemotherapy组合也将高利息。最重要的新辅助iii期试验的概述HER2阳性癌症是给定的表5。


试验	阶段()	肿瘤	治疗	主要终点	其他结果	Ref。

Buzdar et al。	三世(42/164)	HER2 + II-IIIA	4×4×Pac→选举委员会±H(24×周刊)	pCR 67和25% (); (提前关门,因为pCR的区别)	cORR 96和84% (= na); 没有临床心力衰竭; > 10%的减少而活7和5例	(28]

诺亚	三世(99 Her2 + / 343)	T3 N1、T4或N2-3	3×亚太区→4×Pac→3×CMF±H	3 y-EFS 71和56% ()	bpCR 43 22% (); tpCR 38 19% (); 3 y-OS 87和79% (); 尽管并发管理与阿霉素瑞士法郎只有2%	(16]

GeparQuattro	三世(445 HER2 + / 1509)	T1c-4d N0-3 (N0只有HR−)	EC→4×4×Doc + H (HER2 +)±X(组合或序列)	tpCR 32 16% ()	BCT 63和65% (ns); pCR医生和医生+ X和Doc→X 22日和20和22% (ns); BCT 70和68和65% (ns)	(12,30.]

电子	二世(217)	HER2 +,≥2厘米或cT4d	EC→4×4×Pac + H	pCR 39%	旅级战斗队65%;瑞士法郎3.7% 3 y-DFS 78% 3 y-DFS pCR与非:96和86% ()	(29日]

GeparQuinto (Her2阳性)	三世(620)	cT3/4;cT2如果人力资源−或cN +;如果人力资源−或SLN + cT1	EC→4×4×Doc + H和L	pCR 30 23% ()	cORR 90% (ns) 腹泻≥gr 3: 3和12% () 1瑞士法郎与7 (ns)	(34]

CHER-LOB	二世(121)	HER2 + II-IIIA	12×Pac→4×选举委员会+ H和L和L + H	pCR 25和26和47% (L / H和L + H:= .019)	旅级战斗队67和58和70%; 腹泻≥gr 3: 3和36个和35%	(32]

NEO-ALTTO	三世(455)	HER2 +,≥2厘米	6×H (w)与L与L + H (w)→结合12×Pac (w)→→选举委员会+同样的时间表1 y	pCR 30和25和51% (H和L + H:;H和L:)	cORR 6周后(30和53和67%); cORR手术71和74 ()和80% (); 腹泻≥gr 3: 2和23个和21%	(63年]

NSABP B-41	三世(522)	HER2 +,≥2厘米	AC→4×4×医生+ H (w)与L与L + H (w) (+ H 1 y佐剂)	pCR 53岁和53岁和62% (H和L + H:;H和L:)	腹泻≥gr 3: 2和20和27% () 瑞士法郎≥gr 3: 4和4 2% ()	(33]

NeoSphere	二世(417)	HER2 +,≥2厘米或cT4d	(一)4×医生+ H和 (B) 4×医生+ H + P和 (C) H + P和 (D) 4×医生+ P	pCR 29与46与17与24% (B和:; C和:; B和D:)	cORR 81和88和66和74%	(35]

氏	二世(225)	HER2 + ii iii	3×选举委员会+ H + P→3×医生+ H + P和 3×选举委员会→3×医生+ H + P与6×医生+碳水化合物+ H + P	心脏安全:不全症状LVSD 0和2.7和0%	pCR 62比57 66%; cORR 92和95和90%	(36]

Pac:紫杉醇;选举委员会:5 -氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺;H:曲妥珠单抗;亚太地区:阿霉素、紫杉醇;X:卡培他滨;L:拉帕替尼;w:每周一次;医生:多西他赛;碳水化合物:卡铂;拿拿淋:不可用; bpCR: pathological complete response in breast tissue; tpCR: total pathological complete response (inbreast and axillary nodes); LVSD: left ventricular end-systolic dimension.

9。针对VEGF

两个新辅助试验与贝伐单抗同时发表在《新英格兰医学杂志》上的:GeparQuinto(HER2消极的部分)NSABP B-40(10,37]。两三期试验显示显著效益的pCR率的贝伐单抗(18 15%,35 28%,、职责)。不幸的是,在这两项研究,最大的子组受益于增加一个反血管增生剂是不同的。在GeparQuinto,TNBC显示出更明显的效果;在NSABP审判,这是激素受体阳性组。一些潜在的解释这种差异是(1),在GeparQuinto激素受体阳性肿瘤中只有他们也临床节点积极,(2)治疗周期的数量不同,(3)NSABP B-40低剂量的多西他赛是由于结合吉西他滨或卡培他滨。值得一提的是,NSAPB考察了贝伐单抗的术后延续10周期。然而,一份新闻稿已经宣布比阿特丽斯调查贝伐单抗在辅助设置,未能达到主要终点。

新辅助贝伐单抗联合化疗可以成为Her2阴性乳腺癌的新标准的改进pCR可以翻译在一个长期的改善结果,如果预测标记可以减少需要治疗。

10。未来的发展方向

许多著名的和新物质在第二和第三阶段试验的临床试验。这些试验的目标是不仅对提高pCR率和生存,也采取有针对性的治疗方法,以减少毒性。通过结合化疗和靶向治疗,主要或次要阻力可能避免。双重、三重或多个目标同时将很快进入诊所,可能允许chemotherapy-free治疗病人的某些子群。为了实现这一目标,预测标记的鉴定,以确定患者最大受益于一个特定的化合物是迫切需要的。贝伐单抗的尤其如此,数据从GeparQuinto生物标志物,NSABP B-40,和比阿特丽斯是等待。

10.1。her2阳性乳腺癌

最快的动态研究中可以观察到her2阳性乳腺癌。

四种药物抑制HER2通路已经是可用的(曲妥珠单抗,拉帕替尼,pertuzumab和曲妥珠单抗emtansine)。为了克服抗HER2封锁,一些新的物质,阻断HER2本身或相互作用的分子,在临床研究。Ertumaxomab,例如,是一个三功能性的,针对HER2和CD3特异性单克隆抗体。Neratinib,相比之下,是一种酪氨酸激酶抑制剂阻断HER1和HER2不可逆转。

另一个方法是肿瘤疫苗HER2,双重HER2和胰岛素样生长因子- 1受体(IGF-1R)封锁,抑制热休克蛋白90(一半)。

10.2。连续切片和机会之窗试用

患者个体化治疗,生物标志物在肿瘤组织或循环,预测治疗反应或耐药性,是必要的。由于乳腺癌的解剖位置,连续切片在新辅助治疗可以很容易进行。因此,treatment-induced分子变化可以在早期监测时间点来确定病人的反应。这对新辅助内分泌治疗原则已被证明,ki - 67表达的程度,只有2个星期的治疗后与生存密切相关(38]。

除了经典的新辅助试验,一个新的设计可能是更大的利益:所谓的机会之窗审判。在这种情况下,前短疗程的靶向治疗是手术切除或之前的标准疗法。这些试验的终点不一定是反应速率但变化的生物标记,例如,细胞凋亡和增殖。存活率存在审判像这样做是与二甲双胍可操作的乳腺癌,在二甲双胍是每天两次手术前18天的中位数。ki - 67染色在侵入性肿瘤组织显著下降(从37至34%,)和TUNEL染色增加(从0.56到1.05,)[39]。

机会之窗可以发起研究证明预期的作用机理,确定肿瘤耐药性和敏感性,或建立一个“生物有效剂量的调查目标代理。

10.3。Postneoadjuvant试验

新研究的另一个领域的设计将是postneoadjuvant情况。术后患者不能实现将随机pCR新疗法或既定的标准治疗,如果可用。这样一个试验设计计划比较曲妥珠单抗emtansine (T-DM1)与古典曲妥珠单抗治疗的患者残余侵入性疾病在her2阳性标准新辅助治疗后癌症。post-neoadjuvant试验的目标是改善nonluminal乳腺癌患者的预后不良残留病。

10.4。新的注册途径

2012年5月,FDA宣布重新考虑市场营销的实际过程批准药物的新辅助设置。从历史上看,新药在转移性乳腺癌必须批准设置的前期,紧随其后的是辅助试验需要多年的跟踪。结果,从起始的时间转移设置的第三期临床试验批准佐剂的使用通常是远超过十年之久。因此,FDA开始讨论使用pCR作为高危乳腺癌端点支持批准下加速批准规定。为此,协作试验在乳腺癌新辅助(CTNeoBC)工作组,窝藏调查人员不同的国际研究小组,发起了一个大荟萃分析澄清pCR和DFS / OS使用之间的关系主要来源的数据超过12000名患者进行随机新辅助试验发表。这一潜在的新的注册途径加快新药的可用性,因此将有助于解决一个未满足的需求在这些高危人群。

缩写

2 mt:	米托蒽醌、metotrexat它莫西芬
答:	阿霉素
交流:	阿霉素,环磷酰胺
ADoc:一起	阿霉素、多烯紫杉醇
亚太地区:	阿霉素、紫杉醇
贝芙:	贝伐单抗
旅级战斗队:	保留乳房治疗
bpCR:	在乳腺组织病理完全缓解
C:	环磷酰胺
碳水化合物食品:	卡铂
cCR:	临床完全缓解
瑞士法郎:	慢性心脏衰竭
CMF:	环磷酰胺、metotrexat,研究者用
相关系数:	临床总体响应率
心肺复苏:	临床部分响应
CVAP:	环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松
大卫·爱登堡:	Darbepoetinα
弟弟:	剂量密集
迪:	剂量愈演愈烈
DFS:	无病生存
道格:	多烯紫杉醇
电子商务:	盐酸表柔比星、环磷酰胺
ETV:	丝裂霉素、噻替派vindesin
维生素:	表阿霉素、长春新碱metotrexat
选举委员会:	盐酸表柔比星,研究者用环磷酰胺
前沿空中管制官:	5 -氟尿嘧啶、阿霉素环磷酰胺
H:	曲妥珠单抗
国际直拨电话:	加强dose-dense
李:	拉帕替尼
远程雷达:	局部复发率
LVSD:	左心室收缩末期维度
莫:	个月
拿拿淋:	不可用
拿拿淋:	新辅助
NX:	Vinorelbine,卡培他滨
操作系统:	总生存期
Pac:	紫杉醇
聚合酶链反应:	病理完全缓解
Rad001:	Everolimus
RCB:	剩余癌症负担
RFS:	Recurrence-free生存
RT:	放射治疗
史:	手术
TAC:	多烯紫杉醇、阿霉素环磷酰胺
tpCR:	总病理完全缓解(inbreast和腋窝淋巴结)
护士:	Vinorelbine
X:	卡培他滨。

作者的贡献

西蒙·p·Gampenrieder导致了概念和设计,收集和汇编的数据,和论文的写作;加布里埃尔Rinnerthaler和理查德Greil关键论文的修改;和所有作者的数据分析和解释,论文的最后批准。

确认

理查德Greil了罗氏的顾问或顾问的角色,Celgene公司,Teva,武田,BMS,诺华和罗氏的谢礼议长。西蒙·p·Gampenrieder收到罗氏公司的差旅补助,安进公司,葛兰素史克和加布里埃尔Rinnerthaler从罗氏,安进公司,默克公司和辉瑞;理查德Greil也收到罗氏的研究经费,诺华,安进,武田,Teva和西蒙·p·Gampenrieder和加布里埃尔Rinnerthaler罗氏。

引用

r . Rastogi, s·j·安德森和h·d·贝尔“术前化疗:更新国家乳腺癌和肠道外科辅助治疗方案的协议B-18 B-27,”临床肿瘤学杂志,26卷,不。16,2793年,页2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·a·范德Hage c·j·h·范·德·j。朱利安,m . Tubiana-Hulin Vandervelden, l . Duchateau“术前化疗在乳腺癌主要可操作的:结果从欧洲癌症研究和治疗组织10902年审判”临床肿瘤学杂志,19卷,不。22日,第4237 - 4224页,2001年。视图:谷歌学术搜索
d .毛里、n . Pavlidis和j·p·a·埃尼迪斯,正把“新辅助与乳腺癌的辅助治疗:一个荟萃分析,“美国国家癌症研究所杂志》上,卷97,不。3、188 - 194年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r . Greil”,仍然漫长而曲折的道路新辅助sytemic治疗乳腺癌的标准治疗,”乳房护理,1卷,不。6,352 - 357年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a·w·哈钦s . d .嘿,t . k . Sarkar et al .,“多烯紫杉醇主要化疗在乳腺癌:五年更新阿伯丁的审判,“乳腺癌研究和治疗补充1卷。82年,S6, 2003 p。视图:谷歌学术搜索
f . Cuppone e . Bria p Carlini et al .,“紫杉烷作为主要为早期乳腺癌化疗:随机试验的荟萃分析,“癌症,卷113,不。2、238 - 246年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
即史密斯,r . p . 'Hern, g·A·库姆斯et al .,“小说连续infusional 5-fluorouracil-based化疗方案与常规化疗早期乳腺癌的新辅助治疗:5年主题试验的结果,“《肿瘤学,15卷,不。5,751 - 758年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
蔡,即史密斯,r . p . 'Hern et al .,“新辅助vinorelbine /盐酸表柔比星(VE)与标准阿霉素/环磷酰胺(AC)在乳腺癌可操作的:分析随机III期试验的反应和耐受性(主题2),“《肿瘤学,16卷,不。9日,第1441 - 1435页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h . m .伯爵谷,l·希勒et al .,“Neo-tAnGo:新辅助随机III期试验表柔比星/环磷酰胺和紫杉醇±吉西他滨治疗高危女性早期乳腺癌(EBC):主要终点的第一份报告,病理完全缓解(pCR),“临床肿瘤学杂志补充卷。27日,15日,文摘522,2009。视图:谷歌学术搜索
h·d·贝尔,g .唐,p . Rastogi et al .,”贝伐单抗添加到新辅助化疗对乳腺癌。”《新英格兰医学杂志》上,卷366,不。4、310 - 320年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g·g·威尔·r·Greil r . Jakesz et al .,“病理完全缓解(pCR)患者亚组:ABCSG-24的分析,第三阶段,随机研究蒽环霉素和taxane-based新辅助治疗早期乳腺癌中有或没有卡培他滨(EBC)”临床肿瘤学杂志补充卷28日,15日,文摘530,2010。视图:谷歌学术搜索
g·冯·Minckwitz m . Rezai s Loibl et al .,“卡培他滨除了蒽环霉素,taxane-based原发性乳腺癌患者新辅助治疗:第三阶段GeparQuattro研究中,“临床肿瘤学杂志,28卷,不。12日,第2023 - 2015页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . s . Mieog j·a·范德Hage和c·j·范·德·“术前化疗对乳腺癌手术。”Cochrane系统评价的数据库,没有。2篇文章ID CD005002 2007。视图:谷歌学术搜索
c . Mazouni f . Peintinger s Wan-Kau et al .,“剩余导管原位癌患者完全根除浸润性乳腺癌新辅助化疗后不影响病人的结果,“临床肿瘤学杂志,25卷,不。19日,2650 - 2655年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g·冯·Minckwitz m . Untch j .美国Blohmer et al .,”定义和病理完全缓解对预后的影响在各种内在新辅助化疗后乳腺癌亚型,”临床肿瘤学杂志,30卷,不。15日,第1804 - 1796页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l .詹尼·w·Eiermann诉Semiglazov et al .,“新辅助化疗与曲妥珠单抗随后佐剂曲妥珠单抗与新辅助化疗,her2阳性患者局部晚期乳腺癌(诺亚试验):一个随机对照优势试验平行her2阴性组,“《柳叶刀》,卷375,不。9712年,第384 - 377页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b . Mlineritsch c . Tausch c歌手et al .,“依西美坦为主系统性治疗激素受体阳性的绝经后的乳腺癌患者:第二阶段试验奥地利乳腺癌和结直肠癌的研究小组(ABCSG-17)”乳腺癌研究和治疗,卷112,不。1,第213 - 203页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g·冯·Minckwitz j . Blohmer, s·科斯塔et al .,“新辅助化疗改编的临时反应提高总生存期原发性乳腺癌gepartrio试验评估,”癌症研究,卷71,不。24、抽象S3-2, 2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . Huober c . Hanusch p . a .嘉年华et al .,“新辅助化疗的紫杉醇有或没有Rad001:人的结果GEPARQUINTO研究的一部分,”癌症研究,卷71,不。24日,absrtact 3 - 6, 2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·考夫曼w . Eiermann m . Schuette et al .,“长期新辅助GeparDuo试验的结果:一项随机、多中心、开放第三阶段学习比较盐酸阿霉素的加大剂量8周的时间表和多西他赛(ADoc)一起连续24周表阿霉素盐酸盐/环磷酰胺其次是多西他赛(AC-Doc)方案(NACT)术前治疗的病人(pts)和可操作的乳腺癌,”临床肿瘤学杂志补充卷28日,15日,文摘537,2010。视图:谷歌学术搜索
g·k·埃利斯,w·e·巴洛,j . r .选择et al .,”第三阶段的比较标准的阿霉素和环磷酰胺和每周的阿霉素和每日口服环磷酰胺+粒细胞集落刺激因子作为炎症,局部晚期乳腺癌的新辅助治疗:SWOG 0012年”临床肿瘤学杂志卷,29号8,1014 - 1021年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Untch诉Mobus w·库恩et al .,“强化dose-dense相比传统计划为高风险的原发性乳腺癌术前化疗,”临床肿瘤学杂志,27卷,不。18日,第2945 - 2938页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Untch p . a .嘉年华g . e . Konecny et al .,“准备试验:一个随机III期试验比较术前,dose-dense,加大剂量表阿霉素化疗,紫杉醇和CMF和standard-dosed盐酸表柔比星/环磷酰胺其次是紫杉醇±darbepoetin阿尔法在初级乳房会导致癌症的手术,”《肿瘤学,22卷,不。9日,第1998 - 1988页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Untch g·冯·Minckwitz g . e . Konecny et al .,“准备试验:一个随机pha三世试验比较术前,dose-dense,加大剂量化疗与表阿霉素、紫杉醇、和CMF和standard-dosed epirubicin-cyclophosphamide其次是紫杉醇有或没有darbepoetin阿尔法原发性乳腺癌预后cancer-outcome,”《肿瘤学,22卷,不。9日,第2006 - 1999页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g·冯·Minckwitz m . Untch大肠Nuesch et al .,“影响治疗的反应不同的乳腺癌表型特征:德国新辅助化疗的汇集分析试验,”乳腺癌研究和治疗,卷125,不。1,第156 - 145页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·e·史密斯,j·科比,a . DeCillis和美国安德森,“急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征doxorubicin-cyclophosphamide后可操作的乳腺癌的辅助治疗:全国乳腺癌和肠道外科辅助治疗项目的经验,“临床肿瘤学杂志,21卷,不。7,1195 - 1204年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·e·卡普,a . Blackford k Visvanathan et al .,“Myelodysplatic综合症和/或急性骨髓性白血病(MDS和/或AML)在乳腺癌的诊断:美国国家综合癌症网络(机构)的经验,”美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会摘要3 - 5卷。2012年,2012年。视图:谷歌学术搜索
a . Buzdar, n . k .易卜拉欣·d·弗朗西斯et al .,”明显高于病理完全缓解率与曲妥珠单抗新辅助治疗后,紫杉醇,和表阿霉素化疗:随机试验的结果在人类表皮生长因子受体两正可操作的乳腺癌,”临床肿瘤学杂志,23卷,不。16,3676 - 3685年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Untch p . a .嘉年华g . e . Konecny et al .,“病理完全缓解后新辅助化疗+曲妥珠单抗预测有利生存在人类表皮生长因子受体2-overexpressing乳腺癌:结果的技术试验前和GBG学习小组,“临床肿瘤学杂志卷,29号25日,第3357 - 3351页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Untch m . Rezai s Loibl et al .,“曲妥珠单抗her2阳性乳腺癌新辅助治疗:从GeparQuattro研究的结果,“临床肿瘤学杂志,28卷,不。12日,第2031 - 2024页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . Baselga i布拉德伯里,h . Eidtmann“拉帕替尼与曲妥珠单抗her2阳性乳腺癌早期(NeoALTTO):一个随机、非盲、多中心、三期试验中,“《柳叶刀》,卷379,不。9816,616年,页2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
把诉出,a . Frassoldati a Bottini et al .,“术前化疗+曲妥珠单抗,拉帕替尼,人类表皮生长因子受体或两两正可操作的乳腺癌:随机二期CHER-LOB研究的结果,“临床肿瘤学杂志,30卷,不。16,1989 - 1995年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p . a . Robidoux g . Tang Rastogi et al .,“拉帕替尼作为一个组件的评价乳腺癌新辅助治疗HER2 +操作:B-41 NSABP协议,”临床肿瘤学杂志2012年,30卷,抽象LBA506。视图:谷歌学术搜索
m . Untch s Loibl j .比肖夫et al。“拉帕替尼和曲妥珠单抗结合新辅助化疗anthracycline-taxane-based (GeparQuinto, GBG 44):一个随机三期试验,”柳叶刀肿瘤学,13卷,不。2、135 - 144年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l .詹尼·t·著,中州。Im et al .,“疗效和安全性的新辅助pertuzumab与局部晚期和曲妥珠单抗,炎症,或早期her2阳性乳腺癌(NeoSphere):一个随机多中心、非盲、第二阶段试验,”柳叶刀肿瘤学,13卷,不。1,25-32,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
A . Schneeweiss芡欧鼠尾草,t . Hickish et al .,“新辅助pertuzumab和曲妥珠单抗并发或顺序anthracycline-containing或并发的anthracycline-Free标准方案:随机二期研究(氏),“癌症研究补充3卷。71年,抽象S5-6,没有。24日,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g·冯·Minckwitz h . Eidtmann m . Rezai et al .,“her2阴性乳腺癌新辅助化疗和贝伐单抗,”《新英格兰医学杂志》上,卷366,不。4、299 - 309年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Dowsett即史密斯,s . r .消退et al .,“那些将要动手术后短期预后Ki67的价值表达对原发性乳腺癌内分泌治疗,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷99,不。2、167 - 170年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . Niraula r·j·道林·m·埃尼斯et al .,“二甲双胍在早期乳腺癌:未来的机会之窗新辅助研究,“乳腺癌研究和治疗,卷135,不。3、821 - 830年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l . Mauriac g . MacGrogan a艾薇儿et al .,“新辅助化疗可操作的乳腺癌大于3厘米:unicentre随机试验和124 -月平均随访,”《肿瘤学,10卷,不。1,47-52,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l . Mauriac m·a .艾薇儿,勾勒出人类。Dilhuydy”效应的主要化疗在乳腺癌手术的肿瘤患者保守治疗超过3厘米。随机试验的结果在一个单一的中心,“《肿瘤学,卷2,不。5,347 - 354年,1991页。视图:谷歌学术搜索
s . m .肖勒a . Fourquet b Asselain et al .,“新辅助和辅助化疗在绝经前患者肿瘤太大乳房保留手术:随机试验的初步结果:S6,”欧洲癌症研究期刊》上发表,30卷,不。5,645 - 652年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p . Broet s·m·肖勒a De la Rochefordiere et al .,“短期和长期影响乳腺癌患者生存的主要化疗:更新分析的随机试验,”乳腺癌研究和治疗,卷。58岁的没有。2、151 - 156年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
A . Makris t . j . Powles s e·阿什利et al .,“减少乳房切除术的要求在随机试验中原发性乳腺癌的新辅助chemoendocrine疗法”《肿瘤学,9卷,不。11日,第1184 - 1179页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t . j . Powles t·f·Hickish a Makris et al .,“chemoendocrine疗法的随机试验开始之前或之后手术治疗原发性乳腺癌,”临床肿瘤学杂志,13卷,不。3、547 - 552年,1995页。视图:谷歌学术搜索
b . Fisher, j .科比:Wolmark et al .,“术前化疗对乳腺癌手术的结果,“临床肿瘤学杂志,16卷,不。8,2672 - 2685年,1998页。视图:谷歌学术搜索
e . n . Wolmark j . Wang Mamounas, j .科比和费舍尔,“可操作的乳腺癌患者术前化疗:九年结果B-18国家乳腺癌和肠道外科辅助治疗项目,“美国国家癌症研究所杂志》上。专著,没有。30日,第102 - 96页,2001年。视图:谷歌学术搜索
s . Taucher g·g·威尔·r·Jakesz et al .,“新辅助化疗在乳腺癌的潜在风险评估从奥地利乳腺癌和结肠直肠癌的前瞻性随机试验研究小组(ABCSG-07)”乳腺癌研究和治疗,卷112,不。2、309 - 316年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . d .嘿,a·w·哈钦t . k . Sarkar et al .,“在乳腺癌新辅助多西他赛:3年存活率从阿伯丁的审判结果,“临床乳腺癌,3卷,不。2,S69-S74, 2002页。视图:谷歌学术搜索
s . d . i c . Smith,嘿,a·w·哈钦”在乳腺癌新辅助化疗:显著提高响应与多西他赛,”临床肿瘤学杂志,20卷,不。6,1456 - 1466年,2002页。视图:谷歌学术搜索
h·d·贝尔斯登、美国安德森,a .布朗et al .,“添加顺序术前对肿瘤反应的影响多烯紫杉醇术前阿霉素和环磷酰胺:国家乳腺癌和肠道外科辅助治疗方案初步结果协议B-27,”临床肿瘤学杂志,21卷,不。22日,第4174 - 4165页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h·d·贝尔斯登、美国安德森,和r·e·史密斯”顺序术前或术后多烯紫杉醇添加为可操作的乳腺癌术前阿霉素+环磷酰胺:国家乳腺癌和肠道外科辅助治疗方案协议B-27,”临床肿瘤学杂志,24卷,不。13日,2019 - 2027年,2006页。视图:谷歌学术搜索
t·r·j·埃文斯,a . Yellowlees e .促进et al。”III期随机试验的阿霉素和多烯紫杉醇、阿霉素和环磷酰胺在患有乳腺癌的妇女作为主要药物治疗:一群英国凯尔特人合作肿瘤学研究中,“临床肿瘤学杂志,23卷,不。13日,2988 - 2995年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
诉Dieras, p . Fumoleau g . Romieu et al .,“随机平行研究阿霉素+紫杉醇和阿霉素+环磷酰胺作为乳腺癌患者新辅助治疗,“临床肿瘤学杂志,22卷,不。24日,第4965 - 4958页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g·冯·Minckwitz J.-U。Blohmer, g . et al .,拉布”体内chemosensitivity-adapted在早期乳腺癌患者术前化疗:GEPARTRIO试点研究,“《肿瘤学,16卷,不。1,56 - 63,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g·冯·Minckwitz s Kummel p·沃格尔et al .,“加剧early-responding乳腺癌新辅助化疗:III期随机GeparTrio研究中,“美国国家癌症研究所杂志》上,卷100,不。8,552 - 562年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g·冯·Minckwitz s Kummel p·沃格尔et al .,“停止响应早期乳腺癌新辅助vinorelbine-capecitabine与docetaxel-doxorubicin-cyclophosphamide: III期随机gepartrio试验,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷100,不。8,542 - 551年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g·冯·Minckwitz b·m·穆勒s Loibl et al .,“胞质聚(腺苷diphosphate-ribose)聚合酶的表达是预测和预后治疗的乳腺癌患者新辅助化疗,”临床肿瘤学杂志卷,29号16,2150 - 2157年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a·g·冯·Minckwitz g .拉布卡普托et al .,”阿霉素与环磷酰胺紧随其后每21天多烯紫杉醇与阿霉素和多烯紫杉醇相比每14天在可操作的乳腺癌术前治疗:GEPARDUO研究德国的乳房组织,”临床肿瘤学杂志,23卷,不。12日,第2685 - 2676页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d·穆罕默德·g·拉布,m . Schuette et al .,“Dose-dense与顺序adriamcycin /多西他赛联合术前化疗(pCHT)可操作的乳腺癌(T2-3 N0-2, M0)主要端点GEPARDUO-Study的分析,“临床肿瘤学杂志文摘168卷。21日,2002年。视图:谷歌学术搜索
g·k·埃利斯,w·e·巴洛,j . r .选择et al .,”第三阶段的比较标准的阿霉素和环磷酰胺和每周的阿霉素和每日口服环磷酰胺+粒细胞集落刺激因子作为炎症,局部晚期乳腺癌的新辅助治疗:SWOG 0012年”临床肿瘤学杂志卷,29号8,1014 - 1021年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b·k·阿伦k . Dhinghra诉瓦莱罗能源et al .,”III期随机试验的剂量密集新辅助化疗在局部晚期乳腺癌有或没有g - csf:长期的结果,“肿瘤学家,16卷,不。11日,第1534 - 1527页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . Baselga i布拉德伯里,h . Eidtmann“第一NeoALTTO试验的结果(106903年大01-06 / EGF):第三阶段,随机、开放标签、新辅助研究的拉帕替尼,曲妥珠单抗,和他们的组合+紫杉醇在her2阳性的女性原发性乳腺癌,”癌症研究补充24卷。70年,抽象S3-3, 157 - 158年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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