RIT联合y90 - ibritumumab Tiuxetan治疗滤泡性非霍奇金淋巴瘤:单家机构近期预后评估

摘要

出身背景．基于历史数据，我们回顾了我们的医院临床数据库，以分析我们对滤泡性非霍奇金淋巴瘤(F-NHL)患者治疗的最新信息和治疗结果⁹⁰Y-伊布单抗替西坦。患者与方法. 2005年至2011年间，56名F-NHL患者被纳入由多学科团队实施的临床方案，并在同一中心接受治疗。所有患者均接受0.3或0.4的治疗 mCi/kg静脉注射（88%）⁹⁰这;12周后进行疗效评估。结果.M/F 44.6%/55.4%，平均年龄61.45岁（30-85岁）；ECOG 0-1 96.9%。根据FLIPI评分，分布良好：58.5%，中等：29.2%，差：12.3%。既往治疗：>2:40%（26）。ORR为94.6%（53/56）。CR:85.7%；根据既往疾病：复发性疾病：90%（27/30），难治性疾病：42.85%（3/7）总PR和NR分别为8.9%（5）和5.3%（3）。平均OS为63.86个月，平均随访时间为57个月（2-73）。平均TTP为52.65个月（95%CI为43.83-61.48）。未达到OS和TTP中值。未登记任何住院病例或死亡病例。结论.本研究证实了该药物的安全性和高效性⁹⁰在F-NHL患者中，RIT在疾病早期可以改善预后。

1.介绍

免疫治疗的开始批准anti-CD20-specific单克隆抗体(Mo-Ab)利妥昔单抗的美国食品和药物管理局(FDA)在1997年,作为一线治疗的一部分非霍奇金b细胞淋巴瘤(NHL),标志着一个预先对治疗的反应和整体生存的淋巴增殖性疾病。滤泡性非霍奇金淋巴瘤(F-NHL)的关键临床试验比较了蒽环类联合化疗与利妥昔单抗，显示出明显的优势，治疗失败的相对风险降低了60%，总体缓解率(ORR)显著高于90%，且缓解持续时间延长[1.].这些结果是显著的；然而，治愈无法保证，仍然是一个治疗目标。

淋巴细胞的特殊放射敏感性使放射治疗成为一种有吸引力的方法。Mo-Ab成功后，放射免疫治疗（RIT）成为一种选择，将抗CD-20免疫治疗的选择性与附加的放射性同位素结合起来，使放射治疗能够准确地在肿瘤负荷范围内进行[2.]2002年，FDA批准了第一种放射免疫复合物（RIC）⁹⁰Y-ibritumomab (Zevalin)，随后很快又出现了第二个RIC¹³¹I-tositumomab（Bexxar）被批准用于治疗惰性或转化、复发或难治性B细胞淋巴瘤[3.]．

⁹⁰Y-伊布单抗(⁹⁰Y-IT）是单克隆IgG1κ抗CD20抗体，附着于金属螯合剂tiuxetan上，用于稳定钇-90放射性同位素。它是一种纯化合物β-比其他辐射源产生更高能量和更长路径的辐射源¹³¹I-tositumomab，使其对体积大、血管化差和抗原表达异质的肿瘤有利，并且由于其选择性β同位素发射，也可用于门诊治疗[3.]．

2002年，第三阶段的随机研究⁹⁰Y-IT联合利妥昔单抗免疫治疗143例复发或难治性低度滤泡性或转化CD20+NHL患者，其ORR显著为80%⁹⁰Y-IT组与利妥昔单抗组相比为56%，完全缓解率（CR）分别为30%与16%，中位缓解期（DR）为14.2个月⁹⁰Y-IT组与对照组相比为12.1个月，进展时间（TTP）为11.2个月与10.1个月[4.].经验证的结果⁹⁰Y-IT的优势引起了进一步的研究和新的治疗视野，扩大了其在一线巩固治疗中的应用⁹⁰Y-IT作为一线整合，2008年发布的一线惰性试验（FIT）表明⁹⁰Y-IT巩固显著延长了中位无进展生存期（PFS），中位观察期为3.5年，诱导后77%的部分缓解（PR）转化为CR，导致CR率为87%，相关毒性较低[5.,6.]．

自2005年9月以来，使用⁹⁰Y-伊布单抗（泽瓦林）已在Miguel Servet大学医院提供。首次仅适用于复发性和难治性F-NHL，并在批准后作为F-NHL患者一线诱导化学免疫治疗后巩固治疗的一部分。自那时以来，我们按照日常临床实践方案治疗了65名患者，在结论标准和较少的主观变化，这些原因使我们相信我们的经验可能具有重大价值。我们在这里介绍其使用的结果。

2.患者与方法

我们创建了一个由西班牙萨拉戈萨Miguel Servet大学医院的临床血液学家、核医学医生、放射药学医生和护士组成的多学科团队实施的临床方案。它开始于2005年9月，并确立了使用⁹⁰根据世界卫生组织（WHO）修订的分类系统，经切除活检证实诊断为CD20+F-NHL 1、2或3级的患者Y-IT，且在至少一次一线联合化疗后复发或难治性疾病的患者，在同一中心进行诊断和治疗。2007年，经PET/CTscan证实完全或部分缓解的患者在一线化疗后，治疗纳入范围扩大为巩固。

在接受RIT治疗之前，所有患者都进行了彻底检查，并进行了全血细胞计数（CBC）、白细胞分类和血小板计数、正电子发射断层扫描PET/CTscan和骨髓穿刺，并进行了活检。他们还进行了一般血液化学测试（包括血清肌酐、肝功能测试、尿酸和乳酸脱氢酶）。

适用于所有病例的其他纳入标准为中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1,500/μ五十、 绝对血小板计数（APC）≥ 100,000/μ五十、 和骨髓总淋巴细胞≤ 形态学计数为25%，血清胆红素也为25%≤ 2 mg/dL和血清肌酐≤ 2 mg/dL。要求所有患者签署知情同意书。

治疗方法包括在第1天静脉输注利妥昔单抗，剂量为250 毫克/米^2.，以减少与CD20+循环B细胞和脾脏内的非恶性结合，并在250℃时输注第二剂量利妥昔单抗 毫克/米^2.第7天，然后是基于体重的剂量⁹⁰在注射利妥昔单抗后的4小时内，以缓慢静脉推注的方式给药10分钟⁹⁰是的，是0.4 mCi⁹⁰Y/Kg血小板计数> 150000 /μ五十、 和0.3 mCi⁹⁰血小板计数在149000到100000之间的患者的Y/Kg/μL.（图1.）.考虑了美国食品药品监督管理局的建议。

所有患者在术后的前4周内每周进行一次CBC检查⁹⁰Y-IT输注，或直到出现3级或4级血细胞减少，然后每两周恢复一次，直到CBC恢复正常。血液毒性根据WHO标准确定。输注的目标是APC小于20000/μL，血红蛋白低于8 g/dL或有症状性贫血，耐受性差。对ANC小于1000 /的所有患者进行预防性抗生素治疗，使用左氧氟沙星μL直到病情缓解，4级中性粒细胞减少症患者接受单剂量PegG CSF以恢复。

治疗后12周进行疗效评估；所有病例均进行PET/CTscan，使用的疗效标准与国际工作组（IWG）相同。随后的随访评估还包括术后前2年内每3-4个月进行一次CBC和体格检查⁹⁰Y-IT治疗，然后每6个月进行一次，直到复发或死亡。在治疗的第一年进行第二次PET/CT扫描，在治疗的第五年进行颈胸部和腹盆腔CT扫描⁹⁰Y-IT管理。

我们评估了所有患者的进展时间(TTP)、总体缓解(OR)和OS。我们也记录了副作用，特别强调骨髓毒性和出现的二次肿瘤。OR按IWG标准执行，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和无反应(NR)。TTP和OS从日期开始计算⁹⁰Y-IT治疗直到疾病进展或死亡。所有符合条件的患者均被临床委员会接受并纳入分析。患者数据收集在最后一次接触日期截止。创建数据库，并使用SPSS 15.0程序进行变量统计分析。描述性统计、CIs和Statisti对患者特征、缓解率和不良事件的cal分析是描述性的。TTP和OS的分析是在意向治疗的基础上进行的，并通过Kaplan-Meier方法和CIs进行计算。

3.后果

在2005年9月至2012年2月期间，共有65名符合先前定义的合格标准的患者接受了药物治疗⁹⁰我们医院的Y-IT。56名患者完成了随访并被纳入分析。在人口统计学特征中，女性比男性略多55.4%（36%）对44.6%（29）。平均年龄为61.45岁（30-85岁），96.9%的患者总体表现良好。安阿伯期分布为IA 2（3.1%）；IIA 6（9.2%）；IIB 2（3.1%）；IIIA 5（7.7%）；IIIB 7（10.7%）；IVA 25（38.5%）；IVB 18（27.7%）。总共43名患者在诊断时有骨髓受累。根据预后FLIPI评分，患者分布为58.5%（38）良好，29.2%（19）中等，12.3%（8）差。40%（26）患者接受了两种以上不同的联合化疗方案⁹⁰Y-IT治疗后，一线治疗后巩固22例(33.84%)，既往治疗后超过12个月复发31例(47.69%)，对利妥昔单抗方案难治性7例(10.77%)，一线治疗后部分缓解5例(7.70%)。主要患者特征见表1.桌子2.合并组收到的以前计划的详细信息。

ORR为94.6%（53/56）。85.7%（48/56）患者获得CR。根据治疗前的疾病状态，CR如表所示3.. 复发性疾病的CR率为90%（27/30有价值患者），难治性疾病的CR率为42.8%（3/7），一线治疗后与CR巩固的CR率为92.8%（13/14有价值患者），一线诱导治疗后处于PR的患者100%（5/5）转为CR。8.9%（5/56有价值患者）出现PR，只有3例无反应。16%（9/56）为无价值患者，8例仍在术后12周内⁹⁰根据骨髓受累情况，90.5%的患者获得完全缓解（42例患者中有38例）。

复发性疾病患者的平均TTP为52.56个月（CIs 95%：42.31–62.81），难治性疾病患者为12.43个月（CIs 95%：7.86–17），一线诱导治疗后CR巩固期为38.81个月（CIs 95%：32.87–44.76），一线诱导治疗后PR巩固期为27,25个月（CIs 95%：14.75–39.75）.到研究结束时，28.5%（16）复发（图2.)总平均TTP为52.65个月（SD+5.03，CIs 95%：43.83–61.48）（图3.)平均估计OS为63.86个月（CI 95%：57.22–70.48）（图4.）.由于我们的患者在中位随访时间为57个月(范围2-73)时的良好反应，因此无法计算中位OS和整体TTP估计值。

我们记录了用于安全性评估的副作用。在50%的患者中，乏力是最常见的非血液学不良事件。在35.7%的20名患者中，3-4级血小板减少症是最常见的血液学毒性，中位发病时间约为术后第4周⁹⁰Y-IT输注和第8周左右的自发恢复。19%的患者在术后4周内出现3-4级中性粒细胞减少症⁹⁰Y-IT输液，约2周后自发恢复。5名患者需要输注红细胞，16名患者输注血小板。一名患者发生2级粘膜炎。没有病人需要住院治疗。四名患者在治疗时（结肠、肺、乳腺和前列腺）伴有肿瘤，一名患者在治疗四年后75岁时出现前列腺肿瘤。没有治疗相关的死亡率。

4.讨论

⁹⁰Y-IT治疗已被证明是有效的，可实现完全和持久的应答率，包括预处理和利妥昔单抗难治性F-NHL患者，但在复发/难治性滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者和实变患者中没有使用该方法的长期研究[4.,5.,7.–9]．

既往报道复发/难治性滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者的ORR⁹⁰Y-IT治疗高达73%，TTP长达3年或更长时间，甚至报告有长期应答者（>5年）[9].Zinzani等人发表的研究．在一个57例患者的单一中心评估了长期的结果⁹⁰在48个月的中位随访中，Y-IT和报告的ORR为93%，CR高达70%[10]．中位反应持续时间估计为14.2个月[4.]超过20个月[10]在两种不同的出版物中。在我们的研究中，反应的中位持续时间为27个月。关于巩固治疗，该研究符合随机III期试验表明TTP明显延长，部分应答者的应答率更高，应答改善[5.,11]因此，需要进一步研究，以建立一种明确的治疗方法。

在我们的经验中获得的结果可以与以前在其他地方报告的结果相等[10–15]CR为85.7%；总的TTP约为52.65个月，平均估计OS为63.86个月，平均随访时间为57个月（范围2-73），即使是诊断时骨髓受累的患者。看来瑞特和我一样⁹⁰Y-IT在治疗的早期阶段诱导更高的CR、TTP和OS并保持不变（图3.).经FDG-PET评估的对RIT反应的评估已被报告为PFS的主要预测因子，RIT后的PET/CTscan结果是唯一的独立预测因子[15]．

⁹⁰Y-它是一种耐受性好、毒性低的治疗方法，适用于大多数患者，即使是那些接受了大量治疗的患者。出现的不良事件和骨髓毒性是预期的、可控制的和暂时的，并且没有重大副作用或相关死亡率，因此门诊用药是安全的，甚至适用于老年患者。

5.结论

添加⁹⁰作为复发或难治性疾病的一部分，以及作为一线诱导治疗后的巩固治疗，Y-IT进入F-NHL治疗可提高疾病的反应性和无进展生存率。然而，对于RIT纳入治疗的最佳方法和时机，以及哪种化疗联合疗法可以在毒性较低的情况下提供更好的疗效，仍然没有统一的标准。这一领域需要进一步研究，以充分利用RIT方案，并利用似乎是一种有希望的治疗工具。

致谢

本论文部分得到了血液学和血液病研究基金会（FEHHA）的资助。

工具书类

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