叶酸在啮齿动物和结肠直肠癌:DNA修复缺陷的典范

文摘

强化谷物导致积极的公共卫生的结果相对于减少神经管缺陷的发生率。叶酸是否有相应的有益影响其他疾病的结果尚不明朗。饮食中叶酸的作用建立了预防结直肠癌流行病学数据。实验数据旨在进一步阐明这种关系已经有些模棱两可。研究报告,叶酸消耗增加DNA损伤,突变,染色体不稳定,抑制DNA修复。虽然这些数据连接叶酸消耗和抑制DNA修复是令人信服的,我们也显示数据证明基因抑制DNA修复保护在肿瘤出现前的结肠病变的发展,当叶酸枯竭和当它不是。本文的目的是(1)概述数据表明DNA修复缺陷的叶酸消耗,和(2)批判性比较和对比实验设计利用叶酸/结直肠癌的研究和相应的对组织的影响叶酸状态和临界结直肠癌端点。我们的分析表明,还有一个重要的需要一个综合评价的影响微分膳食处方在血液和组织叶酸状态。

1。介绍

叶酸缺乏与多种病理条件和癌症。或许最引人注目的是,叶酸在怀孕期间需要神经管闭合的正常发展。一旦减少饮食叶酸消耗和神经管缺陷之间的联系(被忽略的)也成立,FDA授权与叶酸强化谷物食品。这个要求被忽略的发病率下降导致> 25%在美国1]。这强化导致小幅度提高平均血清叶酸水平在美国大约12 ng / mL大约19 ng / mL [2]。人类血清叶酸浓度正常范围是2.7 -17 ng / mL (3]。因此,叶酸强化公共卫生的结果导致了一个积极的目标人口,育龄妇女,通过适度增加血清叶酸水平和被忽视的热带病发生率显著降低。然而,叶酸还强连通通过流行病学数据开发结直肠癌风险增加。与预防被忽略的目标年轻健康的人群,大肠癌主要是衰老的一种疾病。关心是否叶酸强化可能有害的这群人口出生的啮齿动物研究表明叶酸补充剂的潜在负面影响在疾病病理变化。本文的目的是评估这个问题重点补充叶酸损耗的影响,在啮齿动物模型。我们专注于数据评估大肠癌表型。

从食物中摄取叶酸,主要来自水果和蔬菜的形式polyglutamated叶酸,叶酸补充剂(主要是叶酸),并最终代谢成各种氧化和减少与不同程度的甲基化形式,彻底检查其他地方(4]。嘌呤合成不同的叶酸形式至关重要,蛋氨酸remethylation(因此S-adenosyl蛋氨酸代谢),和thymidylate合成,所有这些都可以在基因组稳定发挥着重要作用。Fenech的实验室方面的工作建立叶酸耗尽时,染色体不稳定性,主要在微核的形式(5,6]。最近,Crasta等人证明了微核可以进一步引起基因组不稳定性通过染色体分离错误和基因组的集成,以及通过chromothripsis过程与致癌作用通过大规模染色体断裂和重排7]。这些数据提供了一个潜在的致癌性的叶酸消耗的直接机制。

微核源自无着丝粒染色体,染色单体片段,或整个染色体不能正确连接到有丝分裂纺锤体在后期,因此不能很好地隔离在胞质分裂(5]。实验数据表明,叶酸消耗导致微核形成(8- - - - - -10),和遗传数据同样建立在微核形成叶酸代谢的作用。减少叶酸载体(RFC)基因的snp (G80A)、甲硫氨酸(地铁)基因(A2756G)和MTHFR基因C677T和A1298C)与微核的形成(11- - - - - -13]。有趣的是,在若干DNA碱基切除修复基因单核苷酸多态性也伴随着微核形成:OGG1 (C1245G),隔离(G595A)和XRCC1 (C26304T、G26466A G28152A) (14]。我们建议减少DNA的能力完全修复尿嘧啶导致DNA损伤的积累,促进链断裂和微核的形成。

2。证据表明,叶酸消耗抑制DNA修复

证据收集的各种实验室在过去的几十年中已经证明DNA损伤的积累和/或突变当叶酸缺乏。诱变反应ENU表示(乙亚硝基脲)是更大的叶酸缺乏时(15];EMS(乙基显示)和叶酸消耗诱导的DNA损伤协同积累在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞16),并增加伤害MMS(甲基甲烷磺酸盐)和过氧化氢在叶酸耗尽时人类结肠上皮细胞(17];对过氧化氢叶酸消耗使人类淋巴细胞更敏感(18),和更多的氧化损伤积累淀粉样蛋白β肽神经元细胞耗尽叶酸(19]。这些例子积累损伤点无法修复DNA损伤修复的类型的DNA碱基切除修复(BER)通路。我们直接测试组织暴露于氧化DNA损伤的误码能力,发现叶酸消耗防止感应的误码率通路(20.]。进一步,我们表明,DNA链断裂,出现在回应叶酸消耗积累更大程度上时的误码率通路转基因有能力减少50% (21),展示系统的直接作用途径的DNA损伤表型叶酸消耗。

叶酸不足已被证明导致DNA,尿嘧啶的积累数量衬底,可能通过改变thymidylate合成和生成的转储/ TMP失衡。尿嘧啶是唯一从通道DNA聚合酶- DNA的误码率β- (β波尔-)相关的时尚。尿嘧啶积累,误码率是由尿嘧啶DNA糖基化酶(Udg为主)。尿嘧啶的处理导致瞬态DNA链断裂,最终解析为修复完成,图中描述1。因此,如果叶酸缺乏抑制误码通路明确显示,我们应该期望叶酸缺乏表型模拟缺陷的误码率。除了积累DNA单链断裂,突变频率,和DNA损伤敏感性上面所描述的那样,这些folate-specific表型还包括染色体断裂、微核形成,染色体缩合、缺陷和表达染色体脆弱的网站([22- - - - - -26]。许多这些相同的表型缺陷引起的误码率的表型叶酸消耗密切模仿数量不足的表型。在表1我们现在的突变表型表达的误码率。这些表型包括尿嘧啶积累;突变诱导DNA基础伤害增加,增加水平的单引号和双链DNA断裂,微卫星不稳定,并增加水平的姐妹染色单体交换(SCE)和染色体畸变(引用的表1(20.,21,27- - - - - -62年])。我们的观察,叶酸消耗引起的表型相似的系统损耗的建议我们,叶酸消耗可能会产生抑制作用通路活动的误码率。

因此,我们最近发现,叶酸消耗的抑制作用的误码率达到通过抑制transactivation病原反应活动的方方面面,β波尔。早期的工作β波尔子显然发现了CRE回文是必不可少的ATF /分子激活启动子的63年]。我们已经确定了一个区域内β波尔CRE元素封锁叶酸耗尽时,并防止transactivation叶酸缺乏时(20.]。演示系统应对DNA损伤的直接抑制作用是很重要的对连接缺叶酸消耗和误码率的表型。我们建议的数量抑制叶酸消耗取决于启动的系统响应没有完成修复,导致修复失衡。这个来自报告数量不足的致染色体断裂的表型是完全依赖glycosylase-mediated起始的误码率(64年]。

2.1。尿嘧啶的切除修复和双链断裂形成不平衡的基础

Glycosylase-mediated诱导系统开始一系列的酶促反应,诱发磷酸二酯骨干休息;休息,直到维修完成后(图1)。我们已经表明,叶酸消耗诱发尿嘧啶DNA糖基化酶在肝脏(UDG)活动没有相应的其余的通路,诱导产生失衡的误码率和DNA单链断裂的积累21]。其他人也同样显示单链优惠和积累应对叶酸消耗(双链断裂65年,66年]。链断裂为染色体不稳定性包括具双着丝的形成,后期桥、放大/删除[总值67年]。我们建议,通过这些uracil-initiated链休息和染色体畸变,叶酸可以促进微核的形成,可能致癌的前兆。最近,麦克法兰等人尿嘧啶错误插入了一个关键的角色作为结直肠致癌作用的驱动力叶酸消耗([68年])。叶酸消耗和丝氨酸hydroxymethyltransferase杂合性(SHMT^{+ /−})导致数量增加两倍的结肠肿瘤的APCmin模型肠道肿瘤发生。此外结肠DNA尿嘧啶内容时增加了一倍SHMT^{−/ +}老鼠叶酸耗尽,关联观察减少thymidylate合成蛋白质的丰度。SHMT使用丝氨酸作为一个碳捐赠者将tetrahydrofolate(四氢呋喃)5、10 methyleneTHF,转换的1 c捐赠者转储TMP。这些结果直接连接增加肿瘤发生在冒号SHMT^{−/ +}变化thymidylate合成和合成尿嘧啶错误插入到DNA。

3所示。叶酸消耗和肠癌致癌作用

许多流行病学研究支持保护作用的叶酸预防大肠癌。最近,13个人类研究的荟萃分析显示了叶酸消耗之间的正相关和保护从结肠直肠癌69年]。因此,许多啮齿动物研究表明叶酸消耗增加肿瘤发生和/或前体病变的发展(异常病灶的洞口,ACF)对结肠癌的致癌物质。在过去的十年中,叶酸补充剂的保护作用和不利影响叶酸消耗在回应质疑的几项研究叶酸补充的数量增加肿瘤结肠直肠肿瘤模型的致癌作用,和相应的叶酸消耗减少了肿瘤发展或异常的隐窝的形成。这些矛盾的结果了70年],简短的解释是,叶酸补充剂是潜在有害的致癌作用在推广阶段,作为致癌物暴露的函数或遗传操作。

3.1。饮食干预策略和影响叶酸的分析现状和肠道端点

结论叶酸在结直肠癌发展的潜在危险可能的基础,在某些情况下,在不平等的比较。本文的主要目标是完成一个仔细分析膳食干预研究评估的重要性,不同的模型系统和/或饮食干预对临界结直肠癌端点。在表2,我们有列表信息,允许简单比较的膳食干预研究。我们包括以下信息:动物模型中,饮食源(如果提供),长度的膳食干预,研究设计包括是否使用抗生素以防止微生物生产的叶酸在结肠或使用wire-bottom制动防止粪食性,,饮食干预对叶酸水平的影响(如果提供)。包括研究显示数据有关的专门大肠癌端点,包括突变频率、ACF、肠道肿瘤(71年- - - - - -81年]。(这些端点在表中详细介绍4)。我们发现,典型的饮食干预使用的饮食处方2毫克/公斤叶酸为对照组,与实验组0毫克/公斤叶酸(不足)和8毫克/公斤(补充)。一些研究20毫克/公斤叶酸作为hypersupplemented集团,这似乎并不赋予额外的优势或劣势。一些研究已经使用8毫克/公斤叶酸的控制饮食(73年)和一些已经使用5毫克/公斤叶酸的控制饮食(82年),这使得在研究比较困难。作为标准食物饮食提供平均8 - 10毫克/公斤叶酸,这些研究设计便于比较研究中未定义的饮食已经被使用。然而,它确实很难解释数据的上下文中剂量叶酸对癌症的风险。这是我们现在见汇总数据(表3百分比变化)在血液叶酸和结肠叶酸状态以应对饮食干预。使用2毫克/公斤叶酸作为控制,有50 - 96%减少血液叶酸在0毫克/公斤(使用抗生素或预防粪食性),和一个58 - 8毫克/公斤叶酸增加140%。这使它难以解释的作用补充叶酸消耗和/或当之间的比较是8毫克/公斤和0毫克/公斤叶酸。

饮食干预持续时间似乎影响叶酸的影响状况。很少有研究测量结肠叶酸状态以应对饮食损耗,这是本文的目标组织的利益。但在两篇论文的决心似乎有增加的一个重要影响的长度研究结肠叶酸水平。喂养8周后,大鼠表现出结肠叶酸水平下降了35% (83年20周后),但有72%的下降(75年]。数据在老鼠身上似乎很奇怪,结肠叶酸水平更耗尽后5周的饮食干预(68年比16周后84年改变),但这些研究都蒙羞的胆碱和其他维生素B。此外,这些老鼠的研究进行了在缺乏方法减少同化microbial-produced叶酸在结肠,和有可能延长干预时间(16周)动物适应减少膳食营养成分通过增加粪食性的可用性。

也似乎是一个微分灵敏度之间叶酸耗竭小鼠和大鼠。从有限的数据可用,老鼠似乎成为严重枯竭(> 90%减少血液叶酸)喂养8周后(21),而老鼠只有50%耗尽在8周83年),1996年,但> 90%耗尽了11周或更多的叶酸饮食限制(85年]。这适用于结肠叶酸状态。然而,目前还不清楚这三星期的区别是有意义的。

表中的信息3清楚地显示的重要性,抗生素和/或wire-bottom笼子诱导最严重的叶酸消耗。平均减少血液叶酸使用抗生素和/或wire-bottom笼子时> 80%(与大多数的研究表明> 90%),而缺乏这些因素诱发更适度的减少61%。严重的饮食限制的重要性进一步证据诱导叶酸有意义的下降状态是喂养的发现32周0.5毫克/公斤叶酸没有抗生素或wire-bottom笼子里导致了血液叶酸状态(没有变化78年]。它将有用数据的影响叶酸消耗在结肠微生物产生的贡献,没有地位叶酸,但是没有混杂的信息不可用胆碱不足(68年]或维生素b2、B6和B12不足(84年]。系统评价膳食因素对靶组织叶酸状态信息。

3.2。叶酸的饮食限制的影响结直肠癌的端点

这些考虑,有一个明确的改变血液和组织叶酸状态影响结直肠癌的端点。和这些差异似乎显然依赖于癌症的发展阶段。表4概述了研究中分析了大肠癌端点响应膳食叶酸操作。很明显,在大鼠暴露于DMH(二甲肼)ENU表示(乙基nitroso-urea),或急性中耳炎(azoxymethane)饮食叶酸消耗是有害的致癌物质暴露之前如果饮食开始。大鼠暴露于DMH增加了70%在结肠肿瘤(83年和ACF增加66%85年饮食中的叶酸耗尽时。针对急性中耳炎,异常的增加地下室焦点是更温和增长12% (86年),可能限制较少膳食干预的函数(没有抗生素或wire-bottom制动)。因为结肠直肠癌被认为是由在关键基因突变,我们也分析了论文的诱变对ENU表示评估(不是一个冒号致癌物质),发现叶酸耗尽时ENU表示突变频率增加8倍(15]。然而,一个非常不同的效果被发现,当饮食致癌物质暴露后开始。对ACF和肿瘤形成,当叶酸消耗开始post-AOM曝光,在ACF略有下降,肿瘤直径的叶酸耗尽组(0毫克/公斤foalte)和增加47%的叶酸补充组(8毫克/公斤叶酸)(76年),这表明叶酸对ACF宽容和肿瘤的形成。对结肠腺癌,Le列伊et al。73年)发现,腺癌高出三倍的总数在8毫克/公斤叶酸组比0毫克/公斤。显然在这个例子中叶酸消耗是预防结肠AOM-induced腺癌和叶酸的补充是有害的,但目前尚不清楚这两种如何组织会比一个足够的叶酸饮食2毫克/公斤。

在小鼠研究中,数据是由基因型差异抱愧蒙羞模型倾向于开发胃肠道肿瘤,以及其他遗传操作设计调查某些途径的作用(s)在结肠肿瘤发生。总共我们现在4老鼠研究表明叶酸的保护作用结肠肿瘤发生,和2研究表明有害和保护作用。每个研究提出了自己的限制防止直接比较和可靠的结论。例如,在鼠标,两个研究已经完成,达到两个不同的结论。麦克法兰等人研究[68年),三Shmt基因型分析,野生型、杂合的和零突变体。作者发现了一个饮食对肿瘤的大小和数量的影响Shmt杂合的老鼠,显示2倍增加叶酸缺乏时在两个变量。然而,在这项研究中胆碱也耗尽,很难知道特定的叶酸对肿瘤发生的影响。相比之下,歌曲等。77年)发现,在3个月叶酸消耗有害(ACF和回肠腺瘤相比2毫克/公斤叶酸),但到6个月叶酸消耗显著预防回肠腺瘤的发展。奇怪的是,叶酸补充剂也是保护,2毫克/公斤叶酸组拥有最多的回肠腺瘤。叶酸在麦克法兰的保护作用等人被认为只有在Shmt杂合的动物,也就是说,在野生型动物提供适当的歌等人的研究相比,没有饮食被认为对肿瘤发生的影响。值得注意的是,这些研究都使用抗生素或wire-bottom闭锁,这样饮食干预对组织的影响具体叶酸状态可能是温和的。

在两项研究使用不同的APC模型中,APC1638N鼠标、维生素b2、B6和B12不足进行调查以及叶酸缺乏这样的结论并不特定于叶酸。此外,这些研究都避免使用抗生素和wire-bottom制动,所以饮食干预对叶酸状态的影响是温和(见表3)。有趣的是,在刘等人的研究中,这种温和的叶酸消耗导致了近似结肠叶酸状态下降40%。Ciappio研究测量小肠叶酸水平和应对饮食操纵没有发现差异;发现有点违反直觉。对关键的端点,刘等人的研究发现几乎2倍增加肿瘤发生率(50%相比91%),以应对叶酸(和其他维生素B)损耗。这对应于一个数量的增加肿瘤/动物和异常的地穴人数略有增加。Ciappio等人调查产妇饮食对癌症的影响后代。怀孕期间母亲枯竭和断奶,然后后代被分为维生素B-sufficient,不足和supplemented-groups。值得注意的是,叶酸水平vitamin-B-deficient组为0.5毫克/公斤叶酸,这有效地导致血清中没有变化或小肠叶酸。这表明变化观察到重要端点可能不是由于叶酸状态而是其他维生素b。 Nonetheless, they observe a strongly protective effect of B-vitamin supplementation on both tumor incidence and multiplicity (~60% reduction). Oddly, B-vitamin supplementation resulted in the lowest target tissue (small intestine) and blood folate levels making it difficult to interpret the data with respect to tissue folate status. However, it is noteworthy that the deficient group exhibited the worst tumor invasiveness of all groups, clearly an important endpoint.

只研究探讨肿瘤发生在应对叶酸消耗其他鼠标应变比C57bl / 6,敲门等人表明,叶酸消耗增加十二指肠肿瘤的数量在BALB / c株(81年]。不幸的是叶酸状态不确定,但抗生素的使用表明,这些动物会显著减少。这是一个相对较小的动物数量发达十二指肠肿瘤(2/16),但对照组小鼠的肿瘤发展,所以有一个明确的影响在这些动物而C57bl / 6。应变的影响易感性的差异饮食干预可能是很有趣的。研究表明重大菌株之间的拷贝数的变化,甚至substrains[之间87年,88年),而这些变化可能会观察到的差异。沿着这些线路,同样重要的是要考虑多个口岸的影响到不同菌株(129进行基因转移,例如)。即使被认为是足够的回交,这是不可避免的,一些DNA序列不完全backcrossed。在这个审稿人的意见,考虑有广泛的影响,但影响也给开发带来了机会拷贝数改变引发的表型效应。据我所知,唯一的其他研究表明癌症发病率增加应对饮食操纵叶酸是Pogribny和詹姆斯79年),甲基供体不足导致肝肿瘤。到目前为止,还没有研究表明,饮食缺乏叶酸(或甲基供体,或b)诱发结肠肿瘤在啮齿动物致癌物暴露的缺失。甚至遗传操作不诱导结肠肿瘤,所以数据缺乏回答这个问题。

两项研究显示数据展示保护和不利影响叶酸的重要端点。歌等。77年上面描述,发现在3个月的年龄鼠标叶酸保护,而在6个月的年龄提供叶酸是有害的。这些发现表明,叶酸可以帮助防止启动期间(3个月),而促进肿瘤的生长促进(6个月),符合老鼠研究表明,叶酸驱动器启动结肠肿瘤发生。Ventrella-Lucente等人的论文(59),DNA碱基切除修复(BER)的影响能力的肿瘤发生叶酸消耗了使用鼠标模型数量不足的57]。这个模型开发淋巴瘤和腺癌在缺乏化学接触(58),这表明他们将更容易致癌的影响叶酸缺乏症。使用ACF作为重要的端点,他们表明,叶酸消耗的数量增加了一倍多ACF响应DMH曝光,符合上述发现在老鼠模型(83年,85年]。然而,在误码率变异动物(DNA聚合酶β杂合体),扭转效应出现在ACF的形成。这里叶酸消耗显著降低ACF响应DMH的总数。DNA修复缺陷是外显率的修饰符(89年),但通常在相反的方向观察Ventrella-Lucente纸。然而,另一项研究观察鼠标同样发现,DNA修复基因突变(Ku70)改善APC突变在肿瘤发生的影响90年]。本研究没有探讨叶酸的作用,但这证明了违反直觉的影响DNA修复能力对肿瘤发生的损失。

4所示。结论

很明显,虽然每项研究提供了重要的信息关于叶酸在结肠基因组稳定性的影响,有一些问题缺乏一致性的研究设计,防止我们到达最终的结论。随着文献叶酸继续增长,这些知识将空白的填补。我们建议仍然是一个重要的需要一个全面的研究调查的影响微分叶酸处方在血液和组织状态。我们这里显示的时间喂食,剂量的叶酸,并使用或避免抗生素和/或wire-bottom闭锁所有影响叶酸枯竭的严重程度。需要考虑的另一个点是啮齿动物和人类之间的总血叶酸水平差异。血清叶酸在人体内的正常范围是2.7 -17 ng / mL,各式各样的低于平均值中观察到小鼠和大鼠。鼠标值报告在表范围2是39 - 170 ng / mL,平均82.5 ng / mL,高于人类价值约8倍。老鼠在表的绝对值2从34到684 ng / mL。不包括两个高值(657和684 ng / mL),老鼠血液叶酸浓度平均60 ng / mL-6-fold大于人类。从本质上说,饮食方案,我们认为叶酸耗尽在啮齿动物的研究似乎只把啮齿动物为人类价值观水平在正常范围内,然后只有在最严重的饮食利用。这个观察时应适时考虑理论上推断鼠标数据人类疾病。然而,关于表型表达在一个模型系统我们可以满怀自信的说这些叶酸状态的函数,不管如何比较这些值和叶酸水平在独立的模型系统。最后一点,是强化谷物产品不是类似于叶酸补充政权中使用这些动物研究。谷物产品进行叶酸强化的目的是防止缺乏叶酸,这公共卫生行动有效地增加了平均叶酸水平从12 ng / mL大约19 ng / mL [2]。这一增长仍远低于60 ng / mL(老鼠)和80 ng / mL(鼠标)水平达到维护(2毫克/公斤)饮食,这样叶酸强化的不利影响的担忧是毫无根据的。补充叶酸,叶酸强化不是和担心谷物进行叶酸强化的危险是不受支持的文献中的数据。

承认

这项工作是由埃里森医学基金会的资助(DCC)。

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