nnk诱导肺肿瘤的动物模型研究进展

摘要

由于引入过滤卷烟和二次手动吸烟，近年来肺腺癌的发病率显着增加，因为人们更暴露于较高量的氮氧化物，尤其是4-（甲基亚氨基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮（NNK），广泛应用于肺肿瘤的动​​物模型。已经发现，在NNK诱导的肺肿瘤中，已经发现遗传突变，染色体不稳定性，基因甲基化和激活癌基因的激活，以破坏各种细胞信号途径中一些蛋白质或酶的表达谱。还引入了具有特异性改变肺癌相关分子的转基因动物，以阐明NNK在肺肿瘤发病机制和发育中的分子机制。基于这些动物模型，已证明许多抗氧化成分和抗肿瘤化学治疗剂抑制NNK诱导的肺癌发生。将来，有必要描绘NNK诱导的肺肿瘤发生的最有效的生物标志物，并利用动物模型开发有效的方法来对抗NNK相关的肺癌。

1.介绍

整个光谱的癌症在世界范围内,肺癌声称每年全世界超过一百万人的生命,是最常见的和致命的癌症的男性和女性在北美、欧洲和东亚虽然当前策略在肺癌的治疗包括手术、放疗、化疗,靶向生物疗法在所有阶段的5年生存率都有轻微的提高[1］.肺癌组织学的长期趋势表明，在过去20年里，肺腺癌的比例或发病率显著增加，超过鳞状细胞癌成为许多国家最常见的肺癌组织学亚型，这部分是由于引入过滤嘴香烟和二次吸烟，因为人们更多地暴露在更多的氮氧化物、亚硝基化合物和肺部特定的烟雾致癌物中[1- - - - - -3.］.

流行病学和实验室证据表明了与吸烟的强烈病因结合，其含有挥发性N-亚硝胺，如N-硝基甲酰胺，N-硝基吡咯烷以及烟草特异性N-亚硝胺如4-(甲基亚硝基)-1-(3-吡啶)-1-丁酮(NNK)。虽然-nitrosonornicotine可引起大鼠食道和鼻腔肿瘤，NNK可在实验啮齿类动物(包括大鼠、小鼠、仓鼠和雪貂)体内重复诱发肺腺癌(pulmonary adenocaromas, PAC)，因此被国际癌症研究机构工作组列为人类肺癌。NNK治疗后，A/J菌株后代(24周)的肺部和男性C3B6F1和瑞士后代(72周)的肝脏肿瘤发生率显著[4].NNK已知在肺中通过α细胞色素P450 (CYP)、血红蛋白和脂肪加氧酶(LOX)的-碳羟基化[5]已知攻击DNA并引起基因改变的甲基化和吡啶氧基丁基化剂的产生与生长信号的自给自足、凋亡的逃避、抗生长信号的不敏感性、持续的血管生成、组织侵袭和转移以及无限的复制潜力有关。

利用肺癌发生模型，可能有助于深入了解肺癌的基本生物学，找到早期诊断的标志物，并验证抗肺癌的预防和治疗。暴露于NNK和烟雾中的雪貂会出现癌前病变（鳞状化生、异型增生和非典型腺瘤性增生）具有复杂的生长模式，进一步暴露会导致鳞状细胞癌、腺鳞癌和腺癌[6，7]在A/J小鼠中，14周NNK治疗可引起肺泡间隔的肺增生，其中增殖细胞呈立方形，板层体，中心定位的卵圆形核为II型肺细胞。从34到42 治疗后第7周，肿瘤的进展以增生减少和腺瘤增多为特征。癌的发生率似乎增加34 NNK治疗后的wks，占54%以上的肺部病变 wks。癌的生长模式开始从固态转变为混合（固态和乳头状）42 NNK治疗后的wks[8］.

2.nnk诱导肺癌发生的机制

基因和表观遗传改变的建立以及基因表达谱的建立对于阐明nnk诱导肺肿瘤发生的分子机制具有重要意义。在实验模型中，NNK可导致叙利亚金仓鼠Adrb2 SNP突变，A/J小鼠密码子12 K-ras突变[9- - - - - -11］.基于细菌人工染色体阵列的比较基因组杂交表明，在nnk诱导的肿瘤中，染色体6和8上的增益和染色体11和14上的损失更为常见，染色体8、11、12和14上的变化与染色体不稳定性的程度呈正相关[12，13］.视黄酸受体（RAR）的甲基化 -βNNK治疗引起的瘤前增生或腺癌中也检测到死亡相关蛋白激酶基因[14- - - - - -16］.

NNK给药降低了大鼠肺中靶向CYP2A3的miR-126*表达，但诱导了CYP2A3表达[17］.14-3-3亚型(θ，ξ,σ)和膜联蛋白A5在nnk诱导的A/J小鼠肺腺癌发生中显著下调[18］.免疫组化，NNK诱导肺肿瘤前病变，包括肺泡增生和不典型异常增生伴COX-2和PCNA过表达[19]在仓鼠肺腺癌中，PKA、cAMP、CREB和磷酸化CREB在β观察2-肾上腺素能受体途径和EGFR特异性磷酸化酪氨酸激酶、Raf-1和ERK1/2及其在EGFR途径中的磷酸化形式[20.］.在细胞周期的控制方面，在nnk诱导的肺腺瘤和腺癌中，cyclin D1和cdk4表达上调，Rb表达下调[21]。将NNK暴露于仓鼠和小鼠导致Clara细胞10 kDa蛋白（CC10）的表达降低，其随后增强了对NNK反应的锚定非依赖性生长的诱导[22］.NNK处理增强了脂肪酸合酶、转酮醇酶、肺表面活性剂相关蛋白C、L-plastin、膜联蛋白A1和结合珠蛋白的表达，但转铁蛋白、α-1抗胰蛋白酶和载脂蛋白A-1降低[23］.nnk介导的蛋白和RNA在小鼠肺肿瘤中的表达将为nnk诱导肿瘤发生的标记物和nnk相关肺癌中抗预防药物的靶点提供更多的信息和线索。

3.nnk介导的肺癌转基因动物模型

转基因模型有可能在人类潜在致癌物的鉴定和阐明致癌物在恶性肿瘤发病和发展中的分子机制方面发挥重要作用。事实上，许多转基因和敲除小鼠已经被用于研究nnk诱导的肺癌变。

当过滤呼吸器上皮中HGF的转基因小鼠暴露于NNK时，它们表现出肺泡空间中的拥塞，过度生产血管，血管的复杂模式，肺肿瘤的速度和高肿瘤发生率，与对照相比[24］.所有nnk处理的SPC/myc转基因小鼠均显示细支气管肺泡增生和腺癌形成[25］.p53突变，在A/J F1背景下，更容易受到NNK和突变p53小鼠发展更大的肺肿瘤，强调p53突变对肿瘤起始和进展的潜在影响[26］.nnk处理的小鼠表达高水平的IGF-IR转基因比对照组小鼠的肿瘤更大[27］.

Galectin-3，aβ结合结合凝集素是多功能蛋白质，其调节细胞粘附，增殖和凋亡，又有助于肿瘤率。我们腹膜内施用NNK进入Galectin-3野生型（GAL3 + / +）和敲除（GAL3 - / - ）小鼠，并发现在32条后，GAL3 - / - 比GAL3 + / +小鼠的肺肿瘤发生率显着降低。Compared with gal3+/+ mice, pathway analysis of gene microarray indicated that galectin-3 upregulated carcinogenesis-related genes (e.g., B-cell receptor, ERK/MAPK, and PPAR signalings) in normal condition, and NNK-induced gene expression were associated with cellular growth (e.g., Wnt/β-catenin信号)或免疫学疾病(如EGF和PDGF信号)在肺癌发生中的作用，而与半乳糖凝集素-3的状态无关。nnk诱导的PAC的功能包括细胞生长和增殖以及Wnt/的典型通路β连环蛋白信号(28，29］.

人甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）转基因小鼠过表达O⁶将肺组织中-烷基鸟嘌呤- dna烷基转移酶(AGT)与A/J小鼠杂交，建立肺肿瘤动物模型。与对照组相比，MGMT转基因小鼠经NNK处理后，AGT活性更高，多样性更低，肺肿瘤体积更小。此外，在MGMT转基因小鼠中发现肺肿瘤中K-ras突变减少[30.］.当MGMT−/−小鼠与基于lacI的转基因报告品系杂交时，在MGMT−/−组织中更经常观察到nnk依赖的lacI突变。nnk处理MGMT−/−肺的突变谱显示G:C到A:T的变化增加，同时CpG位点向GpG位点转移[31］.8-羟鸟嘌呤DNA糖基化酶1 (Ogg1)基因编码一种酶，可修复DNA氧化损伤8-羟鸟嘌呤(8-oxoG)，其缺陷导致NNK处理的敲除小鼠发生肺腺瘤和瘤前非典型增生[32］.

与+/+小鼠相比，PTEN+/ -小鼠肺肿瘤大小呈nnk剂量依赖性增加。PTEN+/ -小鼠肺肿瘤发生K-ras突变、PTEN低表达和Akt通路激活[33].尽管G蛋白偶联受体5A基因敲除的小鼠在长潜伏期后会发生肺肿瘤，但NNK治疗可加速肺肿瘤的发展，表现出肿瘤发病率和多样性增加，病变大小显著增加[34］.与野生型小鼠相比，4真核起始因子(ebp)1−/−/4ebp2−/−小鼠对nnk诱导的肿瘤发生表现出更高的敏感性，这是由于控制血管生成、生长和增殖的基因的翻译激活以及CYP2A5的翻译激活[35］.与野生型同鼠相比，cc1 -敲除小鼠NNK暴露导致K-ras突变、Fas配体表达和MAPK/ERK磷酸化的气道上皮增生和肺腺瘤发生率显著升高[36］.

在肺NADPH-P450还原酶（Cpr）中，NNK诱导的肺肿瘤数量和肿瘤多样性减少-与野生型小鼠相比，无效小鼠与较低的肺O6-甲基鸟嘌呤加合物水平相关。肺Cpr无效小鼠的肺肿瘤对Cpr表达呈阳性，表明肿瘤并非来源于Cpr无效细胞[37］.通过NNK处理，血管紧张素II型受体（AT2） - 纽菌小鼠的肿瘤多重性显着小于野生型小鼠[38］.

4.抑制nnk诱导的肺癌发生

抗氧化剂（硒，β-胡萝卜素、N-乙酰半胱氨酸和α在NNK治疗的雪貂模型中，通过防止DNA氧化损伤和增加NNK诱导的肺癌中肺维甲酸的水平，可以防止肺癌的发生。化疗药物也在nnk诱导的肺肿瘤发生中发挥了预防作用，因为它修饰了中断的信号通路。

4．1.硒

1,4-苯基双(亚甲基)硒氰酸酯(p-XSC)能有效抑制A/J小鼠NNK诱导的肺肿瘤发生的起始和起始后阶段，并降低NNK诱导的肺DNA甲基化和8-羟基-2 ' -脱氧鸟苷(8-OHdG)水平[39]NNK处理后，p-XSC处理小鼠的蛋白质结合：游离GSH比率和Cys比率水平显著降低，总谷胱甘肽S-转移酶（GST）酶活性、GST-pi和GST-mu酶活性、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）活性显著诱导。这些结果表明，p-XSC通过防止氧化损伤部分抑制肿瘤形成[40］.此外，p-XSC被证明显著抑制NNK处理小鼠肺中o6 -甲基鸟嘌呤和7-甲基鸟嘌呤的形成，表明其在DNA甲基化中有抑制作用[41］.此外，2-oxo- selenazoline -4(R)- carboxyacids和selenocyystine显著降低了nnk处理小鼠的肺腺瘤多样性，小鼠肝脏硒水平升高[42］.

4．2．茶

茶对肺癌变的抑制作用被归因于其主要成分，如多酚化合物、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、咖啡因、茶红素和茶黄素，因为茶抑制活性氧和自由基的形成，并诱导CYP1A1、1A2和2B1，以及葡萄糖醛酸转移酶[43］.在nnk诱导的肺肿瘤中，茶抑制了血管生成，这表明茶降低了微血管密度，增强了TUNEL标记的凋亡指数[44］.8-羟基脱氧鸟苷(DNA氧化损伤的标记物)的水平在nnk诱导的小鼠中被绿茶或EGCG显著抑制。红茶中的氧化产物茶红素和茶黄素也具有抗氧化活性，并能延缓由NNK引起的肺癌的发展[45］.多酚E和咖啡因不仅能降低NNK诱导的雌性A/J小鼠肺腺癌的发生率和多样性，而且还能抑制腺癌和腺瘤细胞增殖，促进细胞凋亡，降低c-Jun和ERK1/2磷酸化水平。表明茶多酚(可能还有咖啡因)能抑制nnk诱导的肺肿瘤发生[46］.

4．3．维生素

维生素E在体外抑制肿瘤细胞生长，而不考虑其抗氧化作用。在nnk诱导的小鼠肺肿瘤中，补充维生素E降低了密码子12处K-ras的突变频率，表明它抑制了nnk诱导的DNA损伤[47］.α-生育酚氧基丁酸(TSE)是一种非抗氧化的维生素E衍生物，在NNK治疗小鼠肺致瘤过程中可抑制细胞增殖。服用维生素E或TSE可抑制PCNA的标记指数，在nnk诱导的肺肿瘤发生的促进阶段鸟氨酸脱羧酶活性的升高[48，49］.γ-富含生育酚的混合物(γ-TmT，被认为是维生素E)显著降低了肿瘤的多样性、肿瘤体积和肿瘤负荷，这与高凋亡和低水平的8-羟基脱氧鸟嘌呤有关，γ-H2AX和硝基酪氨酸在nnk诱导肺中的作用[50］.

小鼠补充1α，25-二羟基维生素D3 (1,25 d)显著降低了肿瘤发病率和肿瘤多样性，但体重减轻，肾脏钙沉积，肾脏CYP24表达升高，空腹血浆1,25 d水平降低[51］.吸入中剂量异维甲酸(13-顺式维甲酸)引起小鼠肺组织核RARs相对于载体暴露小鼠的上调[52].9-顺式维甲酸（9cRA）结合RARs和维甲酸X受体，已被证明是一种潜在的化学预防剂。与单独给予NNK的小鼠相比，接受9cRA补充的小鼠肿瘤多样性显著降低，肿瘤发生率呈下降趋势[53］.小鼠暴露于高剂量的异维甲酸(13-顺式维甲酸)或5-羟基-4-(2-苯基-(E)乙烯基)-2(5H)-呋喃酮(KYN-54，一种新型维甲酸丁烯内酯化合物)后，肿瘤多样性减少[54］.

4.4.植物和蔬菜

饮食相关化合物的发现具有抑制肺癌的潜力，这可能为降低吸烟引起的肺癌的风险提供有前景和实际的方法。暴露于发酵糙米和米糠显著降低了nnk诱导的肺肿瘤的多样性和肿瘤大小，CYP 2A5 mRNA和Ki-67蛋白表达降低[55］.Deguelin是一种天然植物产品，通过阻断Akt的激活特异性抑制癌前和恶性支气管上皮细胞的增殖[56］.用粉末状的adlay种子喂食具有抗癌作用，肺表面肿瘤的数量减少证明了这一点[57].服用长吉皂苷可抑制NNK诱导的PCNA水平和肺肿瘤数量的增加[58］.来自Zelkova serrata的7-羟基-3-甲氧基cadalene以浓度依赖的方式显著降低腺瘤和腺癌的发生率[59]肉桂醛（CNMA）治疗可显著降低转基因rasH2雄性小鼠中腺瘤和癌的合并发病率以及肿瘤多样性[10]卡瓦是南太平洋岛屿的一种传统饮料，可通过增强肺肿瘤中的细胞凋亡、抑制增殖和NF-κB的激活来预防NNK+BaP诱导的a/J小鼠肺肿瘤的发生[60］.异硫氰酸酯来源于十字花科蔬菜，其n -乙酰半胱氨酸和苯乙基偶联物抑制肺腺瘤和腺癌的形成，显著减少PCNA，并诱导由NNK诱导的a /J小鼠凋亡[61，62］.在(A/J × TSG-p53“敲除”)F1小鼠中，无论是p53+/−或p53+/+基因型，异硫氰酸苯乙酯(PEITC)预处理均显著降低肿瘤发生率和multiplicity [63］.β-胡萝卜素增加肺肿瘤多样性、肺肿瘤大小、血细胞cAMP、血清和肺类维生素a水平，并诱导NNK诱导的PAC中p-CREB和p-ERK1/2 [64］.用蜜橘汁(MJ)、MJ2和MJ5治疗通过降低肺肿瘤中pcna阳性指数来降低nnk诱导的肺肿瘤的发病率和多样性[65］.

4.5。酶抑制剂

CYP酶能催化αNNK的羟基化用于氧化代谢途径中的活化，例如CYP2A6。8-甲氧基甲醛（8-MOP），CYP2A6的抑制剂注意到趋势，以在更大程度上将腺瘤和腺癌减少，而不是NNK处理的小鼠肺中的增生[66- - - - - -69］.据报道，NNK可促进结肠癌和胃癌细胞中COX-2活性，而环氧化酶抑制剂可减少NNK诱导的小鼠腺癌的发生[70］.另一篇报道显示，乙酰水杨酸或N-[2-(环己氧基)-4-硝基苯]-甲磺酸胺等特异性COX-2抑制剂显著提高了nnk处理小鼠的凋亡指数，抑制了COX-2的表达[71］.法尼基转移酶抑制剂(FTIs)包括曼霉素、胶质毒素、二氢表雄酮、紫苏醇和FTI-276。FTI-276降低了每只小鼠的肿瘤多样性和总肿瘤体积/负担。fti -276治疗肿瘤的凋亡指数比对照肿瘤增加了77% [72］.

4.6。脂肪酸

补充的鱼油含量低ω6 (n-6) /ω与大豆油和玉米油组相比，3 (n-3)多不饱和脂肪酸比值能够显著降低肺肿瘤患病率，这与肺中细胞周期抑制剂p21Cip1和脂加氧酶亚型15-LOX的表达增加有关[73］.NNK处理可提高高亚油酸油(LA-)喂养小鼠的前列腺素E2和PCNA水平，并诱导ERK级联反应(ERK、MEK和Raf-1)的激活。另一方面，油酸油(OA)饲喂可消除nnk诱导的ERK级联激活。与这些事件相结合的是，与LA喂养相比，OA喂养降低了小鼠肺肿瘤发生率和肿瘤多样性。这些结果表明OA抑制肺肿瘤的发生，并且这种抑制与抑制PGE2的产生和ERK级联失活相关[74］.在-93饮食中的肌醇也被证明可以减少NNK诱导的肺肿瘤的发生[75］.

4.7.抗癌试剂

靶向细胞信号和代谢的抗癌化学物质可用于预防癌变。吉非替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR- tki)，可以以剂量依赖的方式显著抑制nnk诱导的肿瘤的多样性[76］.雷帕霉素(mTOR的抑制剂)的使用降低了nnk治疗小鼠的肿瘤大小、增殖率、肿瘤多样性和mTOR活性[77］.Targretin是一种对类维生素a X受体有特异性选择性的类维生素a，被广泛用作抗癌试剂。在小鼠中，它可以减少nnk诱导的肿瘤的多样性和大小，显示其预防和治疗活性[78］.组蛋白去乙酰酶抑制剂，如亚酰苯胺羟肟酸(SAHA)，对NNK治疗小鼠肺肿瘤的多样性有显著抑制作用。然而，在肺微粒体中观察到显著抑制NNK的α -羟化途径，提示SAHA可能起到抑制NNK代谢激活途径的作用[79］.

5.未来展望

NNK对细胞增殖和凋亡之间的不平衡以及随后的肺肿瘤发生的作用已经在许多动物模型中得到了一致的描述和证实。根据动物实验，已经提出了NNK诱发肺癌的几种机制，包括（i）通过突变激活癌基因，（ii）中断和/或沉默编码NNK的酶的基因，（iii）直接操纵酶（特别是来自CYP蛋白家族）负责激活和启动NNK介导的过程，以及（iv）破坏信号通路。一些主要的预防方法尚未建立，包括（i）通过抗氧化剂（茶、蔬菜、维生素和金属化合物）使NNK失活，（ii）阻碍NNK（抗癌化疗剂）的功能。近年来，大量转基因小鼠被培育并应用于肺癌模型的建立，为研究不受化学致癌物影响的肺癌提供了一种有效的工具。如果用NNK治疗，将有助于阐明NNK诱发肺癌的分子机制，并找到预防NNK相关性肺癌的新靶点。因此，有必要寻找NNK诱导的肺癌发生的最有效的生物标志物，并在未来利用动物模型开发有效的方法来对抗这种肺癌。

致谢

本研究由日本文部科学省科学研究资助基金(20659109)、日本吸烟研究基金会、日本上原纪念基金会和日本sps博士后研究基金资助。

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