乔 肿瘤学杂志 1687 - 8469 1687 - 8450 Hindawi出版公司 635379年 10.1155 / 2011/635379 635379年 评论文章 NNK-Induced肺肿瘤:回顾动物模型 郑 Hua-Chuan Takano 日本首相 Chatterjee Aditi 神奈川癌症中心 临床研究所 横滨241 - 0815 日本 icr-global.org 2011年 24 02 2011年 2011年 10 09年 2010年 27 12 2010年 20. 01 2011年 2011年 版权©2011郑Hua-Chuan和福田Takano。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

肺腺癌的发病率近年来取得了显著的增加由于引入过滤香烟和secondary-hand吸烟,因为人们更暴露在大量的氮氧化物,特别是4 - (methylnitrosamino) 1 - (3-pyridyl) 1-butanone (NNK),广泛应用于动物模型的肺肿瘤。NNK-induced肺肿瘤基因突变,染色体不稳定、基因甲基化和活化致癌基因被发现,破坏某些蛋白质或酶的表达谱在不同的细胞信号通路。转基因动物与特定的细胞肺癌分子的改变也被引入到阐明NNK的分子机制在肺肿瘤的发病机理和发展。基于这些动物模型,许多抗氧化成分和抗肿瘤化疗药物抑制了NNK-induced肺部致癌作用。在未来,有必要描述NNK-induced肺肿瘤发生的最有效的生物标志物,和开发有效的方法来对抗NNK-associated肺癌动物模型。

 1。介绍

整个光谱的癌症在世界范围内,肺癌声称每年全世界超过一百万人的生命,是最常见的和致命的癌症的男性和女性在北美、欧洲和东亚虽然当前策略在肺癌的治疗包括手术、放疗、化疗、生物治疗和有针对性的略有提高5年生存率生成所有阶段( 1]。肺癌组织学的世俗趋势表明,比例或肺腺癌的发病率显著增加在过去的二十年里,超过了鳞状细胞癌是最常见的肺癌组织学亚型在许多国家,这部分是由于引入过滤香烟和二手烟的危害,因为人们更暴露在大量的氮氧化物,nitrosated化合物,和lung-specific烟致癌物质( 1- - - - - - 3]。

流行病学和实验室证据证明一个强大的病因与吸烟,其中包含挥发性亚硝胺,如N-nitrosodimethylamine N-nitrosopyrrolidine以及烟草亚硝胺等 N ′ -nitrosonornicotine和4 - (methylnitrosamino) 1 - (3-pyridyl) 1-butanone (NNK)。虽然 N ′ -nitrosonornicotine引起食管肿瘤,在大鼠鼻腔,NNK诱发肺腺癌(PAC)地在实验室啮齿动物,包括大鼠、小鼠、仓鼠,和雪貂,因此被列为人类肺部致癌物质由国际癌症研究机构工作小组。肺部肿瘤发生的重要事件的应变/ J后代(24周)和肝脏的雄性C3B6F1和瑞士后代NNK治疗后(72周)( 4]。亚硝胺是肺经的激活 α碳羟基化的细胞色素P450 (CYP),血红蛋白,脂氧合酶(LOX) [ 5]。使甲基化的生产和pyridyloxobutylating代理攻击DNA和导致基因变化是与自给自足的生长信号,逃避凋亡,抗生长信号不敏感,持续的血管生成,组织浸润和转移,和无限的复制的潜力。

与肺癌致癌作用模型,它可能有助于获得洞察肺肿瘤的基本生物学,发现早期诊断标记,并验证antilung癌症预防和治疗。雪貂亚硝胺和烟开发肿瘤出现前的病变(鳞状上皮化生、发育不良和非典型腺瘤性增生)与复杂的增长模式和进一步的接触会引起鳞状细胞癌,adenosquamous癌和腺癌 6, 7]。/ J小鼠,尽早NNK治疗可引起肺肺泡隔增生,增生的细胞显示立方形的形状,层状的身体,和集中局部II型pneumocytes卵圆形核。从34到42周内治疗后,发展为肿瘤的特点是拒绝增生,增加腺瘤。癌出现频率增加34星期NNK治疗后,由50%以上的肺部病变54周之久。癌的增长模式开始发生变化从固体混合(固体和乳头状)42周内NNK治疗后( 8]。

 2。NNK-Induced肺部致癌作用机制

建立遗传和表观遗传改变基因表达分析的使用和帮助澄清NNK-induced肺肿瘤发生的分子机制。在实验模型中,NNK可能导致叙利亚金黄仓鼠,Adrb2 SNP基因突变和k - ras基因密码子的突变的12 / J小鼠( 9- - - - - - 11]。细菌人工染色体基于阵列比较基因组杂交表明染色体6和8的收益,和损失染色体11和14日在NNK-induced更常见肿瘤和变化对染色体8、11、12、14是与染色体不稳定的程度呈正相关 12, 13]。甲基化的视黄酸受体(RAR) β和死亡率也检测到蛋白激酶基因在肿瘤出现前的增生或腺癌引起NNK治疗( 14- - - - - - 16]。

NNK政府减少了mir - 126 *表达针对CYP2A3鼠肺,但诱导CYP2A3表达式( 17]。14-3-3亚型( θ, ξ, σ)和膜联蛋白A5显著下调NNK-induced / J小鼠的肺adenocarcinogenesis根据2 d-electrophoresis [ 18]。免疫组织化学,NNK诱发肿瘤出现前的肺部病变,包括肺泡和非典型增生发育不良与cox - 2和PCNA超表达( 19]。肺腺癌的仓鼠,PKA的过度表达,营地,和分子磷酸化分子 β2-adrenergic受体通路EGFR-specific磷酸化酪氨酸激酶,Raf-1和ERK1/2及其磷酸化形式EGFR通路观察( 20.]。对细胞周期的控制,有一个调节的细胞周期蛋白D1和到的表达,但表达下调Rb表达NNK-induced肺腺瘤和腺癌 21]。接触NNK的仓鼠和老鼠导致了克拉拉细胞10-kDa蛋白表达降低(CC10),随后提高感应anchorage-independent增长以应对亚硝胺( 22]。NNK治疗增强脂肪酸合酶的表达,转酮醇酶,肺surfactant-associated蛋白质C, L-plastin,膜联蛋白A1,结合珠蛋白,但转铁蛋白的表达, α1-antitrypsin,载脂蛋白a - 1下降( 23]。NNK-mediated表达的蛋白质和RNA在小鼠肺肿瘤将提供更多的信息和线索的标记NNK-induced tumroigenesis和目标NNK-related antipreventive代理的肺癌。

 3所示。转基因动物模型的NNK-Mediated肺癌

转基因模型有可能发挥重要作用的识别潜在的人类致癌物和明确的致癌物质的分子机制在恶性肿瘤的发病机理和发展。实际上,许多转基因和基因敲除小鼠已经应用于研究NNK-induced肺部致癌作用。

当转基因老鼠HGF在气道上皮细胞过表达受到NNK,他们表现出拥堵在肺泡空间,过度生产的血管,复杂的模式的航空公司有更多数量的肺肿瘤,肿瘤发病率高,而控制( 24]。所有NNK-treated SPC / myc基因转基因小鼠显示支气管肺泡增生和腺癌的形成 25]。p53突变,/ J F1的背景,更容易受到亚硝胺和在p53突变小鼠肺肿瘤较大开发,强调p53突变的潜在影响肿瘤的起始和进展( 26]。NNK-treated老鼠表达高水平的IGF-IR开发的转基因小鼠肿瘤比控制( 27]。

Galectin-3, β-galactoside-binding凝集素是一种多功能蛋白,调节细胞粘附、增殖,凋亡,进而导致肿瘤发生。我们腹腔内管理NNK galectin-3野生型(gal3 + / +)和淘汰赛(gal3−−)小鼠,发现肺肿瘤的发生率显著低于gal3−−于gal3 + / + 32周内后小鼠。gal3 + / +老鼠相比,通路基因微阵列分析表明galectin-3调节carcinogenesis-related基因(如b细胞受体,ERK / MAPK和PPAR信号)在正常条件下,和NNK-induced基因表达与细胞生长有关(例如,Wnt / β连环蛋白信号)或免疫疾病(例如,EGF和PDGF信号)在肺部致癌作用无论galectin-3地位。参与NNK-induced PAC的功能包括细胞生长和增殖和Wnt /规范的途径 β连环蛋白信号( 28, 29日]。

人类methylguanine-DNA甲基转移酶(管理)转基因小鼠overexpressing O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase (AGT)在肺杂交/ J小鼠动物模型的肺肿瘤。管理转基因小鼠高AGT活动,降低多样性,小比控制NNK治疗后小鼠肺肿瘤。此外,减少k - ras基因突变在管理转基因小鼠肺肿瘤被发现( 30.]。当管理−−老鼠lacI-based转基因记者线交叉,NNK-dependent lacI突变是更频繁地观察到管理−−/组织。的突变谱NNK-treated管理−−/肺显示增加G: C: T变化伴随着从CpG转向GpG网站( 31日]。8-hydroxyguanine DNA糖基化酶1 (Ogg1)基因编码一种酶,这种酶修复一个DNA氧化损伤8-oxoguanine (8-oxoG),其缺乏发展的结果在基因敲除小鼠肺腺瘤和肿瘤出现前的典型hypreplasias对待亚硝胺( 32]。

有肺肿瘤大小增加NNK-dose-dependent PTEN + /−,相比之下,+ / +老鼠。从k - ras基因PTEN + /−小鼠肺肿瘤突变,PTEN表达,低和Akt通路激活( 33]。虽然基因敲除的小鼠5 g蛋白耦合受体肺肿瘤发展经过长时间的潜伏期,NNK治疗可以快点肺肿瘤的发展,表现出肿瘤发生率增加,多样性和显著增加病灶大小( 34]。4真核起始因子(ebp) 1−−/ 4 ebp2−−/老鼠NNK-induced敏感性增加肿瘤发生,与野生型相比同行由于平移激活的基因调节血管生成,激活CYP2A5的生长和增殖和转化 35]。亚硝胺暴露CC1-knockout老鼠引起气道上皮增生的发生率明显高于肺腺瘤和k - ras基因突变,Fas配体表达和MAPK / ERK的磷酸化增加比野生型的同胞 36]。

NNK-induced肺肿瘤和肿瘤的数量多样性减少在lung-NADPH-P450-reductase (Cpr)零老鼠,相对于野生型小鼠,与肺O6-methylguanine加合物水平较低有关。肺肿瘤lung-Cpr-null老鼠CPR阳性表达,表明肿瘤并非来源于Cpr-null细胞( 37]。NNK治疗,肿瘤多重性血管紧张素ⅱ2型受体(at₂)零小鼠显著低于野生型小鼠( 38]。

 4所示。压抑的NNK-Induced肺部致癌作用

抗氧化剂(硒, β胡萝卜素,n -乙酰半胱氨酸常和 α生育酚)茶,植物,或维生素可以预防肺部致癌的NNK-treated雪貂模型通过阻止DNA氧化损伤,并增加肺视黄酸的水平在肺癌引起的亚硝胺。化疗药物也起到了预防作用的NNK-induced肺肿瘤发生由于修改中断信号通路。

4.1。硒

4-phenylenebis(二)selenocyanate (p-XSC)是高度有效的抑制引起的肺肿瘤发生的起始和postinitiation阶段NNK / J小鼠和减少NNK-induced DNA甲基化和8-hydroxy-2′脱氧鸟苷(8-OHdG)水平在肺 39]。蛋白结合的水平:免费谷胱甘肽比率和半胱氨酸比率明显下降,和总谷胱甘肽S-transferase(销售税)酶活性,以及GST-pi GST-mu酶活动,谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)活动显著诱导p-XSC-treated老鼠NNK治疗后。这些结果表明,p-XSC抑制肿瘤形成部分通过保护对抗氧化损伤( 40]。此外,p-XSC被证明显著抑制形成O6-methylguanine和7-methylguanine老鼠肺部受到NNK,表明其在DNA甲基化抑制作用( 41]。此外,2-oxo-selenazolidine-4 (R)羧基酸和selenocystine显著降低肺腺瘤多样性NNK-treated小鼠肝硒水平升高( 42]。

 4.2。茶

茶对肺部致癌作用的抑制效应归因于其主要成分,如多酚化合物,儿茶素(EGCG),咖啡因,thearubigins,茶和茶黄素因为抑制活性氧和自由基的形成,诱导CYP1A1、1 a2和2 b1, glucuronosyl转移酶( 43]。NNK-induced肺肿瘤、茶治疗抑制血管生成,降低微血管密度和增强显示的细胞凋亡指数通过TUNEL标记( 44]。8-hydroxydeoxyguanosine的水平,一个标记的DNA氧化损伤,显著抑制NNK-induced老鼠绿茶或EGCG对待。thearubigins氧化产品中发现的红茶,茶黄素,还具有抗氧化活性和推迟开发引起的肺癌亚硝胺( 45]。管理Polyphenon E和咖啡因不仅减少了肺腺癌的发病率和多样性在女性/ J小鼠NNK诱发,但也抑制细胞增殖,增强细胞凋亡,并降低c-Jun和ERK1/2磷酸化水平在腺癌和腺瘤,表明茶多酚(也许咖啡因)抑制NNK-induced肺肿瘤发生[ 46]。

 4.3。维生素

维生素E抑制肿瘤细胞生长体外无论其抗氧化效果。NNK-induced肺肿瘤的老鼠,维生素E补充剂在密码子12 k - ras基因的突变频率降低,这表明它抑制NNK-induced DNA损伤( 47]。 α-tocopheryloxybutyric酸(TSE) nonantioxidative维生素E衍生物,可以抑制细胞增殖在小鼠肺肿瘤发生的过程中处理亚硝胺。维生素E或管理的谢霆锋抑制PCNA标记指数,鸟氨酸脱羧酶活动的海拔在推广阶段NNK-induced肺肿瘤发生[ 48, 49]。 γ-tocopherol-rich混合生育酚( γtmt,认为是维生素E)显著降低肿瘤多重性,肿瘤体积,和肿瘤负担,这是与高细胞凋亡和低水平的8-hydroxydeoxyguanine有关, γ-H2AX和硝基酪氨酸NNK-induced肺( 50]。

老鼠接受1的补充 α25-dihydroxyvitamin D3 (1,25 d)明显降低肿瘤发病率和肿瘤多重性,但经验丰富的身体体重下降,肾钙沉积,肾CYP24表达升高,和减少空腹1,25 d水平( 51]。吸入mid-dose异维甲酸(13-cis-retinoic酸)上调肺组织引起的核RARs相对于vehicle-exposed老鼠( 52]。9-cis-Retinoic酸(9 cra)结合rar和类维生素a X受体和已被证明是一个潜在的chemopreventive代理。老鼠接受9 cra补充有显著降低肿瘤多重性和肿瘤发病率低,显示趋势与小鼠相比NNK独自[ 53]。小鼠暴露于高剂量异维甲酸(13-cis维生素a酸)或5-hydroxy-4 - (2-phenyl - (E)乙烯基)2 (5 h) -furanone (KYN-54,小说retinoidal butenolide复合)显示减少亚硝胺治疗后肿瘤的多样性( 54]。

 4.4。植物和蔬菜

dietary-related化合物的发现与潜在抑制肺癌可能现在有前途的和实用的方法以减少肺癌由吸烟造成的风险。暴露于发酵糙米和米糠多样性显著降低,肺肿瘤和肿瘤大小NNK-induced CYP 2 a5 mRNA的表达和ki - 67蛋白下降( 55]。Deguelin,天然植物产品,特别是抑制癌变前的扩散和恶性支气管上皮细胞通过阻断一种蛋白激酶激活( 56]。喂养与粉adlay种子会产生一个抗癌效应,就是减少数量的表面肺肿瘤( 57]。管理Changkil皂苷抑制NNK-induced增加增殖细胞核抗原、肺肿瘤的数量的水平( 58]。治疗的7-hydroxy-3-methoxycadalene榉属serrata显著降低浓度的方式腺瘤和腺癌的发病率( 59]。肉桂醛(CNMA)治疗合并腺瘤和癌发病率显著降低,肿瘤多样性在转基因rasH2雄性老鼠( 10]。卡瓦胡椒是传统的饮料在南太平洋群岛和可以防止亚硝胺+ BaP-induced / J小鼠的肺肿瘤发生增强细胞凋亡、抑制癌细胞增殖和活化NF-kappaB在肺肿瘤 60]。异硫氰酸酯来自十字花科蔬菜及其防治和苯乙基轭合物抑制肺腺瘤和腺癌的形成与增殖细胞核抗原、细胞凋亡的诱导显著减少/ J小鼠诱导的亚硝胺( 61年, 62年]。(/ J×TSG-p53“击倒”)F1小鼠p53 + /−或p53 + / +基因型,苯乙基异硫氰酸酯(PEITC)预处理明显降低肿瘤发病率和多重性( 63年]。 β胡萝卜素增加肺肿瘤多重性、肺肿瘤大小、血细胞营地,血清和肺类维生素a水平和诱导p-CREB p-ERK1/2 PAC亚硝胺(引起的 64年]。治疗与无核小蜜橘普通话汁(乔丹),MJ2, MJ5 NNK-induced肺肿瘤的发病率和多样性减少PCNA-positive指数在肺肿瘤 65年]。

 4.5。酶抑制剂

CYP酶可以催化 α羟基化的亚硝胺氧化代谢通路的激活,如体内CYP2A6基因表现。趋势指出了8-Methoxypsoralen (8-MOP),体内CYP2A6基因表现的抑制剂,减少腺瘤和adenocarcioma在更大程度上比增生小鼠肺被亚硝胺( 66年- - - - - - 69年]。NNK据报道,促进结肠癌和胃癌细胞cox - 2活动和老鼠NNK-induced腺癌的发展减少了环氧酶抑制剂( 70年]。另一份报告显示,这种特定的cox - 2抑制剂乙酰水杨酸或N - [2 - (cyclohexyloxy) 4-nitrophenyl] -methanesulfona-mide凋亡指数明显增加,抑制cox - 2的表达在NNK-treated老鼠( 71年]。胶霉毒素,治疗抑制剂(呢)包括manumycin dihydroepiandrosterone perillyl酒精,fti - 276。fti - 276肿瘤多重性和减少肿瘤总额/鼠标/负担。fti - 276治疗肿瘤的凋亡指数显示增加77%控制肿瘤( 72年]。

 4.6。脂肪酸

鱼油的补充低 ω6 (n-6) / ω3 (n)多不饱和脂肪酸比例能显著减少肺肿瘤发病率组相比,接受大豆油、玉米油,伴随着增加的表达细胞周期抑制剂p21Cip1 15-LOX在肺部和脂氧合酶对碘氧基苯甲醚 73年]。亚硝胺的治疗增加前列腺素E2水平以及PCNA诱导激活ERK的级联(ERK, MEK和Raf-1)在高亚油酸油- (LA)美联储的老鼠。另一方面,油酸(OA)油给废除了NNK-induced激活ERK的级联。与这些事件结合,OA喂养小鼠肺肿瘤发病率和肿瘤多样性减少而LA喂养。这些结果表明,OA抑制肺癌肿瘤发生和这个抑制与产生PGE2的抑制和失活的ERK级联 74年]。肌醇是- 93年饮食也被证明是减少亚硝胺(引起的肺肿瘤的发展 75年]。

 4.7。抗癌试剂

抗癌物质目标细胞信号和代谢可以用来防止致癌作用。吉非替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),可以显著抑制的多样性NNK-induced肿瘤剂量依赖性的方式( 76年]。雷帕霉素的政府,mTOR的抑制剂,减少肿瘤大小,增殖率、肿瘤多重性,NNK-treated老鼠(mTOR活动 77年]。Targretin类维生素a是专门为类维生素a X受体选择性,广泛用作抗癌试剂。在老鼠身上,它可以减少NNK-induced肿瘤的多重性和大小,证明其预防和治疗活动( 78年]。组蛋白脱乙酰酶抑制剂,如suberoylanilide异羟肟酸(萨哈),显示出显著抑制小鼠肺肿瘤多样性对待亚硝胺。然而,显著抑制亚硝胺的alpha-hydroxylation途径是观察到肺微粒体,这表明萨哈可能采取行动抑制亚硝胺的激活途径代谢( 79年]。

 5。未来的视角

的贡献NNK细胞增殖和细胞凋亡之间的不平衡,以及随后的肺肿瘤发生一直在很多动物模型描述和确认。根据动物实验,提出了几个NNK-induced肺癌的机制,包括(i)通过突变致癌基因的激活,(ii)中断和/或沉默基因编码酶加上NNK,(3)直接操作的酶(特别是CYP蛋白质家族的)负责激活和启动NNK-mediated流程,及(iv)的中断信号通路。一些主要的预防方法尚未建立,包括抗氧化剂的(i)呈现NNK失活(茶叶、蔬菜、维生素和金属化合物)和(2)妨碍亚硝胺(抗癌化疗药物)的功能。近年来,太多的转基因老鼠一直在培育和应用建立肺癌模型,它可以提供一个有效的工具对于肺癌的调查没有化学致癌物的影响。如果接受NNK,它有很大的帮助,用来阐明NNK-induced肺部致癌作用的分子机制,找出小说目标防止NNK-associated肺癌。因此,有必要描述NNK-induced肺肿瘤发生的最有效的生物标志物,和开发有效的方法来对抗这种肺癌在未来使用动物模型。

 确认

本研究支持的科研补助金从教育部,文化、体育和日本技术(20659109)、日本吸烟研究基金会,日本Uehara纪念基金会,jsp博士后研究人员的研究资助。

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