奥沙利铂诱导大肠癌神经病变

摘要

奥沙利铂在结肠癌姑息性和辅助治疗中的应用常常受到累积神经毒性的限制，导致生活质量降低和剂量减少。这种神经毒性的机制尚不清楚，但可能与涉及药物代谢物钙螯合作用的神经元电压门控钠通道有关已经测试了预防性措施以降低神经毒性的发生率，包括钙和镁输注、药物剂量中断和预防性神经调节剂。尽管这些措施有很好的疗效，但它们并没有被普遍接受。关于治疗已确定的神经毒性的最佳方法知之甚少，即尽管文拉法辛在小型临床试验中显示出良好的前景，但ch在一些患者中是永久性的。本文分析了神经病变的程度、原因和危险因素，以及奥沙利铂诱导的神经病变的潜在预防和治疗方法。

1.介绍

奥沙利铂是一种以铂为基础的第三代化疗药物，含有1,2二氨基环己烷的载体配体，用于治疗晚期结直肠癌。它常与5-氟尿嘧啶联合使用[1.]，Capecitabine [2.，或5-氟尿嘧啶/伊立替康[3.用于治疗结直肠癌。奥沙利铂也被研究用于治疗其他癌症的临床试验，但发现在胃肠道肿瘤，包括胃癌、食道癌和胰腺癌中最成功[4.］.基于铂的化疗药物通过细胞期非特异性机制产生作用，导致交联DNA加合物的形成，导致链断裂和抑制DNA复制[5.］.

奥沙利铂产生细胞减少、周围神经病变、腹泻和恶心等常见副作用[4.］.奥沙利铂诱导的神经毒性(OXIN)是公认的剂量限制并发症[6.］.本文分析了神经病变的程度、原因和危险因素，以及可能的预防和治疗方法。

2.程度上的问题

OXIN有两种具有临床意义的类型：急性和慢性。两种类型的作用机制均未完全阐明。急性OXIN通常始于手和脚的感觉异常和感觉异常，但可能包括口腔或喉咙[7.］.它的发作可以在初始输注过程中开始或在给药剂量后1-2天开始，并且通常被冷触发。通常，症状将在几天内自发地解决，但通常在随后的oxaliplatin给药时返回。它与包括钳口紧密性，痉挛和雕塑的额外肌肉多动症的额外症状有关[8.］.提出的急性OXIN的作用机制包括改变电压门控Na(+)通道的电流，以响应草酸盐，一种奥沙利铂的代谢副产物[9,10.]此外，草酸可能通过钙（Ca）和镁（Mg）的螯合作用与电压门控钠（+）通道间接相互作用[11.］.

相反，慢性OXIN被认为是由铂化合物在背根神经节的剂量依赖性积累引起的，导致神经元萎缩和凋亡。它主要是一种影响四肢的感觉神经病变，并基于奥沙利铂的总累积剂量发展[12.］.

关于如何测量和分级奥辛，文献中存在很大差异。临床医生经常使用不良事件的通用术语标准（CTCAE）来对OXIN进行评分和监测。CTCAE版本4.0的周围神经病变分级[13.]如表所示1.．其他评分系统包括神经病变总评分(TNS) [14.]、东部肿瘤合作小组(ECOG)毒性标准、奥沙利铂特异性量表[12.]，以及个别研究或世界卫生组织的标准[8.］.在这些系统中，没有人已被验证用于奥沙利铂毒性评分。将CTCAE和ECOG标准与TNS进行比较，对所有化学治疗剂合理有效性[15.］.大多数研究奥沙利铂的临床试验使用CTCAE或世卫组织标准[2.,16.,17.］.

3.奥沙利铂诱发神经病变的发生率

接受奥沙利铂治疗的患者中约有40-50%出现2级或更严重的神经病变，10-20%的患者出现3级神经病变[1.,18.–20.］.大多数患者症状有所改善，但仍有相当一部分患者在治疗结束2年后仍有部分症状残留[1.,20.,21.］.在MOSAIC试验中，44%的患者在治疗结束时出现2级或3级神经毒性，6%在治疗一年后，4%在治疗18个月后[1.]在一项欧洲奥沙利铂试验中，26%的3级神经毒性患者在中位随访28个月后出现持续症状[20.]在NSABP C-07试验中，接受奥沙利铂治疗的患者中，超过10%在完成治疗2年后出现持续性神经症状[21.］.在一个小型的25例前瞻性研究中，特别是评估氧蛋白的发育，56％的患者开发了1-2级氧蛋白和8％的X蛋白，基于修改的TNS评分[22.］.氧素的澳大利亚前瞻性研究报告说，在79％的患者中持续存在的任何成绩的神经病变，并且在29个月的中位关注后12％的患者中持续的3级神经病变持续存在[23.］.

３．１．风险因素

奥沙利铂试验的排除标准是预先存在的症状性周围神经病变，奥沙利铂加剧潜在神经毒性的数据有限。然而，糖尿病对周围感觉神经病变有很高的易感性，似乎与患OXIN的风险增加无关[24.］.年龄也没有被证明是产生奥辛毒素的危险因素[25.］.据推测，谷胱甘肽转移酶途径的遗传差异可能导致更高的神经毒性，可能是由于对奥沙利铂诱导的氧化应激反应能力下降[26.–28.］.然而，关于是否¹⁰⁵谷胱甘肽S-转移酶（GSTP1）的VAL多态性导致氧蛋白的速率更高[29.,30.目前，这项基础科学工作还没有临床应用。整合素-3多态性已被证明与OXIN的发展无关，但可能与其严重程度有关[31.］.在96个结肠癌患者的全基因组分析中，来自韩国的一个组在氧蛋白和DDX18和NRP2基因之间进行了可能的连接，尽管这些与氧素相关的相互作用机制不确定[32.］.

3.2.预防

两种不同的预防奥辛的策略被提倡:(1)停-行方法，间歇给药奥沙利铂;(2)同时使用神经调节药物，包括抗抑郁药、抗癫痫药或钙镁输液。

3.2.1之上。走走停停的策略

鉴于大多数患者氧素的可逆性，两次单独的试验在治疗6个循环后已经评估了奥沙利铂，并在预定义突破后重新引入奥沙利铂，同时继续进行5福骨干的化疗[33.–35.］.OPTIMOX1试验是一项涉及620名患者的欧洲试验，比较了FOLFOX-4方案(奥沙利铂85 mg/m^2.）到间歇性folfox-7方案（oxaliplatin 130 mg / m^2.5 FU/LV输注6个周期，然后完全中断奥沙利铂治疗)，维持5 FU/LV(12个周期)，然后再次引入FOLFOX-7(6个周期)[33.］.在第7至18个周期间，间歇性臂的神经病变发生率较低，但3级神经毒性的总体发生率没有显著差异(间歇性FOLFOX-7的发生率为13%，FOLFOX-4的发生率为19%，）.值得注意的是，尽管60%的间歇组患者在计划中断治疗后没有进一步接受奥沙利铂，但两组的缓解率、无进展生存期和总生存期相似。CONcePT试验还比较了间断给药和连续给药的奥沙利铂另外设计将患者随机分为钙/镁输注组和安慰剂组[35.］.本试验使用改良FOLFOX-7(奥沙利铂85 mg/m^2.)和贝伐单抗，但在间歇治疗组中交替使用8个周期的奥沙利铂和8个周期的5 FU/LV/贝伐单抗。间歇奥沙利铂组与连续奥沙利铂组相比，3级神经毒性显著降低(10% vs 24%)。与连续组相比，间歇组的剂量延迟或剂量减少明显更少(8% vs 22%)。此外，间歇奥沙利铂组比连续组有更好的治疗失败和无进展生存时间。

虽然奥沙利铂的停-走治疗方法对神经毒性的改善很有吸引力，但相对于持续奥沙利铂，继续使用5 FU/LV可能对维持疗效很重要[36.］.OPTIMOX2试验比较了6个周期FOLFOX-7后的化疗中止和6个周期FOLFOX-7后的维持治疗，就像OPTIMOX1中使用的那样。这种方法导致疾病控制时间和存活率较低，不推荐使用[37.].然而，值得注意的是，本研究提前终止（因此作为随机II期分析），肿瘤大小需要在重新引入前超过基线测量值，这是临床上不常用的方法。宏观试验是一项大型随机III期研究，评估卡培他滨和奥沙利铂（XELOX）用贝伐单抗治疗6个周期，然后维持希罗克斯贝伐单抗或单药贝伐单抗[38.］.该研究报告称，XELOX-bevacizumab组3/4级神经病变发生率从24%降低至7%，两组间无进展生存期(PFS)和OS无差异。因此，当使用5 FU/LV或贝伐单抗骨干作为维持时，停-停使用奥沙利铂与持续使用奥沙利铂同样有效，并可减少神经毒性。重新引入奥沙利铂的时机尚不确定，与此方法一起使用以奥沙利铂为基础的最佳方案也不清楚。

3.2.2.钙和镁

钙和镁输注已被尝试作为奥辛的预防治疗，其基础是它们可能与草酸盐结合，并减少其对电压门控钠通道的影响[10.,39.］.鼓励回顾性评论[40.]的单机构经验，钙和镁输注，在奥沙利铂给药前后，导致了三个前瞻性随机试验的策略。概念试验的患者被随机分为安慰剂组和Ca/Mg输注组(葡萄糖酸钙1 g，硫酸镁1 g, 100ml 5%葡萄糖水，奥沙利铂给药前半小时和给药后半小时)。研究数据的中期分析表明，Ca/Mg组的反应率下降导致试验提前结束[34.只纳入139名患者。然而，随后的独立审查表明，两组之间在治疗失败的反应率或时间上没有显著差异。无论是持续奥沙利铂组(23% Ca/Mg组vs 24%安慰剂组)还是间歇性奥沙利铂组(11% Ca/Mg组vs 8%安慰剂组)，Ca/Mg输注均未导致3/4级神经毒性显著降低。在延迟和减少剂量的组中也没有差异。一项来自CAIRO2试验的关于Ca/Mg输注治疗神经病变有效性的回顾性回顾也报道了在减少3/4级神经病变方面没有实质性益处[41.］.

相比之下，接受连续Folfox的患者的双盲，安慰剂控制的N04C7试验报告了Ca / mg臂中的2级或更差的神经毒性（22％对41％）[18.］.此外，Ca/Mg组减少了肌肉抽筋的数量，但在冷敏感性方面没有差异。这次审判是不幸的是后关闭只有102患者由于担心下响应的概念试验的早期错误的评估在Ca / Mg的手臂,导致缺乏统计的权力决定是否有不同剂量两组之间的延迟和减少剂量。来自对52名患者进行的盲法安慰剂对照Neuroxa试验早期中期分析的初步数据也支持Ca/Mg输注[42.］.Ca/Mg输注组3/4级神经毒性发生率明显较低(5% vs 24%)，两组之间疗效无差异。

与N04C7和NEUROXA试验中所见的益处相比，CONcePT和CAIRO2中钙/镁的无意义结果之间可能存在差异的一个解释是患者接受的初始奥沙利铂周期的数量。CONcePT试验中有一半患者接受奥沙利铂的停跳治疗，而CAIRO2中的所有患者都接受了奥沙利铂治疗奥沙利铂最多6个周期。如OPTIMOX1试验所示，这些措施本身已被证明可降低神经毒性[33.]相比之下，N04C7和Neuroxa试验用连续奥沙利铂治疗患者，表明钙/镁输注的益处仅限于此治疗策略。然而，尽管N04C7和Neuroxa试验的结果良好，但目前尚无关于钙/镁输注对长期OXIN影响的数据[53.，随后的一项进一步随机化的NCCTG试验已经开始登记回答这个问题。

3.2.3.药理学方法

已经研究了各种各样的药理学方法来预防神经毒性，但没有一种方法显示出足够的成功来常规使用2.和3.总结试验，干预措施和结果。

已显示谷胱甘肽，三肽氨基酸作为抗氧化剂，并防止奥沙利铂积累神经中[54.,55.］.一项52例小型随机试验表明，静脉注射减少剂量谷胱甘肽与奥沙利铂联合使用8周时，谷胱甘肽组3级神经毒性的发生率明显降低(0% vs 26%) [43.］.化疗反应没有差异。n -乙酰半胱氨酸增加谷胱甘肽血液浓度，在一项14例患者的小型研究中显示出了预防奥辛的前景[44.］.谷氨酰胺是另一种氨基酸，在一项口服补充的小型随机试验中显示出了有希望的预防效果，但还需要更大规模的验证试验[45.]在奥沙利铂为基础的化疗前皮下注射时，自由基清除剂氨磷汀在预防神经毒性方面比谷氨酰胺更有效[46.].最近，在一项化疗期间口服该药的随机试验中，抗氧化剂硫辛酸在预防铂诱发的神经病变方面并不比安慰剂更好[47.］.

卡马西平，一种广泛使用的阻断钠通道的抗癫痫药物，也被尝试作为一种预防措施。然而，该药物具有广泛的副作用和较低的治疗指数，并且该策略的随机试验无效[48.］.加巴喷丁在一项随机试验中作为预防措施也无效[50.］.氧碱是一种尸毒醛的类似物，在预防氧毒素的小随机试验中是有效的[49.，但还需要更大规模的验证试验。

Xaliproden是一种通过5HT1血清素受体作用的口服药物，具有神经营养效应[56.]一项对649名接受FOLFOX-4化疗的患者进行的沙利普罗登大型随机试验报告，服用沙利普罗登的患者的3级神经病变有所减轻（11%对17%），但在完成奥沙利铂治疗后完全康复的患者百分比没有差异（49%对47%），该药物已被放弃用于该适应症[57.］.

4.治疗

很少有比较研究来指导临床医生对已确定的急性或慢性OXIN的适当治疗。文拉法辛是一种抗抑郁药，是一种血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，可能适合治疗急性OXIN [51.,58.］.一项针对接受FOLFOX化疗用于结肠癌辅助或姑息治疗的急性OXIN患者的随机试验显示，急性OXIN患者的比例从安慰剂组的31.3%降低到文拉法辛组的5.3% (）[58.］.虽然54的审判是小患者,它还在第二个端点,文拉法辛是有效地降低发病率的慢性OXIN三年级或更糟的是对照组的33%到0%文拉法辛的手臂,暗示,文拉法辛治疗也可能是有用的作为一个预防措施。在一项小型随机试验中，44例化疗引起的神经病变的癌症患者中，阿米替林的使用导致了感觉神经病变改善的非显著趋势，其中11例患者有奥沙利铂引起的疼痛[59.］.然而，一项阴性的随机试验表明，拉莫三嗪对化疗引起的神经病变无效[52.］.根据个别病例报告和小型非随机系列研究，一旦完成大型确认性研究，其他潜在的患者治疗选择包括加巴喷丁[60]和普加巴林[60,61］.

5.结论

在晚期结肠癌的治疗中，奥辛会导致显著的发病率，并且通常是剂量有限的因素。在了解奥辛急性期和慢性期方面取得了重大进展，但仍需进一步研究以制定合理的治疗方案。目前有关奥辛预防的文献不足以指导临床决策。未来还需要更大规模的研究来进一步阐明最有效的预防和治疗奥辛的策略。

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