乔 肿瘤学杂志 1687 - 8469 1687 - 8450 Hindawi出版公司 201593年 10.1155 / 2011/201593 201593年 评论文章 Oxaliplatin-Induced神经病变结肠直肠癌 Weickhardt 安德鲁 井 基思 梅瑟史密斯对比 井 伯内蒂 安德里亚 医学肿瘤学部门,科罗拉多大学癌症中心 极光,有限公司80045 美国 ucdenver.edu 2011年 12 12 2011年 2011年 02 09年 2011年 24 10 2011年 2011年 版权©2011年安德鲁Weickhardt et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

铂用于缓解和辅助治疗结肠癌经常限制累积的神经毒性,导致生活质量下降,并减少剂量。神经毒性的机制尚不清楚,但可能与神经元电压门控钠通道涉及钙螯合药物的代谢物。各种预防措施已经测试,以降低神经毒性的发生率,包括钙和镁注入,剂量药物的中断,并预防neuromodulatory代理。尽管这些措施的有前途的功效,它们不是普遍接受。所知甚少的最好方法治疗神经毒性,在一些病人是永久性的,尽管文拉法辛表明承诺在小型临床试验。分析的程度,引起神经病变的危险因素,而潜在的预防和治疗oxaliplatin-induced神经病变的治疗方法。

 1。介绍

铂是一种第三代铂类化疗,拥有1、2 diaminocyclohexane-containing航母配体,用于治疗晚期大肠癌。它通常与5-flourouracil结合使用方案 1),卡培他滨( 2),或5-flourouracil /伊立替康( 3为结直肠癌的治疗。铂也一直在研究临床试验治疗其他癌症但发现最成功的胃肠道肿瘤包括胃、食管、胰腺癌( 4]。以铂为基础的化疗通过细胞效应阶段特异性的机制引起的DNA加合物的形成交联,导致链断裂和抑制DNA复制( 5]。

铂生产血球减少常见的副作用,周围神经病变,腹泻,恶心 4]。Oxaliplatin-induced神经毒性(OXIN)是公认的dose-limiting并发症 6]。分析的程度,引起神经病变的危险因素,而潜在的预防和治疗治疗OXIN。

 2。程度上的问题

OXIN演示了两种临床上重要的类型:急性和慢性。无论是类型有其的作用机制完全阐明。急性OXIN通常始于感觉异常,手和脚的感觉迟钝,但可能包括口腔和喉咙里( 7]。其发病可能开始在最初注入或剂量接种后1 - 2天,通常是由冷。通常情况下,这些症状会在几天内解决自发,但经常返回在后续铂管理。它与额外的肌肉多动症的症状包括下巴紧张、痉挛,束状( 8]。拟议中的急性OXIN的作用机制包括改变当前电压门控钠(+)通道的草酸,新陈代谢的副产品铂( 9, 10]。此外,草酸可能间接交互与电压门控钠(+)通道通过螯合钙(Ca)和镁(毫克) 11]。

慢性OXIN,相比之下,被认为是由于存在剂量依赖的相关性在背根神经节铂化合物的积累,导致神经元萎缩和细胞凋亡。它主要是一种感觉神经病变影响四肢和发展基于铂的总累积剂量( 12]。

有很大的差异在文献中关于如何测量和年级OXIN。常见的术语标准的不良事件(CTCAE)通常是由临床医生得分和监控OXIN使用。周围神经病变的分级CTCAE version 4.0 [ 13)如表所示 1。其他评级系统包括总神经病变评分(TNS) [ 14),东部合作肿瘤组(ECOG)毒性标准,oxaliplatin-specific规模( 12),从个人研究或世界卫生组织标准 8]。这些系统,验证了铂毒性得分。CTCAE和ECOG标准与合理有效性与TNS所有化疗( 15]。大多数临床试验研究铂使用CTCAE或标准( 2, 16, 17]。

常见不良事件的术语标准4.03版。

不良事件 1级 2级 三年级 4级 五年级
感觉迟钝 温和的感觉改变 温和的感觉改变;限制仪器诽谤联盟 严重感觉变更;限制自我保健诽谤联盟 - - - - - - - - - - - -
感觉异常 轻微的症状 中度症状;限制仪器诽谤联盟 严重症状;限制自我保健诽谤联盟 - - - - - - - - - - - -
周围感觉神经病变 无症状;深部腱反射损失或感觉异常 中度症状;限制仪器诽谤联盟 严重症状;限制自我保健诽谤联盟 威胁生命的后果;紧急干预表示 死亡
周围运动神经病变 无症状;临床或诊断观察;干预不是表示 中度症状;限制仪器诽谤联盟 严重症状;限制自我保健诽谤联盟;辅助设备表示 威胁生命的后果;紧急干预表示 死亡
3所示。Oxaliplatin-Induced神经病变的发生率

2级或者更糟神经病变发生在大约40 - 50%的病人接受铂,与三年级神经病变发生在10 - 20%的患者( 1, 18- - - - - - 20.]。大多数患者症状的改善,但仍有相当一部分患者留下一些症状完成治疗后2年以上( 1, 20., 21]。在马赛克试验中,44%的患者有2级或2级3级神经毒性的治疗,治疗后一年6%,4%在18个月后 1]。在欧洲的审判铂,26%的患者三年级后神经毒性症状持续平均28个月的跟踪 20.]。超过10%的病人NSABP C-07审判接受铂有持续的神经症状完成治疗后2年( 21]。在一个小,25例前瞻性研究专门评估OXIN的发展,56%的患者发展1 - 2年级OXIN和8%发达三年级OXIN基于修改TNS评分( 22]。澳大利亚OXIN前瞻性研究的报道,任何年级坚持79%的病人的神经病变,神经病变和三年级坚持后12%的病人平均29个月的跟踪 23]。

3.1。风险因素

先在的周围神经病变症状是排除标准铂的试验和数据恶化的潜在神经毒性铂是有限的。然而,糖尿病,高敏感性的周边感觉神经病变,似乎没有相关的风险增加发展中OXIN [ 24]。年龄也不是被证明是一个风险因素的发展OXIN [ 25]。推测,谷胱甘肽转移酶通路中的基因差异可能导致较高的神经毒性,可能由于oxaliplatin-induced氧化应激的反应能力下降( 26- - - - - - 28]。然而有证据是否冲突105年瓦尔谷胱甘肽的多态性S-transferase (GSTP1)会导致较高的OXIN [ 29日, 30.),目前没有这个基本的科学工作的临床应用。整合素β3多态性已被证明是发展OXIN无关,但可能与它的严重性 31日]。在96年的全基因组分析结肠癌患者,一群来自韩国显示OXIN之间可能的联系和DDX18 NRP2基因,虽然这些假定的互动机制与OXIN是不确定的 32]。

 3.2。预防

两种不同的策略一直倡导以防止OXIN:(1)走走停停的方法与间歇铂剂量和(2)的并发使用neuromodulatory代理包括抗抑郁药、抗癫痫药、钙和镁注入。

3.2.1之上。走走停停的策略

的可逆性OXIN在大多数患者中,两个独立的试验评估后停止铂6周期疗法,并重新铂在一个预定义的突破,同时继续化疗的5 -氟尿嘧啶支柱( 33- - - - - - 35]。OPTIMOX1审判是欧洲试验包括620名患者,连续FOLFOX-4方案相比(铂85毫克/米2)一个间歇FOLFOX-7方案(铂130毫克/米26周期infusional 5 FU / LV然后休息完成铂治疗)与维护5 FU / LV(12周期)之后,再引入FOLFOX-7(6周期) 33]。神经病变的发病率是间歇性的胳膊少周期7至18岁,但整体的三年级神经毒性不明显不同(间歇FOLFOX-7 FOLFOX-4 19% 13%, P = 0.12 )。值得注意的是,虽然60%的病人在断断续续的手臂没有收到进一步的铂后安排治疗,响应速度,无进展生存,整体存活率相似的双臂。审判的概念也断断续续的连续铂政府相比,在一个 2 × 2 另外设计随机化患者钙/镁注入或安慰剂( 35]。本试验使用修改FOLFOX-7(铂85毫克/米2在双臂)和贝伐单抗,但与交替的8块周期治疗铂与8两周一次的周期5 FU / LV /贝伐单抗的间歇治疗手臂。三年级神经毒性显著降低在间歇铂手臂和连续铂手臂(10%比24%)。减少剂量延迟或剂量是间歇性的手臂相比大大减少连续手臂(8%比22%)。此外,间歇铂手臂最好治疗失败时间和无进展生存率比连续的手臂。

在改善神经毒性吸引力在走走停停的方法使用铂,延续5 FU / LV可能是重要的保持效果相对连续铂( 36]。OPTIMOX2试验比较化疗后停药6周期FOLFOX-7 FOLFOX-7 6周期后维持治疗,如OPTIMOX1使用。这种方法导致了劣质疾病控制和劣质的生存时间,不推荐 37]。然而,重要的是要注意,本研究提前终止(因此分析随机二期),和肿瘤大小需要超过基线测量之前reintroduction-an方法不常用在诊所。宏观试验是一项大型的随机III期研究,评估卡培他滨和铂(XELOX)与贝伐单抗6周期,其次是维护XELOX-bevacizumab或单药贝伐单抗( 38]。本研究报道减少3/4级神经病变的24%连续XELOX-bevacizumab手臂7%仅在贝伐单抗的手臂,在PFS的病例中没有区别,两臂之间的操作系统。因此走走停停的铂时使用连续铂一样有效使用5 FU / LV或贝伐单抗骨干作为维护,并导致神经毒性降低。铂的时机重新是不确定的,这种方法和最优oxaliplatin-based方案使用也是未知的。

 3.2.2。钙和镁

钙和镁注入已经尝试作为OXIN预防性治疗,在此基础上,他们可能与草酸结合,并减少其影响电压门控钠通道( 10, 39]。一个令人鼓舞的回顾性研究[ 40单个机构的经验,钙和镁注入,鉴于铂政府之前和之后,导致了三个战略的前瞻性随机试验。概念试验的患者在随机安慰剂,或者钙/镁注入(葡萄糖酸钙1 g,硫酸镁1 g,在100毫升5%的葡萄糖水,半小时前半小时后铂管理)。临时的分析研究数据,提出了一个减少反应率在Ca / Mg手臂导致过早关闭试验( 34)报名后只有139例。然而随后的独立审查表明,反应率没有显著差异或治疗失败时间之间的组织。钙/镁注入并没有导致显著减少3/4级神经毒性在连续铂手臂(Ca /毫克组和24%安慰剂23%)或间歇性手臂(11%钙/镁组和8%安慰剂)。也没有不同组之间的延迟和减少剂量。回顾性研究的Ca / Mg注入神经病变的有效性CAIRO2试验也没有实质利益的减少3/4级神经病变( 41]。

相比之下双盲,安慰剂对照N04C7审判接受连续FOLFOX报道的患者显著降低2级或者更糟的神经毒性钙/镁手臂(22%比41%)( 18]。此外,钙/镁组降低了大量的肌肉抽筋,但在寒冷的敏感性没有区别。这次审判是不幸的是后关闭只有102患者由于担心下响应的概念试验的早期错误的评估在Ca / Mg的手臂,导致缺乏统计的权力决定是否有不同剂量两组之间的延迟和减少剂量。初步数据,从早期的临时盲分析52例,安慰剂对照Neuroxa审判,也支持钙/镁注入( 42]。有显著降低的频率3/4级神经毒性组中获得钙/镁注入(5%和24%),也没有组之间的疗效差异。

一个解释可能微不足道的结果之间的差异相比,钙/镁在概念和CAIRO2受益的N04C7和NEUROXA试验的初始数量铂周期患者接受。一半的患者在试验收到了走走停停的概念与铂治疗,所有患者在CAIRO2最多6周期的铂。这些措施本身已被证明减少神经毒性,OPTIMOX1试验证明的( 33]。相比之下N04C7和Neuroxa试验治疗患者连续铂,表明钙/镁注入的利益仅限于这种治疗策略。然而尽管有利结果N04C7和NEUROXA审判,没有当前数据的影响钙/镁注入长期OXIN ( 53),随后进一步随机NCCTG试验已经开始招生,以回答这个问题。

 3.2.3。药理方法

多种药理方法防止神经毒性研究,但没有显示足够的成功使用常规。表 2和 3总结了试验,他们的干预,结果。

预防oxaliplatin-induced周围神经病变。

研究参考 干预 结果
OPTIMOX1 [ 33] 连续FOLFOX-4和间歇FOLFOX-7 在三年级没有显著减少神经病变的间歇的手臂
概念( 34] 连续的铂和间歇铂 减少三年级在间歇性神经病的手臂
钙/镁和安慰剂 没有减少3/4级钙/镁组神经病变
Gamelin et al . 2004 40] 钙和镁和历史性的控制 减少三年级钙/镁组神经病变
CAIRO2试验( 41] 钙/镁与没有预防治疗 没有减少3/4级钙/镁组神经病变
N04C7试验( 18] 钙/镁和安慰剂 减少2级或者更糟钙/镁组神经病变
Neuroxa试验(正在进行) 42] 钙/镁与没有预防治疗 减少三年级钙/镁组神经病变
Cascinu et al . 2002 43] 谷胱甘肽与安慰剂 减少三年级与谷胱甘肽神经病变
林等。2006 44] 防治与安慰剂 降低等级2 - 4神经病变的防治作用
王et al . 2007 ( 45] 谷氨酰胺和没有治疗 减少与谷氨酰胺三年级神经病变
陆et al . 2008 46] Amifostine和谷氨酰胺 降低等级1 - 2和3 - 4 amifostine组
郭et al . 2011 47] 口服硫辛酸和安慰剂 在治疗组无统计学差异
冯Delius et al . 2007 48] 卡马西平与没有预防治疗 在治疗组无统计学差异
Argyriou et al . 2006 49] 奥卡西平与没有预防治疗 奥卡西平组神经病变的发生率的减少
米切尔et al . 2006 50] 加巴喷丁和没有预防治疗 没有减少神经病变
杜兰et al . 2003 51] 文拉法辛与安慰剂 减少三年级神经病变
卡西迪et al . 2008 16] Xaliproden与安慰剂 在治疗减少了三年级,但毕业后没有区别治疗

oxaliplatin-induced治疗周围神经病变。

研究 干预 结果
杜兰et al . 2003 51] 文拉法辛与安慰剂 减少三年级神经病变
Rao et al . 2008 52] 拉莫三嗪与安慰剂 没有减少神经病变

谷胱甘肽、三肽氨基酸可以作为一种抗氧化剂,防止铂积累在神经 54, 55]。小52-patient随机试验的静脉注射剂量减少谷胱甘肽与铂报道,三年级的神经毒性在8周组显著的减少接收谷胱甘肽(0%比26%)( 43]。没有化疗反应差。防治作用,增加谷胱甘肽血药浓度,显示有前途的好处在预防OXIN小14-patient研究[ 44]。谷氨酰胺,另一个氨基酸,表明承诺预防品质在一个小的随机试验口服补充,但需要更大的验证性试验( 45]。自由基的清道夫amifostine比谷氨酰胺更有效预防神经毒性时给予皮下注射前oxaliplatin-based化疗( 46]。最近,硫辛酸,一种抗氧化剂,并不比安慰剂预防platinum-induced神经病变在随机试验中给予药物口服化疗期间( 47]。

卡马西平,一种广泛使用的抗癫痫药物阻断钠通道,也被作为预防措施。然而,药物有一个广泛的副作用和治疗指数低,和一个随机试验的策略是无效的 48]。加巴喷丁也无效,当试图在一个随机试验(作为一项预防措施 50]。奥卡西平、卡马西平的模拟是有效的在一个小随机试验在预防OXIN [ 49),但需要更大的验证性试验。

Xaliproden口服药物,通过5 ht1 5 -羟色胺受体和神经营养作用[ 56]。xaliproden大型随机试验的649名患者接受化疗FOLFOX-4报道了三年级神经病变的病人服用xaliproden(11%和17%),但是没有差异的百分比完成治疗后完全恢复患者铂(49和47%),和药物的使用指示已被抛弃( 57]。

 4所示。治疗

很少有关于适当的比较研究来指导临床医生治疗急性或慢性OXIN建立。抗抑郁药文拉法辛,5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,可能适合治疗急性OXIN [ 51, 58]。文拉法辛的随机试验患者急性OXIN接收FOLFOX化疗辅助或姑息治疗结肠癌表现出减少的比例从31.3%患有急性OXIN安慰剂组和5.3%的文拉法辛臂( P = 0.03 )[ 58]。虽然54的审判是小患者,它还在第二个端点,文拉法辛是有效地降低发病率的慢性OXIN三年级或更糟的是对照组的33%到0%文拉法辛的手臂,暗示,文拉法辛治疗也可能是有用的作为一个预防措施。阿米替林使用导致无意义的趋势在感觉神经病变在小改进,44-patient随机试验的癌症患者化疗所致神经病变,其中11个患者oxaliplatin-induced痛苦( 59]。然而,消极的随机试验表明,拉莫三嗪是无效的治疗化疗所致神经病变( 52]。基于个案报告和小非随机化系列,其他潜在的治疗病人的选择,一旦大型确认研究完成,包括加巴喷丁( 60和普瑞巴林 60, 61年]。

 5。结论

OXIN造成重大的发病率和往往是治疗晚期结肠癌dose-limited因素。已经取得了重大进步了解OXIN的急性和慢性阶段,但进一步的研究是必要的发展合理的治疗选择。当前文学预防OXIN不足以指导临床决策。更大的未来的研究需要进一步阐明OXIN最有效的预防和治疗策略。

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