双边卵巢肿瘤蔓延到对侧卵巢癌克隆进化是一个迟到的事件

文摘

卵巢肿瘤是两国在25%。细胞遗传学分析可以确定双边例转移性疾病或两个分别发生原发性肿瘤,但核型信息比较两个癌卵巢仅限于一个11的病例报告。我们提出一系列32双边卵巢癌病例,分析了核型分析和高分辨率计算全息。我们核型的研究结果表明,发生在两国蔓延到对侧卵巢卵巢癌病例,这是一个事件的克隆进化后期肿瘤。这证实了大量相似的变化检测到HR-CGH从同一病人在不同病变。结构重组所涉及的染色体乐队最频繁被19 p13 ()和19个问题()。染色体乐队最频繁了浮夸的卵巢都5好(70%),8 q23-24 (65%)、1 q23-24(57%),和12 p12(48%),而最经常失去乐队是17侯(78%)、17 p13 (74%)、17 p12(70%), 22个问题(61%)、8 p21和19个问题(52%)和8 p22-23 (48%)。这是第一次看到5好了在这样一个高频卵巢癌症;可能致癌基因(s)参与双边卵巢致癌或肿瘤恶化可能驻留在这个乐队。

1。介绍

癌症的卵巢占所有恶性肿瘤的30%的女性生殖器官1]。最常见的卵巢肿瘤,通常发生在生育年龄的女性,来源于卵巢表面上皮和属于三种主要类型:浆液、粘液,endometrioid肿瘤。显然这些肿瘤从良性高度恶性癌(80%),肿瘤的边缘之间的恶性肿瘤。

双边癌卵巢不同的频率取决于肿瘤类型涉及但可以在大约25%的所有卵巢癌病例(2]。是否两国卵巢癌转移扩散的结果从一个卵巢窝藏侧卵巢原发肿瘤,而不是替代,同时发生的两个独立的原发性肿瘤,是解决近二十年前Pejovic et al。3]。在一个染色体显带核型分析他们没有发现明确的差异模式的两个卵巢肿瘤之间的每个女人但例子的情况相当大的差异。因此,转移从一边到另一边一定是致病的机制,虽然一边带着原发肿瘤不能被识别。没有采取类似后来的研究来证实或篡改研究结果和结论。

我们提出一系列32双边卵巢癌病例,在六也包括网膜恶性病变或腹膜,分析主要是通过核型分析和高分辨率比较基因组杂交(HR-CGH),但也为微卫星不稳定性测试。因为这些发现在两个或三个样本每个女人在很大程度上相似,我们得出这样的结论:双边卵巢癌发生的转移过程,并蔓延到侧卵巢主要是一个迟到的事件在这些癌症的克隆进化。

2。材料和方法

2.1。肿瘤

检查材料包括70个卵巢癌手术切除的新鲜样品在挪威镭医院从1999年到2004年在网上补充材料(见表1http://dx.doi.org/10.1155/2010/646340)。肿瘤是一系列连续的248个卵巢肿瘤的一部分由我们培养和核型(其中203是癌;未公开的数据)。70年的肿瘤完全来自32个双边卵巢癌患者。从所有的病人我们已从两个卵巢肿瘤物质,和六个病人,我们也有过样本的网膜转移(3例)或腹膜腔(3例)。新辅助治疗了四个病人手术前(例5、9、22和24);否则,没有术前化疗或照射。肿瘤被归类为浆液性乳头状腺癌(22例;补充表1),endometrioid癌(例23日29日和31),腺癌NOS(24例)、癌肉瘤(21例),粘液腺癌(26例),4例显示组织学和被列为endometrioid和混合浆液性乳头状(例3、6和27)和透明细胞和浆液性乳头状癌(28例)。分化的肿瘤也表现出不同的模式(适度,低分化; Supplementary Table  1).

2.2。细胞培养和核型分析

肿瘤样本手工剁碎和分解胶原蛋白II(美国新泽西州沃辛顿,不动产),直到一个合适的悬浮细胞和细胞团。在选择性培养基培养(6 - 7天后4),秋水仙碱添加和文化收获根据Mandahl [5]。分裂细胞的染色体然后G-banded和核型建立根据ISCN[的建议6]。

2.3。高分辨率比较基因组杂交(HR-CGH)

DNA是phenol-chloroform孤立的方法如前所述[7]。全息(8)是根据我们的执行标准程序的修改9]。染色体核型基于他们倒DAPI外观和相对沿着每个染色体杂交信号强度决定。平均10 - 15中期进行了分析。负(正常和正常)和正(细胞系与已知拷贝数变化)控制包括在实验中。CGH的评分结果,我们采用了动态的使用标准参考区间(D-SRI)。D-SRI代表一个“正常”的比例配置文件中检测到的变化,考虑每个染色体带消极的控制。这提供了一个更客观和敏感的得分标准比固定阈值(10- - - - - -12),因此,更高的分辨率。生成D-SRI使用数据从10正常与正常杂交过程(共计110个细胞)。这个时间间隔自动缩放到每个示例配置文件,和畸变时得分情况概要文件和标准参考概要文件在99%置信区间不重叠。全息拷贝数变化的描述是基于ISCN[的建议6]。

2.4。微卫星不稳定状态

肿瘤的微卫星不稳定性(MSI)地位决定在所有样本使用一致的5个微卫星标记(D5S346, BAT25, BAT26, D2S123和D17S250) (13]。肿瘤被认为是MSI-high如果五个标记表现出小说的两个或两个以上的等位基因与正常的DNA, MSI-low如果只有一个标记偏离正常的模式,和微卫星稳定(MSS)如果没有肿瘤基因型表现出一种异常模式。没有控制DNA相应个体肿瘤的病人,因此单等位基因的变化,也就是说,两个不同的等位基因的存在,能体现宪法杂合的基因型或肿瘤特异性等位基因纯合基因型与小说。因此,二核苷酸标记没有得分,当这种模式出现在肿瘤。MSI状态评估根据吴et al。14]。等位基因的大小确定使用GeneMapper 3.7软件(应用生物系统公司,促进城市、钙、美国),结果是独立的得分由两个调查员。第二轮的分析总是执行,确认结果。

3所示。结果

细胞培养和后续G-banding细胞遗传学分析了信息导致58样本(补充表1),其中39显示异常核型而19是正常的。剩下的12个样本文化失败,因此无法使用这种技术。异常分析是复杂的;也就是四个多异常出现在所有的情况下,21岁。这种情况下是唯一的癌肉瘤系列;右侧卵巢肿瘤(例21 b)显示der (16) t(1; 16)(温度系数;如)为唯一异常而复杂核型的左卵巢肿瘤(21例),但类似der (16) t(1; 16)(温度系数;如)的许多变化。主要是比四人看到更多的畸变,其中一些不能完全确定。模态染色体数目在6例亚二倍的,二倍体在三,三,超二倍体的hypotriploid在一个案例中,hypertriploid在19日neartetraploid, hyperpentaploid 3例,超二倍体的和hypertetraploid克隆(5例)。14例,我们获得异常分析从两个卵巢或从一个卵巢肿瘤和网膜/腹膜转移,但在这些情况下,六个技术质量不是足够好,能够比较不同病变的核型数据在一个可靠的方法。八病人,然而,它是可能比较异常的分析,另一个病人卵巢肿瘤和腹膜转移取得了丰富成果,可以相比(8例8、8 b和c补充表1)。 In all these nine cases, more or less extensive karyotypic similarities between the samples taken from the different tumor lesions were found, with the number of identical aberrations ranging from one to eight per karyotype. However, because in seven out of these nine cases the karyotypic description was incomplete due to the complexity of the rearrangements, it is possible that more common abnormalities were present. In cases 19a and 19b, the karyotypic description was identical for the two tumorous ovaries (Figure1)。

染色体出现最频繁参与结构重组G-banding分析,频率下降,1,染色体19日11和16(图2)。乐队最频繁的重新安排19 p13(参与12重组),19个问题(11重组),1对方篮里,16的时候,和19 q10-11(6重组),11 p15 12 p13 15赛(5重组),和1 p36和16抓起(四个重组)。染色体最频繁参与数字畸变是X染色体(8个肿瘤)和染色体8和14日参与六个肿瘤。

HR-CGH给60个样本信息结果显示基因失衡56。来自7个病灶没有可用的DNA进行分析。没有信息结果13例b, 22 b, b和32因为质量差的杂交信号,尽管两次运行实验。在6例,G-banding核型匹配失衡全息探测到。然而,由于G-banding分析通常显示一个不完整的和标记染色体核型和来历不明的附加材料坐在染色体,全息分析允许识别更多的失衡。在17例,正常核型G-banding分析而探测到全息实验表明基因的肿瘤样本中的失衡。我们获得的信息也在文化的10例失败,在其中7人找到失衡。收益比损失被HR-CGH更频繁,和高级放大被发现在23个病变。主要的拷贝数变化的收益或从染色体臂1 p, 1 q, 2 p, 3 q, 5 p, 8 q, 11问,12 p, q和20损益或从Xp, 4 q, 5 q, 6问,8 p, q, 13 16问,17 p, q, 17 18 q, 19问,22 q。更具体地说,最频繁了乐队,为了减少频率,5好和8 q23处(39%),2 p23(38%)、1抓起,3 q25和3 q27q28(36%)、1温度系数,和3的时候(34%),2 p13 3问题,和8个温度系数(32%)、1奔跑(30%),20个问题(29%)和11的时候和12 p12 (25%)。 The most frequently lost bands were 17p11 and 17p13 (45%), 17p12 (43%), 16q23 and 22q13 (38%), 8p21 and 17q21 (34%), 8p22-23 (32%), Xp21 and 6q25 (30%), 4q34, and 18q22 (29%), 13q14 and 19q13 (27%), and 5q13-14 (25%) (Figure3(一个))。比较失衡得分的两个卵巢肿瘤和/或网膜/腹膜表明乐队最常得到的卵巢肿瘤都5好(70%的23例或46样本显示信息的结果),8 q23-24 (65%)、1 q23-24 (57%)、12 p12 (48%), 2 q23处和3的时候(43%),和2 p23、3 q13-21 3 q24-28, 11 q14 (39%)。通常失去了乐队是17侯(78%)、17 p13 (74%)、17 p12(70%), 22个问题(61%)、8 p21和19个问题(52%)、8 p22-23 (48%)、16 q22-23 17 q12-21,和18的时候(43%),和4问,4 q33q34 11 p15和Xp21 (39%;图3 (b))。

样品显示从一个(样品4 a和4 b) 58(样本11)拷贝数改变平均数量的复制修改(ANCA)指数为37.9。放大是最常染色体臂上得分8问肿瘤(8)和3 q和12 p(四个肿瘤)。

卵巢癌可以部分遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)光谱,以微卫星不稳定性(MSI);我们测试了这个在目前的系列。59肿瘤给信息的结果。56的肿瘤分为微卫星稳定(MSS)作为肿瘤基因型的没有表现出异常的模式;这些都是海量存储系统(MSS)中肿瘤。3例(9,9 c, 16 b)得分为MSI-low (MSI-L;补充表1)。在四种情况下,MSI状态不能确定尽管运行实验两次。剩下的7个样本不像没有可用的DNA进行了分析。

4所示。讨论

两国卵巢癌细胞遗传学的研究仅限于一Pejovic et al。3)核型在15例卵巢肿瘤。因为每个肿瘤的基线分析对信息的相同的11个患者结果,结论是第二肿瘤总是出现单克隆的传播过程从第一个。然而,由于肿瘤细胞的克隆进化的两个位置相似,无法确定这是小学和转移性肿瘤。

32我们报告的一系列双边卵巢癌患者进行了核型分析,HR-CGH和微卫星不稳定分析。在这项研究中,Pejovic et al。3观察),相当多的相似性之间的左侧和右侧肿瘤。从一到八常见的畸变被认为通过核型分析的信息结果的9名患者卵巢/网膜腹膜,得到场均3.22每个病人常见的畸变。因为核型描述是不完整的,更常见的畸变可能仍然隐藏在标记中。事实上,HR-CGH分析发现从一个(例4和31)到43(案例1)基因组常见失衡或所有病变的信息结果的23个患者卵巢/网膜腹膜得到,给平均25.5常见的畸变情况下或病人。因此我们的研究结果证实的结论Pejovic et al。3],两国通过转移性卵巢癌的发生机制,但添加全息数据让我们扩大在这个评估宏观上离散的肿瘤病变发病的关系:事实上,这么多畸变是常见肿瘤的双方表明,蔓延到对侧卵巢是一个事件的克隆进化后期肿瘤实质细胞。畸变独特的每个肿瘤病变,另一方面,很可能出现转移成立后,在other-sided卵巢或网膜腹膜。数据过于稀疏得出后者转移是否在任何重要方面不同肿瘤位于卵巢本身时获得基因畸变,但这似乎并不如此。

在目前的研究中,染色体最频繁参与数字畸变是X染色体和染色体8和14。更准确地说,X染色体丢失在六个肿瘤和获得了两个,而染色体8和14参与数字畸变在六个肿瘤,同样经常在收益和损失。这些数字畸变是众所周知的在卵巢癌(15]。他们发生背后的机制是未知的,是其发病的影响。

结构重组所涉及的染色体最常染色体19;更具体地说,19 p13参与12重组在8个肿瘤,而19个问题参与11重组在8个肿瘤,和染色体的着丝粒区19参与六重组三种情况。改变19 p13特别,而且19个问题,添加额外的形式的材料,在卵巢癌最常见的一种畸变(4,16- - - - - -18]。有时19 p +或19 q +标记看起来像(16,19),但附加材料的起源可能很少被识别4]。19号染色体的重组从未被视为唯一的染色体畸变卵巢癌,所以看起来他们是进步的,而不是主要的异常。检测在许多情况下表明他们没有单边和双边卵巢癌之间的频率差。

1号染色体的重组也经常发现在目前的系列,主要涉及1温度系数(6重组)和1 p36(四重组)。类似的畸变也之前报道。Pejovic et al。16,19]发现远端一半的频繁删除1 q和各种异常导致的损失1 p34-36。再一次,没有区别当前一系列双边癌和卵巢癌通常是明显的。

系列染色体重组的另一个热点是11 p14-15(8重组总共五个映射到11 p15和三11好)。重组通常被描述为一个add (11) (p14-15),除了添加材料,也可能会导致失去11 p-material远断点。相似的变化已经被其他研究者报道(16,20.,21]。还染色体乐队16的时候,抓起反复重新安排在当下系列,分别在6和4例。Mitelman数据库的染色体畸变在癌症报告这些变化在5和14卵巢癌,分别为(22]。至于其他的上述变化,基因和其他对肿瘤发生机制的贡献。

两国癌肉瘤唯一的核型特征分析在当下系列特别值得一提。左卵巢肿瘤显示两个明显不相关的克隆与许多在一个不完整的核型异常描述。右侧肿瘤有46,XX, der (16) t(1; 16)(温度系数;如)作为唯一在所有分析细胞异常,异常共享同样的侧肿瘤。相比似乎什么其它双边肿瘤的一般规则,因此,蔓延到左侧似乎发生了早期克隆进化在这种情况下。不幸的是,没有可用的DNA进行全息肿瘤从右边的这个案例比较基因组失衡的两个病变。癌肉瘤、恶性混合中胚层肿瘤占不到1%的卵巢肿瘤(23]。他们在显微镜下表现为恶性上皮和基质元素,类似于什么是观察到相应的子宫肿瘤(23]。共有十个这样的肿瘤与核型报道畸变(24- - - - - -30.]。1号染色体的重排似乎是最常见的一种改变癌肉瘤的卵巢和子宫9]。

乐队最经常被HR-CGH在浮夸的卵巢都5好了(70%的23例或46个样本),8 q23-24 (65%)、1 q23-24 (57%)、12 p12 (48%), 2 q23处和3的时候(43%),和2 p23、3 q13-21 3 q24-28, 11 q14 (39%)。通常失去了乐队是17侯(78%)、17 p13 (74%)、17 p12(70%), 22个问题(61%)、8 p21和19个问题(52%)、16 q22-23 17 q12-21,和18的时候(43%),和4问,4 q33-34 11 p15, Xp21 (39%)。这张照片的失衡和大型计算与之前所报道的单侧卵巢癌。最常见的失衡在卵巢中发现癌chromosome-based CGH的涨幅或从染色体臂1 q, 3 q, 8 q, 12 p, q和20的损失或从4 p、4 q, 8 p, q, 13 16问,18问,Xp (31日- - - - - -39]。有趣的是,染色体乐队经常在我们的一系列双边卵巢癌5好,获得了70%的情况下。这是第一次,5号染色体的短臂上经常被认为是获得在卵巢癌。前两只相同的乐队被发现了的报告显示17.6%的频率(三17个采样分析;(40])和41.1%(13的样品分析;(41])。此外,CGH的543例卵巢癌(总结http://www.progenetix.net/)显示了一个概要文件5好14.4%的收益,损失3.9%,1.3%的放大。解释获得更高频率的5系列好观察可以发现,我们的数据是基于高分辨率计算全息的方法是更敏感的检测的失衡与正常染色体相比CGH [12]。最令人兴奋的可能性,当然,是观察到的获得与肿瘤的倾向蔓延到对侧的一边,但在独立研究证实之前,需要我们把这个解释的可信度。不管它可能意味着什么,这个特定的获得的直接致病的意义仍然未知;可能致癌基因(s)位于5好可能是活跃在卵巢致癌作用和/或肿瘤恶化和蔓延。

最常见的损失出现在本系列来自17 p,更准确地说17侯,78%的样本,17 p13 74%, 17 p12 70%。兴趣主要集中在遗传信息的损失从17号染色体的短臂上,损失似乎尤其发生在17 p13.1 [42,43),以及一个更加远端轨迹在17 p13.3 [42,44]。两种可能的目标肿瘤抑制基因已经被映射到17 p13.3,OVCA1和OVCA2(45]。的目标更近端(p13.1 17日)17 p变化可能是TP53。事实上,损失17 p是迄今为止最常见的基因改变在卵巢癌中发现,变异率高达50%的晚期癌(46]。然而,我们并没有执行任何进一步的,详细分析看看TP53或其他基因(s)直接参与本系列中发现的损失。

DNA微卫星不稳定模式的改变反映了短串联重复序列(微卫星)在细胞分裂和被描述在HNPCC以及其他肿瘤类型。卵巢癌,虽然经常零星的,可能发生一起HNPCC林奇癌症家庭综合症的一部分(47]。几项研究表明之间的关联MSI和某些卵巢癌的组织学类型。然而,在这些研究中,使用了不同的微卫星标记,MSI的存在被宣布为示范的基础上,在只有一个轨迹不稳定(48- - - - - -52]。在研究NCI标记和标准被使用,Sood et al。53]发现MSI-H 12%的浸润性癌,而肝et al。54)报道,MSI-H仅限于endometrioid和透明细胞癌(12.5%)。刘等人。55和Cai et al。56)发现,20%的endometrioid MSI-H癌。在我们的一系列双边卵巢癌22 32的浆液性乳头状肿瘤,所有病例,但一个(肿瘤9和9 c;这些肿瘤是浆液性乳头状癌和MSI-L)海量存储系统(MSS)中。这是在协议与以前的研究发现,大多数MSI是明显的在肿瘤细胞和endometrioid亚型卵巢癌。

补充材料

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