有倾向的基因尤文氏肉瘤吗?

文摘

尤文氏肉瘤是一种高度恶性肿瘤的儿童和年轻人。背后的分子机制尤文氏肉瘤发展正开始被理解。例如,大多数情况下这种疾病海港体细胞染色体易位,保险丝EWSR122号染色体上的基因与ETS家族的成员。虽然一些合作基因事件已确定,如突变TP53或删除CDKN2A轨迹,这些似乎在绝大多数的情况下缺席。因此不确定EWS / ETS易位是唯一持续现在的改变在这个肿瘤,复发或是否有其他异常未被发现。一个方法去发现这种突变是确定家族例尤文氏肉瘤,然后地图使用传统遗传易感性位点映射技术。虽然兄弟姐妹对尤文氏肉瘤与存在的情况下,家族例尤文氏肉瘤尚未报道。虽然尤文氏肉瘤被报道为视网膜母细胞瘤后第二恶性肿瘤,尤文氏肉瘤与经典的肿瘤易感性的重要关联综合症尚未确定。我们将回顾当前的证据,或缺乏,对于潜在的遗传条件诱发尤文氏肉瘤。

1。介绍

癌症易感性综合症一直是一个重要的分析方法对癌基因和肿瘤抑制基因的识别。李法美尼症候群等遗传性癌症综合征,是由重要的肿瘤抑制基因的突变(TP53)并导致广泛肿瘤发生包括许多不同的肿瘤类型(1]。然而,其他遗传性癌症综合征似乎更有限的肿瘤。例如,患者症状如WAGR(肿瘤,无虹膜、生殖泌尿系畸形和智力缺陷综合征)和Denys-Drash综合症有突变WT1基因,这些病人主要是肿瘤的风险(2,3]。识别潜在的基因突变或倾向发展特定癌症不仅有助于家庭成员综合症,还有其他许多人患上癌症,没有已知的危险因素。如何应用于特定肿瘤产生的知识有针对性的预防、监测、甚至治疗策略。

尤文氏肉瘤,于1921年首次被詹姆斯·尤因,是第二个最常见的小儿在骨肉瘤的骨癌。这是一个侵略性的癌症的儿童和年轻人,30% - -60%的生存取决于肿瘤部位和转移的存在与否诊断(4,5]。在骨肉瘤被认为起源于骨细胞祖细胞(6],尤文氏肉瘤起源的细胞仍然是未知的。詹姆斯·尤因自己最初描述这种疾病的内皮瘤骨,后来认为它起源于血管周围淋巴内皮7,8]。从那时起,其他研究人员还提出无数的细胞来源,包括血液(9),间充质/成纤维细胞的[10,11),和神经嵴衍生品(12,13]。最近,新兴的证据表明,尤文氏肉瘤来源于间充质干细胞或祖细胞(14- - - - - -16]。细胞起源问题的最终答案将需要额外的分析。

而尤文氏肉瘤细胞的起源尚不清楚,肿瘤的分子遗传学有更好的理解。尤文氏肉瘤是高度相关的一组有限的反复出现,体细胞染色体重组。最常见的t(11; 22)(抓起;q12),发现在大约85%的情况下,而t(21、22)(如;q12)被发现在10%的情况下(17,18]。剩下的易位在< 5% (19,20.]。这些易位保险丝EWSR122号染色体基因ETS家族成员,最常见FLI111号染色体上基因(17,19- - - - - -21]。这尤文氏sarcoma-specific易位生成一个EWS / ETS融合蛋白(17,19- - - - - -21]。尤文氏肉瘤融合蛋白包含强大的转录激活域融合一种ETS DNA结合域,因此功能异常转录因子也许目标基因导致致癌的转换(22]。许多特异表达的基因EWS / FLI已确定,和他们的角色在致癌过程正在积极调查(23- - - - - -29日]。EWS / ETS易位的存在是特定于尤文氏肉瘤,EWS / ETS的存在融合蛋白可用于临床诊断尤文氏肉瘤患者有蓝色小圆细胞肿瘤。

有两种主要的变异合作中确定尤文氏肉瘤:p53突变和RB通路(30.- - - - - -33]。突变TP53(编码p53蛋白)发生的频率为5% -20%尤文氏肉瘤,放大MDM2-10%的病例发生在0%,和删除的CDKN2A轨迹(编码重叠p和p成绩单)发生在大约15%的情况下30.,32,34,35]。因此,相当比例的尤文氏肉瘤p53通路的改变。类似比例的尤文氏肉瘤肿瘤也有改变的RB通路(30.,32,33]。可能需要改变这些途径绕过EWS / ETS的生长抑制作用介导融合蛋白(36,37]。尽管在p53和/或改变RB通路可能配合EWS / ETS融合蛋白诱导尤文氏肉瘤,这种疾病并不是传统上被认为是李法美尼症候群的一部分,很少报道作为第二肿瘤患者的遗传性视网膜母细胞瘤(38- - - - - -42]。尤文氏肉瘤似乎没有一个组件的其他肿瘤易感性综合症。

没有证据确凿的环境这种疾病的原因,只有少数的流行病学研究都集中在尤文氏肉瘤。虽然尤文氏肉瘤并不常见,发生率约每一百万人20岁以下(43治疗时),它仍然是统一致命。尤文氏肉瘤发病率略高于男性。有趣的是,尤文氏肉瘤有强烈的偏爱白种人,共同在这个人口远远大于在亚洲人和十倍比非洲血统的。全球(白种人偏爱如此38]。

分子原理提出了种族偏好表示:基因内区6分子断点附近地区,由于减少至少百分之五十小点缀的重复序列(运算器在非洲人口的10%(元素)44]。它是假设(运算器元素是优惠网站在癌症基因重组(45]。除了观察不同利率的种族,尤文氏肉瘤被认为是分家,没有遗传谱系倾向。

2。搜索策略和选择标准

我们回顾了英语文学找到任何尤文氏肉瘤人口统计学和流行病学的证据表明家族性倾向。我们认为情况下的血缘关系和任何onco-syndromic条件可能意味着易感性基因型。我们的研究结果如下所述。

2.1。尤文氏肉瘤及相关肿瘤

额外的肿瘤超越经典尤文氏肉瘤被发现有相似的组织学和分子表型,包括特异性t (11;22)易位。尤文氏肉瘤和另一个蓝色的小圆细胞肿瘤中常见的软组织,称为原始neuroectodermal肿瘤(PNET),被发现不仅有相似的组织学特征,还包含相同的易位在大于95%的病例46]。PNET大约是10倍比尤文氏肉瘤少见。一些调查人员使用了术语“尤文氏肉瘤的肿瘤”包含尤文氏肉瘤,PNET,以及非典型尤文氏肉瘤和Askin肿瘤(胸壁的尤文氏肉瘤)。所有的这些肿瘤类型港相同的t(11; 22)易位。由于一致的遗传损伤,我们将继续把整个集团尤文氏肉瘤。

目前没有已知的癌症症状的尤文氏肉瘤肿瘤包括,和尤文氏肉瘤肿瘤似乎并没有与任何其他类型的肿瘤在儿童或成人肿瘤。

2.2。人口统计学和流行病学

按照时间顺序,百分之九十的病例发生在患者5至25岁。25岁后,它相对比较少见。大约25%的病例发生在10岁之前,而65%出现10岁到20岁。大约有10%的患者在诊断时年龄超过20年。男孩比女孩更频繁地和年轻人影响和年轻女性。男性比女性也少做。骨盆是最常见的位置,其次是股骨、胫骨、肱骨,肩胛骨。然而,尤文氏肉瘤可以在身体的任何部分。

一些报道强调了一般尤文氏肉瘤协会和父母接触杀虫剂,溶剂,农业和农业职业(47- - - - - -51]。疝,腹股沟和脐也与尤文氏肉瘤(47,48,52,53]。瓦莱里·et al。53]猜测尤文氏肉瘤和胚胎neuroectodermal疝有共同通路。有趣的是,这些病例出现在农民家庭也许暗示一些未知的环境影响的两个实体的联系53]。至少有一个报告折扣本协会(54]。在一个病例对照研究,韦恩et al。54)与208例尤文氏兄弟控制和一个年龄匹配区域人口控制。虽然疝是更频繁地见过6次尤文氏患者相比,区域控制,兄弟与相同的频率控制经验的疝尤文氏病人。报告病人的身高和青春期发育开始一直没有明确的或一致的模式发展中不同的协会与尤文氏肉瘤(55- - - - - -61年]。

尤文氏肉瘤的民族流行病学是迷人的,因为它独特的种族界限,类似于霍奇金病的肿瘤。尤文氏肉瘤有强烈偏爱白种人,更常见的在亚洲和非洲裔的44,62年- - - - - -65年]。Zucman-Rossi等人指出,基因内区6分子断点附近地区,由于减少至少百分之五十小点缀的重复序列(运算器在非洲人口的10%(元素)44]。运算器元素是一种正弦,或短点缀元素,和大约300个基点的长度在人类基因组中约1000000份,占大约10%的遗传物质。运算器元素是一种转座子。这是假设运算器元素是优惠网站在癌症基因重组(45]。也许在家庭尤文氏肉瘤开发远程尤文氏肉瘤的渊源者在他们的后裔,增加基因的优势运算器元素会导致后续rechimerization EWS / FLI和相关的易位。大规模研究胚胎DNA尤文氏肉瘤病人尚未执行支持这一假设。

最近,约翰逊等人探讨了父母年龄和所有童年癌症风险之间的联系(66年]。先前的研究已经探讨了先进的母亲和父亲年龄之间的联系与先天性综合征(包括一些使癌症)67年)和其他几个报告提供了初步的支持老父母年龄之间的关联和一些儿童癌症的风险增加68年,69年]。Johnson et al。66年]随访这些调查,进行了汇集分析1980 - 2004年期间17672儿童癌症病例诊断和57个,9666年控制在1970 - 2004年出生的。癌症和出生登记记录来自纽约,华盛顿,明尼苏达州,德克萨斯州和加利福尼亚州有关,和约翰逊等人计算逻辑回归童年父母年龄和特定癌症的调整性别、出生体重、胎龄、出生顺序,多元化,孕产妇种族,出生年,状态。约翰逊等人报告说,老母亲的年龄似乎增加了最常见的儿童癌症的风险。有趣的是,尤文氏肉瘤被发现的风险最高的儿童癌症亚型与5年增加两个母亲的年龄(优势比为1.18(1.02 - -1.35))和父亲年龄(优势比1.19 [1.06 - -1.34])。他们推测,增加患癌症的风险在老母亲可能是由于年龄增加新创表突变在卵母细胞的基因传递给后代66年]。类似的现象在表突变可以发生在大龄父亲的精母细胞。虽然局限于单一集中分析,这个大型研究提供了有趣的数据表明一个轻微的但可能遗传风险的贡献尤文氏肉瘤的发展。

2.3。可能的血缘关系

尤文氏肉瘤之间的关系和其他形式的癌症在渊源者的血统一直报道(70年),一些早在1952年(71年]。报告对尤文氏梅奥诊所的经验,麦科马克et al。71年)指出,80年9例(11%)被发现有家人亲戚,通常是一个祖父或阿姨,某种形式的恶性肿瘤。在他们的系列中,只有1例有兄弟姐妹曾经历了骨肉瘤。八年后的首次报告发病率尤文氏肉瘤在兄弟姐妹被亨廷顿等报道。72年]。两姐妹,每个青少年诊断,最终死于转移性疾病。没有其他的兄弟姐妹(五个男孩和两个女孩)显示任何疾病的证据。第二份报告尤文氏肉瘤的兄弟姐妹是出版于1964年73年]。Hutter et al。73年]报道的两个兄弟,两个女性。一个妹妹3岁被诊断出,不久死于转移性疾病。她姐姐被诊断为16岁,报告还活着的时候和疾病的自由。有趣的是,他们的母亲是治疗乳腺癌,外祖父死于结肠癌的癌。乔伊斯et al。74年]报道第三例尤文氏肉瘤的兄弟姐妹在1983年。第一个兄弟姐妹9岁被诊断和治疗与化疗和放疗成功。她姐姐被诊断为19岁,发表的时候还活着似乎对化疗的肺病。仔细的病史显示没有肿瘤疾病的报道直接或大家庭。

虽然孤立的案例报告,这些兄弟姐妹尤文氏肉瘤也意味着一个轻微的但绝对耳根软的贡献的遗传学发展尤文氏肉瘤的风险。然而,鉴于他们有限的数字和缺乏基因组DNA进行分析,也不能排除环境的贡献。它也是有趣的,这些孤立的兄弟姐妹与家族尤文氏肉瘤都是女性。

2.4。Onco-Syndromic注意事项

最后,一些作者已经报道了该协会尤文氏肉瘤的诊断和治疗视网膜母细胞瘤(75年,76年]。Spunt et al。42)发表在一群6尤文氏患者确诊后治疗各种癌症包括淋巴瘤、白血病、肿瘤、视网膜母细胞瘤。应对et al。40),通过分析,发现虽然尤文氏据报道在许多不同的恶性肿瘤。视网膜母细胞瘤的优势之前尤文氏大大不同于视网膜母细胞瘤的低频童年癌症一般人群。相比之下,癌症以外的视网膜母细胞瘤与一般人群比例。

2.5。微卫星和尤文氏肉瘤的风险

致癌的机制ETS融合蛋白、dna结合转录因子,目标基因都没有得到充分了解肿瘤发生的必要条件。Gangwal等人分析了这些目标基因启动子和描述的一个重要群体高度重复GGAA-containing元素(微卫星)[77年]。他们还报道,EWS / FLI使用GGAA微卫星来调节靶基因的表达,而这样做的能力取决于连续GGAA图案的数量。Gangwal等人推测,这些微卫星多态性可能导致个体差异和人口对尤文氏肉瘤的易感性,而这也可能适用于其他疾病由ETS转录因子(78年]。最近,这同一组转录分析相结合,全基因组定位数据和RNA干扰识别谷胱甘肽S-transferase M4击倒(GSTM4)作为一个关键尤文氏肉瘤(EWS / FLI目标基因25]。他们发现复发尤文氏肉瘤易位t(11; 22)直接结合和调节GSTM4通过上述相同GGAA-microsatellite表达式。更高的GSTM4表达与临床结果更糟糕。微卫星的大小不同个体之间,所以除了可能的尤文氏肉瘤易感性的遗传贡献,可能有遗传差异尤文氏肉瘤的治疗反应。尤文氏肉瘤病例对照研究分析微卫星的大小和频率现在需要支持这些发现。

3所示。未来的调查

流行病学证据支持一个轻微的但可能的遗传贡献发展尤文氏肉瘤的风险。然而,由于其罕见,许多这些研究缺乏统计力量绝对证明或反驳这肉瘤的遗传易感性。没有“确凿证据”表明一个潜在的癌症易感性尤文氏肉瘤在大多数情况下。大规模的遗传流行病学研究调查尤文氏肉瘤亟需回答的问题遗传疾病的风险。这群只会通过联盟和多合作。

4所示。结论

尤文氏肉瘤是一种致命的癌症在儿童和年轻人。独特的和特定的分子遗传事件定义这个肿瘤的发病机理。它出现在定义民族界限却只零星的血缘关系。因为它的稀有,远程familiality可能逃避检测到目前为止。我们相信一个深度调查尤文氏肉瘤的遗传流行病学需要看看易感性基因或一组基因可能导致这种致命的疾病在某些微妙的方式。这只会通过一个严格的分析现有的尤文氏肉瘤注册或庞大的人口数据库。

确认

第二作者是泰瑞安娜Perine肉瘤支持的基金,Liddy施莱佛肉瘤倡议,阳光基金会猎人癌症研究所/猎人癌症基金会和美国癌症协会(RSG0618801MGO)。他们也承认国家卫生研究院支持猎人癌症研究所(e CA042014)。第七支持作者哈里特·h·萨缪尔森基金会和圣Baldrick基金会。

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