). Moreover, we found that recurrent serous carcinomas exhibited higher FASN immunointensities than their matched primary tumors ( ). Multivariate analysis showed that an FASN staining score of >1 in serous carcinomas was associated with a worse overall survival time ( ). Finally, C93, a new FASN inhibitor, induced massive apoptosis in carboplatin/paclitaxel resistant ovarian cancer cells. In conclusion, we show that NAC1 is essential for FASN expression in ovarian serous carcinomas and the expression of FASN significantly correlates with tumor recurrence and disease aggressiveness. The dependence of drug resistant tumor cells on FASN suggests a potential application of FASN-based therapeutics for recurrent ovarian cancer patients."> 脂肪酸合成酶的表达取决于母和与复发性卵巢浆液性癌有关 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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肿瘤学杂志
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肿瘤学杂志/2010年/文章
特殊的问题

分子遗传标记在女性生殖癌症

把这个特殊的问题

研究文章|开放获取

体积 2010年 |文章的ID 285191年 | https://doi.org/10.1155/2010/285191

斯蒂芬妮·m·建筑师Kai李狂吠,本·戴维森元田,Vivek没吃Tian-Li王卡拉Visvanathan,弗朗西斯·p·Kuhajda罗伯特·e·布里斯托,回族,Ie-Ming施, ”脂肪酸合成酶的表达取决于母和与复发性卵巢浆液性癌有关”,肿瘤学杂志, 卷。2010年, 文章的ID285191年, 12 页面, 2010年。 https://doi.org/10.1155/2010/285191

脂肪酸合成酶的表达取决于母和与复发性卵巢浆液性癌有关

斯蒂芬妮·m·建筑师,1,2 Kai李狂吠,3 本•戴维森,4,5 元田,3 Vivek没吃,3 Tian-Li王,1,2 卡拉Visvanathan,2 弗朗西斯·p·Kuhajda,3 罗伯特·e·布里斯托,1,2 回族张,3 和 Ie-Ming施1,2,3

1约翰霍普金斯医疗机构妇产科学系,巴尔的摩,马里兰州21231,美国

2肿瘤学部门,约翰霍普金斯医疗机构,巴尔的摩,马里兰州21231,美国

3病理学系,约翰霍普金斯医疗机构,巴尔的摩,马里兰州21231,美国

4Rikshospitalet大学病理学,挪威镭医院医院,n - 0310年奥斯陆,挪威

5医学院教师师Radiumhospitalet, n - 0310年奥斯陆,挪威奥斯陆大学

学术编辑器:本•戴维森
收到了 2010年1月02
接受 2010年2月21日
发表 2010年5月19日

文摘

先前的报道表明,母,BTB / POZ domain-containing核蛋白质,移植在复发性卵巢浆液性癌和参与开发癌细胞的耐药性。当前的研究定量蛋白质组学应用于识别蛋白质由母通过比较SKOV3细胞的蛋白质组和无表情的显性负母构造,N130。从蛋白表达下调的N130母(调节),我们选择进一步描述脂肪酸合成酶(FASN)。类似于蛋白质水平变化,FASN SKOV3细胞转录水平显著降低N130感应或母击倒。免疫组织化学显示母和FASN immunointensities在卵巢浆液性癌组织有高度显著相关( )。此外,我们发现复发性浆液性癌表现出更高的FASN immunointensities比他们的匹配主要肿瘤( )。多变量分析表明,一个FASN染色分数> 1的浆液性癌与更糟糕的总体生存时间( )。最后,一个新的C93 FASN抑制剂,诱导大量的细胞凋亡在卡铂/紫杉醇耐药卵巢癌细胞。总之,我们表明,母对FASN至关重要的表达在卵巢浆液性癌和FASN显著的表达与肿瘤复发和疾病侵略性。肿瘤细胞耐药的依赖FASN表明FASN-based疗法对复发性卵巢癌患者的潜在应用。

1。介绍

卵巢癌是一种肿瘤疾病,是许多重大问题的底层目前在临床肿瘤化疗方案(1,2]。虽然大多数卵巢癌晚期响应初始卡铂和紫杉醇治疗,肿瘤克隆对这些药物最终演变为复发性疾病。因此,主要的贡献者晚期卵巢癌患者的死亡率和发病率是chemoresistant肿瘤。为了阐明药物抗性的分子机制,我们研究了卵巢癌症基因组和转录组已经确定了几个潜在的基因和通路参与这种表型。其中一个基因,NACC1蛋白质编码母(或NAC-1),显示了明显高于表达式chemoresistant复发卵巢浆液性癌的主要治疗肿瘤(3]。NACC1属于BTB / POZ域基因家族和包含本领域潜在介导protein-DNA和蛋白质-蛋白质之间的关系在染色质组织和转录4]。生物学上,母已经证明是一个胚胎干细胞标记控制核扩散和pluriopotency在胚胎干细胞(5- - - - - -7]。通过高度保守的母结伴BTB / POZ域(嗜从1 - 129)[8)和它的各种复杂的形成是至关重要的生物功能。

在我们之前的研究中,我们发现复发性卵巢浆液性癌显示母表达水平高于他们匹配主要治疗肿瘤(3,9]。母异位表达增加紫杉醇耐药而击倒母或破坏母homodimerization敏感肿瘤细胞化疗药物(3,9]。为了了解母导致耐药性,我们以前相比卵巢癌SKOV3细胞的基因表达谱的母灭活SKOV3细胞的表达引起的失活是N130,突变蛋白只包含BTB / POZ领域竞争性抑制的母母homodimerization。我们发现母消极监管Gadd45肿瘤抑制通路的组件包括Gadd45α及其结合蛋白,Gadd45gip1 [9,10]。然而,抑制Gadd45肿瘤抑制通路没有完全救母后卵巢癌细胞失活,因此建议其他机制也扮演了一定的角色。

在这项研究中,我们确定了蛋白质可能受母通过应用定量蛋白质组学方法使用串联质谱分析(MS / MS)和光谱数11]。共有2914个蛋白质被确定。减少抽样误差,增加量化精度,208蛋白质被至少20光谱和两个独特的肽被N130量化识别候选蛋白质控制表达式。N130-induced之间通过比较蛋白质组的蛋白质数量和noninduced SKOV3细胞,我们确定了新的母管制蛋白质负责NAC1-mediated耐药性及其他生物功能。蛋白质中发现N130-induced细胞中表达下调,我们选择脂肪酸合成酶(FASN)作进一步鉴定,因为它已被证明是与肿瘤进展相关的多种人类癌症及其抑制剂可用于潜在的翻译研究。

2。方法

2.1。细胞系和临床组织样本

高档卵巢癌细胞系SKOV3, A2780, OVCAR3,得到来自美国文化类型集合(马里兰州罗克维尔市),和一个低级的浆液细胞线,MPSC1,我们以前建立的12]。OSE10是SV-40-immortalized卵巢表面上皮细胞系。细胞系都维护在RPMI媒体heat-inactivated 5%胎牛血清(HyClone,洛根,UT)和2%青霉素和链霉素(位于马里兰州Rockville Gibco,)。

共有427个卵巢癌肿瘤收集1990年1月至2006年12月被安排在组织微阵列。其中包括269高档浆液,45低级的浆液,45 endometrioid, 68透明细胞癌。十五20良性卵巢浆液性囊腺瘤组织学正常卵巢组织和收集同期也进行了分析。kaplan meier生存分析,我们主要包括184高档浆液性癌患者最佳主cytoreductive手术使用铂类药物化疗后约翰霍普金斯医院。石蜡组织从外科病理学库得到约翰霍普金斯医院和临床数据来自医疗记录,包括年龄、种族、阶段,组织学亚型,病人的当前状态日期(活着还是死去)。患者随访中位数是44.7个月。56个高档浆液性癌的一个子集包括28双匹配主要和复发性肿瘤是关联分析FASN表达水平和评估主要/复发性肿瘤状态。162高级分析了浆液性癌的另一个子集母和FASN表达水平的相关性,因为母疣状幻灯片从这些病例是可以从我们之前的研究3]。组织样本的集合按照指南的机构审查委员会。

2.2。定量蛋白质组学

细胞溶解产物收集归纳后48小时(删除doxycyclin)或模拟感应(3]。蛋白质浓度由BCA试验测量。相同数量的蛋白质(1毫克)从每个条件降低,烷基化,与1 - 50胰蛋白酶/蛋白质消化比率 C在一夜之间。肽的纯化与C18柱和resuspended水最终浓度为10 克/ l

对蛋白质识别和量化,每个肽混合物分析两次的LTQ离子阱质谱仪(热Finnigan圣何塞,CA)。为每个分析,2 g肽被注入一个肽墨盒挤满了C18树脂,然后通过 身份证微细管高效液相色谱法( LC)列挤满了C18树脂。乙腈的线性梯度从5% - -32%的流量超过100分钟 300 nL /分钟。在质模式,数据获得的m / z400年和2000年。MS / MS也打开收集CID使用数据依赖模式。

MS / MS谱与SEQUEST搜索对人类IPI蛋白质数据库(版本2.28)。肽质量公差是3.0哒。其他参数的数据库搜索如下:半胱氨酸修改(添加半胱氨酸57)和氧化蛋氨酸(添加蛋氨酸16 Da)。输出文件进行评估的相互作用(13先知[]和肽14]。确定多肽的概率得分 被用于光谱计数。的数量来确定MS / MS谱用于识别每个蛋白质在不同条件下使用我们的内部开发的软件工具和减少误差对蛋白质识别和量化使用MS / MS谱,我们只量化蛋白质被至少20光谱和2个独立的肽N130-induced and-noninduced细胞。

2.3。免疫印迹和实时PCR

免疫印迹分析进行蛋白质溶解产物从卵巢癌细胞系和OSE10准备。类似数量的总蛋白从每个溶菌产物分离Tris-Glycine-SDS 10%聚丙烯酰胺凝胶(Novex,圣地亚哥,CA)然后electroblotted微孔Immobilon-P聚乙二烯二氟化物膜。探讨了膜的anti-FASN鼠单克隆抗体(1:100)(FASgen,巴尔的摩,马里兰州)后跟peroxidase-conjugated山羊antimouse免疫球蛋白(1:6000)。西方的屁股是由化学发光(皮尔斯,罗克福德,IL)利用glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶的加载控制。确定FASN的mRNA水平,我们执行定量实时PCR使用BioRad iCycler。总RNA分离试剂盒方法(表达载体)和2到5的互补脱氧核糖核酸合成 g总RNA。FASN引物序列 -CATCCAGATAGGCCTCATAGAC - (向前)和 -CTCCATGAAGTAGGAGTGGAAG - (反向)。FASN的表达是人类β淀粉样蛋白前体蛋白规范化的基础与阈值从重复测量周期数字计算。意味着折叠表达差异进一步规范化的卵巢表面上皮,OSE10。

2.4。免疫组织化学

免疫组织化学,石蜡切片deparaffinization孵化后与主antimouse FASN抗体的稀释1:50 C湿室过夜。消极的控制包括良性卵巢浆液性囊腺瘤和正常。两个独立的观察者得分FASN免疫反应性使用分类评分系统从0(没有可检测)到3(强烈),一式三份的平均评分记录。FASN彩色病例中,有162,先前沾anti-NAC1抗体(3,15]。

2.5。细胞数量和细胞凋亡检测

癌细胞被播种在96 -孔板 细胞/ 24小时,然后用100被孵化 L FASN的抑制剂,C93浓度从2.5 50 g / mL 克/毫升48小时。孵化后,可行的细胞的数量是衡量CellTiter-Blue化验(Promega,麦迪逊,WI)。这些数字是谋害FASN抑制剂的浓度,和的值 (即。,the C93 concentration at which cell growth dropped to 50% of the control level) was estimated. To detect early apoptotic cells, we grew ovarian cancer cell lines in 6 well plates ( 细胞/)和他们与C93治疗 和DMSO溶液的浓度。早期凋亡细胞被量化利用膜联蛋白V-FITC检测设备(Biovision山景,CA)和膜联蛋白V-stained细胞流式细胞仪测定。

治疗后细胞C93或DMSO溶液,使胰蛋白酶化,水洗,和resuspended NP-40在溶液中含0.6%,3.7%甲醛,11毫克/毫升赫斯特33258年在磷酸缓冲溶液。染色细胞被量化的BD LSR血细胞计数器(Becton Dickinson,富兰克林湖,新泽西)。细胞周期分析使用CellQuest subG软件(Becton Dickinson)和细胞1阶段代表的后期阶段细胞凋亡也测量。

2.6。慢病毒生产和转导

之前两个母目标成分质粒克隆pLKO。1(Sigma) and the packaging lentivirus plasmids were cotransfected into 293FT cells using Lipofectamine 2000 (Invitrogen. The sequences of NAC1 targeting shRNAs were -CCGGCCCAAGTGAGATTG CACATTTCTCGAGAAATGTG CAATCTCACTTGGGTTTTTTG - (shRNA-A)和 -CCGG CAAGTACTACTGCC AGAACTTCTCGAG AAGTTCTGGCAGTAGTACTTGTTTTTTG - (shRNA-C)。五个小时孵化后,转染试剂取代10%的边后卫RPMI与牛血清白蛋白培养基补充。浮在表面的“(分泌物)收集,混合物是离心机,聚凝胺添加到最终浓度的8 克/毫升。病毒转导是由添加0.25毫升的上层清液SKOV3细胞。第二个转导进行24小时后使用相同的协议。成分或控制(向量)病毒转导细胞通过添加2 嘌呤霉素的g / mL。第二轮后转导、细胞收集48和72小时的定量实时PCR分析母和FASN信使rna表达水平。

3所示。结果

3.1。高通量定量蛋白质组学鉴定FASN NAC1-Regulated蛋白质

确定母促进耐药的可能机制,我们使用了定量蛋白质组学比较蛋白质组N130-induced and-noninduced SKOV3卵巢癌细胞利用串联质谱分析(MS / MS)和光谱数11]。我们能够识别蛋白质与2914蛋白质。减少抽样误差,增加量化精度,208蛋白质被至少20光谱和两个独特的肽被N130量化识别候选蛋白质控制表达式。蛋白表达率的基础上N130 noninduced N130诱导细胞(N130与N130),我们列出了19个蛋白质的丰度至少增加了50% ( 、表1)和确定18蛋白质的水平至少增加了50% ( N130感应(表)1)。细胞的诱导表达N130母表达水平明显高于N130-noninduced细胞( ),所有的确认从母匹配肽N130 (BTB / POZ)领域,表明N130感应的鲁棒性。因为我们的主要利益是由母识别蛋白质调节(即。,downregulated by N130), we selected fatty acid synthase (FASN) for validation and characterization since its level in noninduced cells is 1.57 times that in induced cells. We made this choice because, more than other proteins in the list, FASN has been associated with tumor progression and because specific inhibitors of FASN are available for further studies. The levels of FASN are less abundant in N130 induced cells than in N130-noninduced cells, suggesting that NAC1 inactivation by N130 suppresses FASN protein expression in SKOV3 cells.

(一)由N130诱导蛋白表达下调
新闻学会 蛋白质的名字 ON-spectra ON-peptides OFF-spectra OFF-peptides 总光谱 /在
IPI00013881 异构核核糖核蛋白H 4 5 20. 7 24 4.62
IPI00012388 转录中介因素1测试版 8 7 23 9 31日 3.07
IPI00220985 角蛋白,I型细胞骨架18 8 4 18 5 26 2.35
IPI00298547 rna结合蛋白调节亚基 10 7 23 7 33 2.30
IPI00299571 蛋白二硫化物异构酶A6 11 3 21 8 32 1.91
IPI00216976 醛缩酶C, fructose-bisphosphate 10 3 19 4 29日 1.90
IPI00012074 异构核核糖核蛋白R 9 5 17 7 26 1.89
IPI00013917 40年代S12核糖体蛋白质 10 3 19 3 29日 1.85
IPI00297779 T-complex蛋白β亚基 10 5 18 8 28 1.80
IPI00027434 改变蛋白质RhoC 8 5 14 5 22 1.75
IPI00141318 P63蛋白 8 6 13 5 21 1.73
IPI00219217 乳酸脱氢酶B 11 6 18 8 28 1.67
IPI00219096 高机动组框1 15 4 25 5 40 1.67
IPI00009236 Caveolin-1 9 2 15 2 24 1.67
IPI00328343 可能ATP-dependent RNA解旋酶p47 11 6 18 6 29日 1.64
IPI00302927 T-complex蛋白1,δ亚基 8 3 13 6 21 1.63
IPI00328188 脂肪酸合酶 21 7 33 11 54 1.57
IPI00015027 AHNAK-related蛋白质 11 7 17 11 27 1.55
IPI00017617 可能依赖rna解旋酶2 11 8 17 7 28 1.50
(b)蛋白质调节通过N130归纳
新闻学会 蛋白质的名字 ON-spectra ON-peptides OFF-spectra OFF-peptides 总光谱 开/关
IPI00017454 假设蛋白质FLJ13940 23 4 0 0 23 吗?
IPI00045207 母的蛋白质 153年 9 2 1 155年 76.50
IPI00395440 未知的 26 5 5 4 31日 5.13
IPI00107117 Peptidylprolyl异构酶B 14 5 6 3 20. 2.33
IPI00290566 T-complex蛋白质1、α亚基 14 6 6 3 20. 2.33
IPI00176692 类似于异构核核糖核蛋白A1 27 5 12 6 39 2.25
IPI00221088 核糖体蛋白S9 17 6 8 6 25 2.13
IPI00215918 ADP-ribosylation因子4 17 7 9 7 26 1.89
IPI00015786 血影蛋白α链,大脑 53 27 30. 18 83年 1.77
IPI00152412 假设蛋白质 14 4 8 5 22 1.75
IPI00020984 Calnexin 29日 10 17 7 46 1.71
IPI00010896 氯细胞内蛋白质1频道 17 5 10 4 27 1.70
IPI00027626 T-complex蛋白1,泽塔亚基 18 9 11 9 29日 1.64
IPI00216587 40年代S8核糖体蛋白质 13 6 8 6 21 1.63
IPI00216318 酪氨酸3-monooxygenase 40 10 25 9 65年 1.58
IPI00329351 60 kDa热休克蛋白、线粒体 66年 21 44 17 110年 1.52
IPI00217468 H1组蛋白家族,成员5 21 5 14 4 35 1.50
IPI00291006 苹果酸脱氢酶、线粒体 15 6 10 4 25 1.50
表1
差异表达的蛋白质在N130-induced and-noninduced SKOV3细胞。
3.2。验证NAC1-Dependent FASN表达式

验证上面的蛋白质组的结果中,我们使用了定量实时PCR确定FASN转录水平在两个独立的实验系统。在我们的第一个系统,我们使用相同的显性负母(N130)细胞模型,用于蛋白质组学分析来评估是否中断母homodimerization FASN N130导致减少的mRNA水平。我们观察到N130 mRNA,被一双PCR引物,放大了N130地区,增加感应(图48和72小时后1(一))。在相同的时间点,SKOV3细胞与N130感应的差别表现出对这些FASN mRNA。值得注意的是,在N130感应后48小时,减少FASN mRNA表达相似(46%)和蛋白质(36%)的水平。在我们的第二个系统,撞倒了母SKOV3细胞确定FASN水平。两个母shrna (shRNA-A和- c)目标不同编码的区域NACC1设计和包装慢病毒。我们发现这两个成分有效降低母转录水平(少于10%的控制)后转导shRNA慢病毒(图1 (b))。相应地,FASN也表达水平降低与控制。上述结果从细胞培养系统表明,母表达式及其二聚作用域维持FASN表达在肿瘤细胞至关重要。

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(一)
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(b)
图1
NAC1-dependent FASN卵巢癌细胞中表达。(a) N130 mRNA,被一双PCR引物,放大N130地区N130感应后增加。相比之下,FASN mRNA降低48和72小时后归纳。(b)后shRNA慢病毒转导,shRNA (- a和- c)有效降低母转录水平不到10%的控制和减少FASN表达式。

为了评估的生物意义NAC1-dependent FASN表达式,我们染色的肿瘤样本从卵巢癌腹水和组织获得母和FASN immunointensities和关联。的特异性anti-NAC1之前已经证明(3)和anti-FASN单克隆抗体的特异性图所示2(一个)。免疫印迹分析显示单个蛋白质分子质量的乐队FASN蛋白在所有三个卵巢癌细胞系(OVCAR3、A2780和SKOV3),但不是低级的浆液性癌细胞系,MPSC1,也在卵巢表面上皮细胞(OSE10)。分析了162高档母浆液性癌呈显著正相关,FASN immunointensities ( Fisher精确检验)(表2)。这些immunointensities四代表高档浆液性癌如图2 (b)。我们的观察支持认为FASN表达式是由母至少在部分。
FASN 2 + 3 + FASN 0/1 +
母强烈 51 34
母弱 19 58
(总n) 70年 92年
表2
Immunointensities母和FASN中高档浆液性癌。
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(一)
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(b)
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(c)
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(d)
图2
母的表情和FASN卵巢肿瘤组织。(a)免疫印迹分析显示单个蛋白质带对应于FASN在所有三个卵巢癌细胞系(OVCAR3、A2780和SKOV3),但不是低级的浆液性癌细胞系(MPSC1)也在卵巢表面上皮细胞(OSE10)。(b)免疫反应性的母(上部面板)和FASN(板)在四个代表高档浆液性癌。对于每个染色,免疫染色分数显示在左上角(c) - (d)。在不同类型的卵巢癌FASN表达式。(c) FASN immunointensity分数为不同类型的卵巢癌包括高档浆液,低级的浆液,透明细胞,endometrioid癌。疣状评分的平均值和标准偏差。(d)代表肿瘤部分FASN疣状。FASN免疫反应性检测在高档浆液性癌细胞而不是在正常卵巢表面上皮和囊腺瘤。
3.3。FASN表达式在卵巢浆液性肿瘤

延长上述免疫染色结果,我们研究FASN在各种类型的卵巢肿瘤免疫反应性。所有良性囊腺瘤及正常卵巢表面上皮细胞( )显示察觉FASN染色很低( 各种组织学亚型)而卵巢癌显示FASN免疫反应性( 在大多数情况下(图)2 (c)和2 (d))。高档浆液性癌的FASN染色分数明显高于轻度浆液性癌( ,t以及)和正常卵巢良性囊腺瘤( )。高档浆液性癌的FASN得分略高于透明细胞癌 )和没有统计学意义FASN高档浆液和endometrioid癌之间的分数( )。自母已被证明是高度表达的复发性而不是主要高档卵巢浆液性癌,我们预计FASN表达水平将遵循相同的模式。测试这种可能性,我们评估了FASN免疫反应性的匹配主要和第一复发肿瘤来自同一个人。正如所料,经常性的FASN染色评分明显高于原发性肿瘤( ,配对t以及)(图3(一个))。基于一个 列联表和卡方分析,我们还发现复发肿瘤表现出更高比例的情况下以强烈FASN比原发性肿瘤免疫反应性(表3)。图3 (b)说明了代表对原发性和复发性肿瘤与FASN污渍。
分数
肿瘤 0/1 + 2 + 3 +
主 18 10
复发性 4 24
(总n) 22 34
2 < 。 0 0 0 1 。
表3
FASN immunointensity原发性和复发性卵巢浆液性癌。
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(一)
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(b)
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(c)
图3
< 。 0 0 0 1 < 。 0 1 FASN表达的临床意义中高档卵巢浆液性癌。(a)的比较FASN immunointensity分数28双匹配主要和复发性肿瘤从相同的病人。复发性肿瘤表现出高表达相比,主要从同一病人标本()。(b) FASN染色的主要从两个代表和复发性肿瘤患者。(c) kaplan meier曲线分析表明,表现出更高的肿瘤患者FASN免疫染色分数明显更短的生存时间比那些肿瘤显示察觉或非常低FASN免疫反应性(60.4和36.9个月,)。
3.4。FASN表达的临床意义中高档卵巢浆液性癌

评估FASN表达的临床意义,我们相关的表达水平在初级高档浆液性癌肿瘤病人的总生存期。我们发现高FASN染色分数( )与糟糕的总生存期( )(图3 (c))。患者原发肿瘤显示最小或检测不到FASN免疫反应性( )的中位生存时间60.4个月(范围1 - 193个月),而与肿瘤显示积极的免疫反应性( )的中位生存时间36.9个月(范围1 - 140个月, )。在调整了年龄、阶段和种族在多变量分析中,我们发现,在初级浆液性癌患者,FASN表达式仍然是一个独立的标志预后风险比为1.87(95%置信区间:1.12—-3.11, )。

3.5。C93抑制Paclitaxel-Resistant和Carboplatin-Resistant卵巢癌细胞的增长

上述研究结果表明,FASN优先表达在复发性和最激进的类型的卵巢浆液性癌,提高FASN表达有助于这种表型的可能性。因此,确定FASN表达对细胞生长和生存至关重要的高档浆液性癌的细胞(包括那些耐紫杉醇或卡铂),我们应用C93,第二代FASN抑制剂,卵巢癌细胞系(包括SKOV3, A2780和OVCAR3)。我们第一次使用手机号统计的CellTiter蓝试验来确定 的C93卵巢癌细胞系。的 C93是7.4 7.4 g / mL, 8.7 g / mL, 为父母的g / mL,紫杉醇和卡铂耐药SKOV3细胞,分别;7.4 7.5 g / mL, 8.4 g / mL, g / mL为父母、紫杉醇和卡铂耐药A2780细胞,分别;和8.6 6.5 g / mL, 8.8 g / mL, 为父母的g / mL,紫杉醇和卡铂耐药OVCAR3细胞,分别。当应用到每个细胞线的 浓度,C93显著增加膜联蛋白V染色细胞的百分比(代表凋亡的早期阶段)和子任务 分数在细胞周期分析(代表后期阶段)(图4)。因此,C93在所有三个卵巢癌细胞株凋亡。膜联蛋白的数量V-stained细胞增加时间依赖的方式在所有癌症细胞系包括那些对卡铂和紫杉醇(图4 (b))。此外,紫杉醇耐药细胞更敏感C93比卡铂耐药细胞,尤其是在A2780和SKOV3细胞线。在所有三个细胞株,C93-treated集团展示了更高比例的子任务 细胞比DMSO-treated集团( )。这些子- 细胞能被探测到的最早C93治疗后12小时,48小时内(图变得更明显4 (c))。C93未能影响SKOV3细胞周期进程和OVCAR3细胞治疗后96小时,但逮捕A2780细胞 治疗后阶段早在24小时(数据没有显示)。

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(一)
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(b)
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(c)
图4
50 1 < 。 0 0 1 1 C93治疗促进细胞凋亡在卵巢癌细胞包括细胞耐卡铂和紫杉醇。(一)三个卵巢癌细胞株,C93 IC浓度增加膜联蛋白V染色细胞的比例与时间有关的时尚。DMSO作为车辆控制。(b) C93也增加膜联蛋白V卡铂耐药(CR)和染色细胞紫杉醇耐药细胞系(TR)。在所有三个细胞系(c),导致增加sub-G C93治疗细胞相比DMSO-treated集团()。sub-G的百分比测量细胞C93治疗后48小时。

4所示。讨论

卵巢癌患者面临的主要挑战之一是chemoresistant cytoreduction手术和化疗后肿瘤的发展。在这项研究中,我们提供了新的证据,homodimerization母,药物resistance-associated核蛋白质,是至关重要的维持FASN表达式在蛋白质和卵巢癌细胞的信使rna水平。我们也证明FASN表达式是高度相关chemoresistant卵巢浆液性癌复发的地位和独立相关总体存活率较差。抑制FASN酶活性的抑制剂抗肿瘤细胞发生凋亡,紫杉醇和卡铂。因此,分子研究,阐明药物抗性的根本属性应该提供新的治疗靶点治疗复发性卵巢癌。

哺乳动物FASN是一个 260 kD细胞质酶负责的所有步骤新创脂肪酸合成。它催化malonyl-CoA NADPH-dependent凝结和乙酰辅酶a棕榈酸酯(16]。重要的是,正常成人组织表达少量的FASN由于存在丰富的膳食脂质。相比之下,多种肿瘤包括乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和前列腺癌表达FASN水平升高(17- - - - - -23),因为肿瘤细胞变得不那么敏感的监管营养信号与喜欢新创脂肪生成途径。此外,FASN表达水平高度相关的临床侵略性肿瘤(17,18,24- - - - - -27]。

尽管先前的报告显示FASN表达式在卵巢癌的作用18,28),目前的研究提供了新的发现,应该有几个生物和临床意义。首先,我们使用体外细胞培养的研究使用母针对shrna和占主导地位的消极母(N130)方法来证明FASN是蛋白质由母管制至少部分。这NAC1-dependent FASN表达蛋白质水平进一步支持的mRNA水平和母之间的正相关和FASN immunointensities在卵巢浆液性癌样本。在人类癌症的潜在机制upregulation FASN和它可能涉及多个通路尚不清楚。先前的研究已经表明,在前列腺癌、caveolin-1和KLF5上游FASN [/ SREBP-1函数29日,30.]。因此,至少在卵巢癌细胞,母路径代表了另一个机制来控制FASN表达式。不像BTB / POZ家庭的其他成员,母缺乏锌指dna结合域。相反,据报道作为转录辅阻遏物与其他BTB / POZ蛋白(31日]。此外,它也被证明与核蛋白质相互作用可能参与肿瘤发生,包括Nanog [7,核心32],和HDAC3 HDAC4 [33]。因此,它是可能的,FASN表达式是间接控制通过母绑定与其特定合作伙伴(s)。识别NAC1-FASN通路启示了母的分子机制促进肿瘤进展。进一步的研究需要阐明的转录调节FASN母。

第二个发现在当前的研究中涉及FASN表达式之间的正相关和复发状态在卵巢浆液性癌组织。已经表明,异位超表达FASN导致耐药性,减少FASN表达增加了药物的敏感性在乳腺癌细胞系(34]。在低浓度,FASN抑制剂也敏感肿瘤细胞与FASN过度化疗药物(34,35]。FASN-mediated耐药性似乎是由于药物引起的细胞凋亡减少由于丰富的棕榈酸由于FASN超表达(34]。尽管最近的进步发现耐药性相关生物标志物与复发性卵巢癌chemoresistant [1,3,15,36- - - - - -41],逆转耐药性通过针对这些标记仍然是一个诱人的目标。问题在于缺乏试剂,可用于抑制这些基因在临床研究。因此,治疗目标FASN提供一个有吸引力的选择,因为这种蛋白质选择性小复合抑制剂是可用的。第一代FASN抑制剂,包括C75和奥利司他,强有力地抑制肿瘤生长在异种移植物模型,但与这些药物相关的不良反应预防进一步考虑的临床应用(23]。另一方面,C93,第二代FASN抑制剂在这项研究中,使用药物消除伴随CPT-1刺激和不引起老鼠的厌食症和摄食行为变化引起的早期FASN抑制剂(28,42]。这些特性是重要的对于任何FASN抑制剂,才能考虑临床测试。我们的体外研究表明C93影响卡铂和紫杉醇耐药卵巢癌细胞。因此,卵巢癌细胞过表达FASN分子依赖细胞的生存。这个观察是重要,因为FASN抑制剂提供另一种治疗卵巢癌患者发达初始紫杉醇和卡铂治疗后肿瘤复发。

FASN抑制剂的抗肿瘤效应,如C93,被认为是造成损耗的最终产品脂肪酸积累有毒物质的细胞内malonyl-CoA和改变生产和减少膜磷脂合成的23,43]。另外,FASN抑制剂可以抑制肿瘤通过metabolism-independent机制。例如,FASN抑制可以选择性地激活活化蛋白激酶(AMPK)在卵巢癌细胞引起细胞毒性的同时,仍能保留最正常的人体组织从这些多向性的AMPK激活的影响(28]。此外,一个积极的反馈调节据报道在卵巢癌细胞之间的一种蛋白激酶激活和FASN表达式(44]。磷酸化AKT明显与FASN表达和FASN抑制C75或浅蓝菌会使磷酸化激酶(44- - - - - -46]。因此,FASN抑制剂可能导致antioncogenesis通过抑制肿瘤促进信号通路如AKT通路,常常激活卵巢浆液性癌(47]。因此,C93-induced在卵巢癌细胞凋亡可能与FASN失活和/或抑制的一种蛋白激酶活性。它已经证明了FASN抑制更有效地启动细胞凋亡在肿瘤细胞突变TP53比野生型TP53(27,48]。我们目前发现支持这一观点的A2780细胞系港口野生型TP53(49与细胞周期阻滞)响应C93 G1阶段除了细胞凋亡,而SKOV3和OVCAR3删除和突变细胞系TP53分别回复C93大量细胞凋亡(50]。由于突变TP53出现在大多数的卵巢高档浆液性癌(1,51),很可能FASN抑制细胞凋亡是主要的抗肿瘤机制。

与其他上皮癌乳腺癌、结肠癌和前列腺癌20.,21,52],FASN超表达在卵巢癌中,这项研究显示,似乎与最恶性的类型有关,也就是说,高档浆液性癌。更重要的是,这种癌症患者,FASN表达水平显著相关临床疗效较差,说明FASN表达有助于疾病侵略性癌细胞。类似的观察报道母(3,15),因此建议NAC1-FASN通路构成的一个机制,推动卵巢癌进展。如何FASN有助于疾病侵略性卵巢癌仍然投机。除了赋予耐药性,FASN可以提高通过细胞肿瘤形成等机制增强Wnt [53],c-Met [54),和蛋白酶体通路(55]。此外,upregulation FASN给癌细胞的生长和存活的优势通过阻断细胞凋亡在缺氧,一个共同的条件在实体肿瘤和肿瘤积液(56,57]。

总之,本研究确定了候选人蛋白质由母和控制提供了新的证据,FASN表达式是至少部分由母。因此NAC1-FASN通路可能代表一个新的肿瘤恶化的机制,造成卵巢肿瘤细胞对化疗产生抗药性。我们的研究结果还表明,FASN是一种新型生物标志物对复发性卵巢浆液性癌及其酶活性对chemoresistant肿瘤细胞的生存至关重要。新一代FASN抑制剂,如C93,值得考虑在未来临床试验涉及先进的卵巢浆液性癌,尤其是那些耐火紫杉醇和铂药物。进一步的研究将需要划定的生物学和转化角色FASN耐药卵巢癌和其他类型的癌症。

缩写

FASN: 脂肪酸合酶。
母: 伏隔核1相关联。

承认

这项研究是在内存中女士肖恩·帕特里克·赫拉妇女癌症基金会的创始人,他勇敢地对抗复发性卵巢癌。支持的工作是NIH / NCI RO1CA103937 (IMS),赫拉妇女癌症基金会,娱乐产业基础(SMU)。

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