文摘
本研究的目的是评估病人耐受性和疗效的局部区域化疗通过肝转移性结直肠肝转移(MC) trans-arterial方法使用伊立替康装载药物洗脱珠子。这个非盲、多中心,单臂研究包括30 MC患者,曾失败的一线治疗。57总量的栓塞会议,12(21%的会话)与不良反应治疗期间或之后。9个月平均跟踪后,修改RECIST响应率的75%,3个月,在6个月时的66%。肝trans-arterial疗法使用伊立替康加载在MCC的治疗是安全有效的证明了一个最小的并发症率和可接受的肿瘤反应。
1。介绍
结直肠癌肝转移(MCC)相当普遍发生在一段时间的23%的每年有190 000名结肠癌患者诊断(1]。虽然全身化疗可以增长缓慢,甚至导致回归的肝转移的规模,没有当地疗法不太可能长期生存。手术切除的肝转移继续保持最佳的第一线治疗肝大肠癌转移(2,3]。其他疗法使用肝动脉化疗,乙醇注入,冷冻疗法、射频消融、微波消融。肝肝动脉肝治疗大肠癌转移的角色继续演变随着技术的发展,该技术成熟的经验(4]。有最近的报告精密肝动脉治疗转移性结直肠癌与可接受的结果(5,6]。肝动脉的概念精确治疗是能够直接点剂量的化疗直接肝肿瘤与随后的系统性风险。
患者呈现初始不可切除的转移性大肠癌转移的病灶或肝外转移性疾病有系统性的好处5氟尿嘧啶化疗的联合草酸铂和/或伊立替康和提供高速率的响应(35% - -50%)和更长的生存中值(15 - 20个月)对历史观察或仅5氟尿嘧啶单药治疗(7- - - - - -9]。然而,患者耐火材料5紫龙全身化疗结合铂很少表现出持久的临床相关的响应率为第二或第三行化疗(10]。在大多数病人中最常见的耐火材料的发展是肝脏(6]。因此,微创hepatic-directed治疗可能加重反应率作为单一疗法或结合系统性治疗非常必要的。
肝动脉内的化疗有可能加重患者的缓解和潜在的改善生活质量的时间。鉴于肝大肠癌转移主要是由肝动脉系统(95% - -100%)美联储的优势提供高剂量化疗直接到目标病变以最小的系统性副作用。这种技术主要是用于治疗肝细胞癌开始扩展到其他liver-dominant转移性疾病(5,6]。
因此,本研究的目的是评估最初的安全性和有效性irinotecan-loaded珠子由肝动脉不可切除的转移性结直肠癌的治疗方法。
2。材料和方法
IRB-approved前瞻性多开放,无控重复治疗注册评估从2007年1月至2008年10月30患者肝脏主导转移性结肠癌(MCC)与伊立替康治疗肝脏药物洗脱珠子。
患者治疗包括如果他们18岁,任何种族或性别,人肝脏组织学或放射MCC的证明,那些能够给知情同意,都有资格接受治疗。患者必须有ECOG的性能状态得分小于或等于2的寿命大于或等于3个月,没有一个可接受的绝经前妇女的避孕。排斥治疗禁忌症血管造影和选择性内脏导管插入术,显著的肝外疾病,代表迫在眉睫的威胁生命的结果,超过75%的肝实质参与,严重的肝功能异常,怀孕,和严重的心脏并发症。只有患者肝脏主导(定义为大于整体全身疾病负担的50%)被认为是治疗。
标准pretherapy评估患者MCC包括至少一个三相CT腹部和骨盆和胸部x线照片前至少一个月治疗,使用PET扫描根据机构和技术使用的可用性。之前被允许任何类型的全身化疗和持续时间,并记录。
随访观察患者的任何治疗相关的不良经历每次治疗后30天为生存和监控两年了。所有不良事件记录每个设定的标准和术语癌症治疗评估程序常见的不良事件的术语标准,3.0版。跟踪评估包括三相CT扫描肝脏治疗至少一到两个月内完成增强模式的评估目标病变和肿瘤反应率的测量根据RECIST [11],EASL [12RECIST[],和修改13)标准。
2.1。肝血管造影
诊断血管造影术是由介入放射学家和由选择性腹腔和肠系膜上动脉波评价肝动脉解剖。一旦它是肝肿瘤灌注的程度评估,评估的下一步是限制任何类型的肝外灌注的治疗。最常见的分支,将导致肝外治疗处置是正确的胃,胃十二指肠动脉灌注与线圈栓塞前或控制至少远端导管放置。除此之外定义的肝病是积分定义治疗的数量和类型的导管位置,进行治疗。为有限数量的损伤定义为小于四个病灶,治疗计划存在至少两个至少50毫克的剂量时间表伊立替康100毫克的伊立替康装载在一次DC / LC珠瓶100到300微米,300到500微米,或者500 - 700微米(每四到八周)。弥漫性疾病的计划至少four-dosing再次安排50到100毫克(取决于肿瘤负荷的程度和肝实质储备的程度)再次被加载到离DC / LC珠瓶类似大小的如上所述至少两个治疗的计划每叶再一次每三至周剂量时间表,毒性后,再延长间隔如果毒性被认为与计划重复CT扫描三个月从第一剂量评估肿瘤反应。
周期性的药物包括止痛药、抗生素预防,动脉内的利多卡因,皮质类固醇,质子泵抑制剂都表现在医生的自由裁量权。
的混合加载DC / LC珠子与非离子进行对比之前(大约50/50稀释)注入。至少10 cc对比应该与加载直流/ LC珠混合,确保顺利导管交付。适当的混合和删除后uneluted上层清液,然后放置一个microcatheter再次基于肝脏疾病的严重程度。有限数量的病变,microcatheter选择性地放置(超选择性)第一DC / LC珠瓶(100 - 300微米大小)与初始注入然后更近端导管放置到左或右肝动脉第二DC / LC珠瓶大小选择(基于医师裁量权)。弥漫性疾病更大叶性输液再次使用microcatheter到右或左动脉,根据疾病的大部分,执行与任何三个大小的直流/ LC珠子医生选择评估。
缓慢注入irinotecan-loaded DC / LC珠子强烈建议避免回流栓塞材料。除此之外,特别注意到确定胆囊动脉建议确保导管尖端通过这一点来避免肝外注入到胆囊。额外的栓塞材料通常不后适当的治疗,但医生的决定。
2.2。药物制剂
的生理盐水悬架DC / LC珠微球(DEB;生物相容性的英国,英国萨里郡)被和珠子与伊立替康混合解决方案的剂量50 mg 2毫升前至少四个小时的过程取决于剂量的交付计划。
数据被审查的最后记录病人接触端点是否没有达到。复发也评估使用血清学标记和PET扫描。复发被放射肿瘤可行的重演CT血管质量标准。在随后的肝治疗复发的疾病只有第一个过程用于本研究的目的。卡方分布、学者t以及,Mann-Whitney的名义紫外线测试,连续和序数变量被用来评估协会手术并发症的独立变量。对所有变量进行的比例风险分析发现重要的单变量分析。相对危险度(RR)的95%置信区间计算来衡量。不同的被认为是重要的。执行统计分析用JMP软件(JMP;SAS研究所Inc .卡里,NC)。
3所示。结果
3.1。病人和肿瘤的特点
共有30个病人接受了57与伊立替康治疗药物洗脱珠子。有11个女性和19岁男性在这项研究中,平均年龄58岁(范围42 - 75)。过去病史是重要的7个病人的心脏病之前,肺病患者在三之前,潜在的糖尿病在8个病人和5患者6例患者在酗酒之前之前有吸烟史的包年平均60包年(范围30 - 120)。过去的所有研究病人的病史是阴性为初级乳腺癌、良性肿瘤、肾、卵巢,黑色素瘤,肉瘤,和肺癌。
所有患者的结肠切除。15个病人经历了前解剖肝段切除或RFA治疗他们最初的疾病。
肝转移的程度有一个多数的多种病变患者的病变的中位数是5(范围1 - 20)28日患者有bilobar损伤最大目标病变是5.0厘米(范围1 - 8厘米)。肝脏介入的程度有14个不到25%患者肝脏介入,15 26% - -50%患者肝脏参与,和一个超过50%患者肝脏参与。总目标病灶大小(最多5个病灶)之和为8.8厘米(范围1.0 - 24.0厘米)。16岁患者肝外疾病13有参与体积小肺转移,有两个腹膜后淋巴结,在T1,骨转移和盆腔淋巴结和脾转移。
3.2。治疗
审查的57治疗疗程,治疗每个病人的平均次数(范围1 - 5)。右叶是最常见的叶治疗42例,左叶仅在15个患者剩余在bilobar方法接受治疗。preprocedural剂量100毫克的计划是一个值(范围50到200)涉及一个瓶的中位数与一到两瓶。最常见的珠子大小37例,100 - 300微米300 - 500微米珠子在25例,18例500 - 700微米珠子。57次的治疗40 6收到计划剂量的100%,其余11个病人接受80%的平均剂量计划(范围50% - -90%),因为早期瘀治疗期间。
流阻塞的程度包括22名患者局部瘀,瘀附近20例,15例完全停滞。4名患者有一个凝胶泡沫温和栓塞后珠治疗,因为小异常后肝动脉。
周期性的药物包括抗生素在57例52,最常被Kefsol, Levaquin,甲硝哒唑,环丙沙星。57的止吐剂药物治疗是利用57患者最常见的药物被枢复宁在治疗42会话的异丙嗪和/或Compazine基于病人的敏感度。所有患者周期性和postprocedural质子泵抑制剂或预防胃炎的H2受体。周期性肝动脉内的利多卡因是利用珠之前注入的35 57治疗,系统性的镇静是最常见的吗啡和工接受盐酸二氢吗啡酮的患者小分布,杜冷丁或芬太尼。Postprocedure消炎是利用57 26的治疗,最常见的是Decadron或Toradol给予口服Vicoprofen比例较小。
在一个周期性的评估结果大部分患者(60%)被视为一个门诊(定义为小于等于23小时承认)和多变量分析发现,入院的风险被发现在患者接受大于或等于他们第三治疗或栓塞后为了完成产品停滞成功后注入珠。这些结果可能表明,将一个完整的瘀端点可能导致增加不良事件没有潜在的好处。
3.3。耐心宽容,发病率和死亡率
平均住院时间为每个处理过程是23小时的3天23小时。预处理和后处理的白细胞、血红蛋白、血小板总胆红素,肌酐,白蛋白和INR值。然而,一些孤立的值为特定患者无法获得。最重要的预处理和后处理实验室值中位数之间的变化涉及到白细胞计数,这增加了25.9%,从7.2到9.1。预处理和后处理中血红蛋白值分别为12.1和12,respectively-representing从Pre -后处理水平减少了0.8%。预处理和后处理中血小板值是241和237.5,respectively-representing从Pre -后处理水平减少了1.5%。预处理和后处理中胆红素值分别为0.6和0.7,respectively-representing从Pre -后处理的水平增加了16.7%。预处理和后处理中肌酐值分别为0.9和0.8,respectively-representing预处理后治疗水平的下降11.1%。预处理和后处理中白蛋白值是4和3.8,respectively-representing从Pre -后处理水平减少了5%。预处理和后处理中位数INR值没有改变,1,1,分别。
57总量的栓塞会议,12(21%的会话)与不良反应治疗期间或之后。然而,由于许多患者的治疗有不止一个会话,9或后治疗期间患者出现不良反应。4 9例不良反应的反应被评为年级3、1随后死亡。然而,其余5例有不良反应治疗,只有等级1和2。
6(50%)最常见的副反应是postembolic综合症类型的症状恶心、呕吐,以及高血压1级或2级的严重性,需要住院和后续治疗。其他治疗相关的事件包括港口感染(三年级),胃炎(1级),脱水(2级)、胆囊炎(三年级)和高血压(等级2),解决,都认为可能或可能与伊立替康治疗。
一个病人有肝功能异常的不良事件/故障(3级不良反应)治疗后的那一天。更具体地说,患者的胆红素从基线增加2.9到3.4在术后第一天。术后第二天,患者的胆红素下降到3.0,随后这个病人的肝功能异常解决。这个反应被认为是可能与栓塞治疗。
一个病人有一个SAE的肝功能异常,发现治疗后28天。病人从到期后30天进行肝功能异常SAE被观察到。治疗医生认为,这一事件可能是治疗或相关设备。病人被治疗31日总周期FOLFOX, 9有效率的周期,和12个周期的阿瓦斯丁之前,珠前经皮RFA治疗。病人被给予一个DC / LC治疗2瓶珠含有200毫克伊立替康。病人有恶心的为期3天的住院,然后出院回家没有事件在28天等他回来。Pt是52岁,术前胆红素1.9,2.0印度卢比,和接受治疗右叶,与一个瓶300 - 500嗯,一个500 - 700瓶大小的珠子,通过与附近大叶性注入珠输液后停滞。他的药物环丙沙星和flaygy之后,枢复宁过程期间,和一个硬膜外疼痛管理。他的肝脏参与在赛格5 - 8 4总病变,病变4.2厘米,最大26% - -50%的肝脏参与,总目标病灶大小为12.9厘米,与肝外疾病涉及胰腺,脾脏,肺。
3.4。跟踪和肿瘤反应
经过九个月的跟踪中值在所有30个病人治疗,反应率在三个月内修改RECIST被认为在75%的患者和6个月的66%的患者。同样所有30个病人表现出大于或等于CEA水平下降50%在3个月维持在6个月的评估。
3.5。讨论
转移性大肠癌的多学科管理变得更复杂和更协作的最佳治疗转移性结直肠癌患者。鉴于这种疾病的发病率不断增加,估计有90 000年至100年000例新病例的转移性结直肠癌诊断每年在美国,这种类型的多学科管理和协作是成功不可或缺和病人的生活质量。这些结果证明提出精密肝动脉伊立替康治疗是一种安全有效的治疗转移性大肠癌患者的管理。这些结果表明生活质量和潜在副作用最小最优响应率,因此,改善无进展生存和总生存期管理的具有挑战性的疾病。这最初的试点评估确认该设备的活动在结肠直肠癌的管理。
Hepatic-directed治疗转移性结直肠癌的管理是一种行之有效的治疗从肝动脉灌注泵(14]传统的别说话15植入式infusaports] [16]。肝动脉治疗的理论基础和临床成功建立了但可以受到重大不良事件包括需要手术治疗(17),胆道硬化(18),重大的系统性接触(19],导管变位和错位导致无意的水注入肝外。LC / DC珠装满伊立替康潜在优势,克服所有之前的局限性肝arterial-directed疗法。它更precision-directed设备与minimal-to-no系统性副作用一直在报道之前在体外和体内研究20.,21]。本文提供的数据表明,我们没有证据表明伊立替康系统性不良事件,我们所有的不良事件相关hepatic-directed疗法。审查所有不良事件,似乎技术相关,可以改善调整技术。
最常见的不良事件是周期性疼痛,恶心,和高血压。证明在这个数据只有一个子集的病人收到preinfusion肝动脉利多卡因。在数据的审查,这证明是一个重要的预测减少或抑制这个不良事件时使用2到4毫升的1%纯利多卡因注入到珠之前灌注肝动脉系统。良好,直流/ LC伊立替康珠导致小(5% - -10%)化疗破裂初始注入肝脏和周围的软组织。动脉内的利多卡因已经证明是有效的在减少症状的破裂,这样,病人能够容忍hepatic-directed建立的治疗类似于其他疗法。动脉内的利多卡因现在已经成为一个标准的预处理技术,利用伊立替康珠为转移性结直肠或任何其他类型的转移性疾病的设备选择使用。之一,类似于其他更常见的不良事件是周期性恶心、轶事时更大程度上比传统别说话,甚至之前钇疗法。有效管理现在已经取得的高剂量的预处理注入枢复宁启动程序之前大约15到30分钟的有效改善症状通过一种更积极的止吐剂治疗。最后,更常见,副反应也高血压似乎是耐火材料的更成熟的介入常用药物,那些被用来治疗高血压的美托洛尔和硝普酸,发现更敏感当vasotec周期性高血压时使用。
因此结论化疗使用Irinotecan-loaded珠在MCC的治疗是安全有效的证明了一个最小的并发症率,可接受的肿瘤反应,持续减少CEA的水平。还需要进一步的更大规模的研究来证实这些数据并建立精度肝动脉化疗应该利用在转移性结直肠癌患者的算法。