文摘

背景。序贯化疗能维持剂量强度和排除累积毒性增加药物的多样性。目的。调查顺序方案的毒性和药效的吉西他滨紫杉醇在第一行晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者良好的性能状态(PS)。患者和方法。吉西他滨1250毫克/ 是管理1和8天当然1和2;紫杉醇150毫克/ 1和8天当然3和4。主要终点是反应率(RR),二级端点毒性和进展(TTP)的时候了。结果。21岁的患者(平均年龄56岁范围38 - 80年;男性62%,女性38%)10%(2/21)有希望,90%(19/21)四期,15% PS 0、85% PS 1。20%的患者有局部反应,30%稳定的疾病,50%进步的疾病。TTP中位数为12周(范围6-52周),中位总生存期(OS) 8个月(范围1-27月),1年生存率为33%。一个病人有三年级血液毒性,3年级2患者周围神经病变。结论。吉西他滨的有序管理之后,紫杉醇在一线治疗晚期非小细胞肺癌有有利的毒性资料,平均TTP与其他序贯试验和可能和操作系统类似,因此,非小细胞肺癌患者的治疗选择高ERCC1表达。

1。介绍

即使新的化疗药物的使用,theprognosis晚期NSCLC患者仍然贫穷。以铂为基础的化疗结合要么吉西他滨、vinorelbine紫杉醇、多西他赛是目前主要的治疗晚期非小细胞肺癌(1- - - - - -5]。先进的非小细胞肺癌的标准治疗导致20%到40%的反应率,平均生存8 - 10个月,1年生存率在30%和50%之间(1- - - - - -3]。

化疗的选择可能导致chemo-resistant肿瘤克隆。经常接触不同的细胞毒性药物和短暂的时间间隔可能抑制肿瘤再生和限制的出现耐药细胞系(6,7]。序贯化疗管理提供了可能性增加药物的多样性在维持剂量强度,可能导致更少的剂量减少,一个最佳剂量强度,延长治疗时间和疾病控制6,7]。

为了研究这种方法的有效性,我们决定进行一个非随机二期研究中,探讨毒性和药效的时间进程和顺序组成的单药疗法的反应率吉西他滨其次是紫杉醇在第四阶段希望/非小细胞肺癌患者的一线治疗。

2。患者和方法

在这个多中心试验阶段希望患者(恶性胸腔积液或N3由于锁骨上淋巴结)和四期已经登记在2003和2006之间。伦理委员会批准的这项研究是伊拉斯谟MC和4其他医院。后患者包括书面知情同意。其他选择标准是衡量疾病根据RECIST标准(8),在18岁性能状态小于2,足够的骨髓储备(绝对中性粒细胞计数 ,血小板计数 ),足够的肝脏功能(总胆红素 正常上限,反卫星和ALAT 正常上限,碱性磷酸酶 正常上限,总billirubin 1.5 - -2.5 正常上限和反卫星或ALAT 3 - 5 正常上限的肝转移)。

排除标准是之前治疗化疗和其他恶性肿瘤的存在(以前或现在),除了充分治疗子宫颈原位癌或皮肤基底细胞癌和前一个恶性肿瘤超过5年前没有复发的证据(除了恶性黑色素瘤、肾上腺样瘤或乳腺癌)。

3所示。治疗

吉西他滨1250毫克/米2在天静脉注射接种1和8课程1和2的注入30分钟。紫杉醇150毫克/米2在天静脉注射接种1和8课程3和4的3小时输液。每周一个过程被定义为两个剂量的化疗之后,一个星期的休息和一个周期2课程的吉西他滨2课程的紫杉醇(图紧随其后1)。至少1周期管理,除非病人拒绝或过度毒性杜绝进一步治疗。如果没有PD 1周期治疗后安排可以被重复最多2周期。如果年底PD观察第一或第二周期,进一步治疗是根据当地的政策。


图1
治疗计划。

4所示。评估疗效和耐受性。

研究评估包括体检、全血细胞计数、测量心电图、肿瘤(胸部 光,chest-upper腹部电脑断层扫描),前4周内开始治疗。血常规检测血液化学和血液学的毒性进行每次化疗前管理。反应评估通过CT发生后每2课程RECIST标准(8]。毒性是根据国家癌症研究所常见毒性分级标准版本3 (NCI-CTC)和被体检评估每3周,直接提问,和血液学的生化参数。

5。统计方面的考虑

这是假设,如果序贯疗法有疗效低于25%,这是不太可能的利益,不会导致进一步调查。根据弗莱明的单级过程P0被设定为0.20。响应比例肯定会保证进一步调查(P1)被设定为0.40。0.93的幂和的α0.06这意味着35个病人必须登记。功率计算最佳响应在第一次循环使用。 值 被认为是重要的。

6。结果

21例3年内一直参加这个实验由于参与竞争试验中心。平均年龄56岁(范围38 - 80年),62%(13/21)是男性,38%(8/21),10%(2/21)有希望阶段,第四阶段的90% (19/21),15% (2/21)ECOG性能状态0,85% (18/21)ECOG 1。10个(47.5%)患者有腺癌,3鳞状细胞癌(14.5%),8例(38%)有大细胞癌。

non-evaluable病人死后一个星期第一个吉西他滨剂量政府由于脑血管意外。当时血小板计数正常。20名可20%(4/20)的实现部分响应(PR), 30%(6/20)稳定疾病(SD)和50%(10/20)进步的疾病(PD)。五个病人(25%)进展2课程的吉西他滨后,都有一个腺癌。时间(TTP)进展中位数为12周(范围6-52周),中位总生存期(OS) 8个月(范围1-27月),及1年生存率33%。毒性是温和的;发达三年级只有一个病人血液毒性,在另外两个三年级周围神经病变发生在第二个周期。没有治疗相关的死亡。没有需要的剂量减少。

7所示。讨论

在这个non-randomised二期研究中,吉西他滨单药紫杉醇紧随其后的顺序管理第一线治疗晚期非小细胞肺癌有有利的毒性资料,平均TTP,和操作系统比较与其他文学(表序贯试验报告1)[9- - - - - -20.]。

表1
报告的顺序研究文献的概述。

当我们设计研究等人报道,克里斯丁(2002 - 2003)。梵斯丁凯斯特治疗有症状的晚期NSCLC患者使用吉西他滨单药导致了卓越的临床效益反应率相比cisplatin-based结合化疗。吉西他滨也同样有效地控制“特异”症状,但优越的控制“宪法”症状(21]。因此,吉西他滨单药一线治疗的阶段希望/ IV NSCLC当时有效的治疗选择,我们决定调查两个单的顺序管理代理non-cross抵抗化疗药物,吉西他滨和紫杉醇。在目前的研究中,紫杉醇被选为序贯紫杉烷类,因为不需要一个完整的存在p53通路对细胞凋亡诱导与dna有害像吉西他滨22]。紫杉醇的剂量150毫克/米2是基于阶段I和II试验的结果(23- - - - - -25]。Akerley等人报道的第一阶段试验每周一次紫杉醇管理/ 3小时连续6周之后两周的休息。从本研究推荐的二期剂量175毫克/ m2/周(23]。在随后的第二阶段试验这dose-dense方案导致了高比例的3 - 4级中性粒细胞减少和2 - 3年级周围神经病变(32%)(24]。因此,9713年CALBG研究,每周紫杉醇的减少剂量150毫克/米2连续6周每周使用2周休息紧随其后。他们证明了这dose-dense方案可以安全管理(25]。

因为我们50%的参与者在试验后疾病进展,因为发生疾病进展已经2单药吉西他滨的课程,我们决定提前关闭我们的研究。当时,它也成为明显的文学,吉西他滨单药一线治疗阶段希望/ IV NSCLC劣质相比,以铂为基础的对比(26,27]。

虽然我们的研究已经关闭过早,我们的数据添加到我们目前的了解非小细胞肺癌的治疗,因为他们有助于用non-cross耐药药物维持治疗的概念。在最近的一次随机III期试验的维护培美曲塞+最好的支持性护理与安慰剂+最好的支持性护理,PFS是4个月的培美曲塞的手臂和2个月的安慰剂的风险比(人力资源)0.6 ( )和操作系统是13.4个月和10.6个月,分别(HR 0.79, )[28]。直接的三期临床试验和延迟多烯紫杉醇在晚期非小细胞肺癌一线化疗后显示一个优越的无进展生存(显著)和更大的中位总生存期(无统计学意义)的手臂直接多西他赛(29日]。这些试验支持的理由使用non-cross-resistant第三代代理之前发生疾病进展。我们也相信,一个代理nonplatinum方法可以在ERCC1积极价值的病人,尤其是在个性化治疗的角度。肿瘤完全切除非小细胞肺癌患者和ERCC1-negative似乎从辅助cisplatin-based化疗中获益,而ERCC1-positive肿瘤患者没有(30.]。前瞻性试验的366名患者,患者选择低ERCC1铂类药物治疗(多烯紫杉醇、顺铂),而那些高ERCC1表达指向交替发布疗法(多烯紫杉醇、吉西他滨),表现出显著的总体响应率高基因型的手臂相比非选择性控制杆(31日]。响应速度低ERCC1组接受铂化疗是53%,但是高的RR ERCC1发布的手臂是47%,39%为非选择性接受铂治疗组。未来二期可行性试验中患者的治疗选择是基于ERCC1表达表明,低ERCC1组接受吉西他滨/卡铂和高ERCC1组与吉西他滨/多西他赛治疗也有类似的13个月的中位生存和响应率为44%32]。

我们的数据也证实,吉西他滨是不活跃在adenoarcinoma比鳞状细胞癌的1因为所有病人在我们的试验进展2课程后的吉西他滨adencocarcinoma。

总之,尽管这non-randomised第二阶段研究未能达到的主要功效端点,顺序管理吉西他滨单药紫杉醇紧随其后的一线治疗晚期非小细胞肺癌有有利的毒性资料,平均TTP,和操作系统比较与其他序贯试验报告文学和可能,因此,非小细胞肺癌患者的治疗选择高ERCC1表达。