贝伐单抗的再诱导与PEG化脂质体阿霉素联合对贝伐单抗/伊立替康与复发性胶质母细胞瘤谁进展的患者

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）中携带尽管多模态治疗的目前标准的预后不佳。最近的研究显示，有希望的结果，以由VEGF抑制剂（贝伐单抗）和拓扑异构酶I抑制剂（伊立替康）[BI]复发性GBM的方案。然而，随着GBM谁在BI进展的患者会屈服于他们的疾病通常在一段很短的时间。我们报告一名56岁的男性患者，GBM谁拒绝手术切除和放化疗接受替莫唑胺的情况。这种治疗方法被暂扣继发显著血小板减少。随后，他取得病情稳定了10个月的方案包括沙利度胺和进展之前他莫昔芬。这之后是伊立替康[BI]贝伐单抗，为此他有8个月，随后进展的显著部分反应。与表现出与对比增强质量及瘤周水肿的显著收缩抗肿瘤活性的聚乙二醇化的脂质体阿霉素[PLD]（拓扑异构酶II抑制剂）Reinducing组合与贝伐单抗的患者。

1.介绍

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见的原发性脑瘤。尽管在临床检测和治疗领域取得了进步，GBM仍然预后不良，中位生存时间不到一年[1]。历史上，GBM的治疗方法是先切除再放疗。亚硝基化疗增加了少量的生存益处。在Stupp等人之后改变了治疗标准[2]相比于单独辐射通过与辐射组合使用替莫唑胺2个月证实存活率的改善。

贝伐单抗是重组人源化单克隆抗体，其抑制血管内皮生长因子（VEGF）的生物学活性。GBM是高度血管化肿瘤与VEGF [的高表达3.]。贝伐珠单抗已经显示当与拓扑异构酶I抑制剂组合，伊立替康有希望的结果在最近的II期临床试验，用于复发性GBM的治疗[4]。含贝伐珠单抗方案的抗肿瘤活性可能是由于增强了肿瘤血管的通透性，从而提高了细胞毒性化疗药物的渗透性。我们假设用另一种具有不同耐药谱的细胞毒性化疗药物替代伊立替康可能克服对BI方案的耐药。

PLD是阿霉素脂质体包封剂型，其工作原理是插入DNA，抑制DNA合成。它也抑制拓扑异构酶II [5]。PLD具有优于标准阿霉素几个潜在的优点包括更长的循环半衰期，更特异性递送到肿瘤组织和降低的心脏毒性[6]。据我们所知，伊立替康和PLD之间的交叉抗性还没有被描述。PLD联合贝伐珠单抗可能是治疗GBM的有效方法。

2.病例报告

2004年10月的短期记忆缺失和左侧视野缺损提出一个56岁的健康男性。A magnetic resonance image (MRI) of the brain showed a large (5.7 cm3.。5 cm) right occipitoparietal enhancing mass with extension into the ventricular system and satellite metastases with associated edema and mass effect.He underwent a stereotactic biopsy of the lesion that revealed a diagnosis of GBM. The patient declined surgical resection. He received steroids and was placed on levetiracetam (Keppra, UCB Inc., Smyrna, Ga, USA) for seizure prophylaxis.

The patient was started on concomitant chemoradiotherapy per Stupp regimen consisting of temozolomide (Temodar, Schering Corporation, Kenilworth, NJ, USA) 75 mg/m²每日及放射治疗(共59.4戈瑞)。他的神经功能有明显改善，脑部MRI显示部分反应。然而，替莫唑胺必须停止后2个月继发严重血小板减少。在完成放射治疗后，他开始维持每天使用萨立多胺300毫克和他莫西芬200毫克。在大约10个月的时间里，他的病情稳定。随后，脑部MRI显示疾病进展。该方案被终止，他开始服用贝伐单抗(阿瓦斯汀，Genentech公司，美国加利福尼亚州南旧金山)10 mg/kg，伊立替康125 mg/m²根据史塔克-万斯2005年出版的摘要每两周出版一次[7]。在两个疗程后，他的肿瘤缩小了90%。然而，在此方案7个周期后，MRI显示右侧枕叶和顶叶内侧半球区肿块效应增强，间隔发育异常增强，与疾病进展相一致(图)1)。

随后，他重新开始服用替莫唑胺150 mg/m²每月1-5日。他患上了需要生长因子支持的中性粒细胞减少症和需要oprelvekin的血小板减少症(Neumega, Wyeth Pharmaceuticals Inc.，费城，宾夕法尼亚州)。2个疗程后，随访脑MRI显示疾病进展(图)2)。由于替莫唑胺导致的剂量限制血液学毒性，他没有被认为是额外的烷基化剂化疗的候选药物，如卡莫司汀(BCNU)或PCV方案(丙卡嗪、洛莫司汀、长春新碱)。

患者接受10 mg/kg的贝伐珠单抗和20 mg/m的聚乙二醇脂质体阿霉素(Doxil, Ortho Biotech Products, LP, Bridgewater, NJ，美国)²每2周。4次治疗后，他的大脑MRI (T1钆、FLAIR和T2加权图像)显示右脑后半球大肿块体积明显减少，水肿减少(图)3.)。

尽管实现性能状态的急剧成像响应，并初步改善，患者拒绝进一步化疗和成像方式。他开发了褥疮性溃疡和死亡2个月后，他收到了他的PLD /贝伐单抗的最后一剂。

表格总结了治疗方案和响应该患者的持续时间。

3.讨论

GBM是高度血管化的肿瘤，因此靶向血管生成可以代表一个重要的新的治疗方法。Ahmed等。表明64％（或9出14名患者）响应/疾病稳定使用血管生成抑制剂，沙利度胺的门诊口服方案8至135周任何地方持久，他莫昔芬加，和替莫唑胺[8]。

VEGF抑制剂，目前正在一些临床试验研究。一个抽象中Stark-万斯在欧洲协会神经肿瘤学的第六次会议出版表明43％的响应（9出来的21位患者）的治疗方案，包括贝伐单抗和伊立替康，每2周[7]。Vredenburgh等进一步证实了伊立替康和贝伐珠单抗在复发性III-IV级胶质瘤患者中的疗效。在这项II期试验中，35名患者中有57%的患者有放射反应，6个月总生存率为77%。值得注意的是，4例患者出现肾栓塞并发症，1例出现中枢神经系统出血[4]。基于这些数据，国家癌症综合网络(NCCN)最近更新了他们的指南，将基于贝伐珠单抗的方案作为复发性GBM的抢救治疗选择[9]。

由于VEGF抑制剂影响肿瘤的血管通透性，这可能导致MRI图像对比度增强减弱[10]。这可能会导致对使用MRI评估治疗反应的真实性提出质疑。Pope等评估了在使用不同化疗药物和贝伐珠单抗治疗的高级别胶质瘤的MRI反应。他们注意到在短短两周内，造影剂增强的肿瘤在14个病人中有7个减少。令人感兴趣的是，即使在那些肿瘤大小没有减小的患者中，水肿也有所减少[3.]。

然而，响应于在高级别胶质瘤含有方案例如贝伐单抗Chen等人使用正电子发射断层扫描（PET）被证明。在这项研究中，47％的反应率（9出来的19）报道用65％6个月的存活。代谢反应者存活的三倍只要无应答者（10.8对比3.4个月）。这是第一次研究描述使用PET扫描的成像治疗的患者中预测的生存谁用贝伐单抗治疗的能力[11]。

伊立替康是一种水溶性喜树碱(CPT)模拟物，干扰拓扑异构酶I的催化循环。伊立替康作为单一药物在GBM中的反应率非常低[12]。当与贝伐单抗结合注意到显著响应可能是由于改进的药物递送从由贝伐单抗在组织间隙液压降低和正常化的肿瘤脉管系统的所得[13]。这就引入了其他细胞毒性药物与贝伐珠单抗联合使用时增强血脑屏障(BBB)穿透的可能性。

多柔比星已经显示出显著的体外细胞毒性在细胞系中从恶性神经胶质瘤细胞的[14]。不幸的是，阿霉素不能充分穿透血脑屏障[15]并受阻力由于P-糖蛋白介导的流出[16,17]。然而，聚乙二醇脂质体阿霉素选择性地克服了肿瘤区域的血脑屏障，其在肿瘤中的堆积量比正常脑组织高出10倍以上[18]。聚乙二醇化的脂质体阿霉素也似乎克服P-糖蛋白介导的抗性[19]。而且，似乎是在治疗活性增强的药物暴露和改善脑肿瘤在大鼠中比较聚乙二醇化脂质体阿霉素时，多柔比星常规[20.]。

用聚乙二醇化脂质体阿霉素单独的药物治疗方案已被证明中等效力在GBM患者通过费伯尔等人所证明。who observed disease stabilization in 7 of 13 patients (54%) treated with PLD 20 mg/m²每两星期[21]。同样，口等。observed 40% (out of 20 patients) overall response rate and 15% six months progression-free survival using PLD 20 mg/m²每两周，单独服用或服用他莫西芬[22]。

综上所述，以往的研究表明，聚乙二醇脂质体阿霉素能够穿透血脑屏障，在肿瘤组织中达到高水平的浓度。最近对含贝伐珠单抗方案的反应为贝伐珠单抗与其他细胞毒性化疗药物的结合打开了大门。在贝伐珠单抗中加入聚乙二醇脂质体阿霉素似乎是复发性GBM的合理选择，正如我们的患者在大量预处理后观察到的显著反应所说明的那样。对于复发性或难治性GBM的治疗方案，还需要进一步的研究来评估。

参考

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