在pH为5形成鸟苷单磷酸5'的螺旋结构：这是左还是右撇子？

摘要

纤维x -射线衍射研究证实早期自发的凝胶形成鸟苷5 '一磷酸(5 ' gmp)在微酸性条件下(例如,pH值5)自组装的结果5 ' gmp为氢键鸟嘌呤碱基的螺旋结构,形成一个连续的螺旋15核苷酸/ 4。50多年来，这种螺旋结构被认为是左撇子。通过使用多核固态核磁共振和红外光谱方法，我们最终确定了这个螺旋结构长期缺失的细节。首先，我们发现这个5 ' - gmp螺旋结构是右旋的，含有独家的C3 ' -内糖起皱。第二，我们证明了这个螺旋的中央通道是不受Na影响的⁺离子，其是形成鲜明对比的由5'-GMP在pH 8形成的螺旋，其中所述中心通道中填充用Na⁺离子。

1介绍

鸟苷5 ' -单磷酸(5 ' -GMP)在微酸性条件(如pH 5)下形成凝胶是Bang在1910年首次发现的[1]。然而，直到50年后，这样的5'-GMP凝胶的结构基础进行了检查。1962年，盖勒特等。[2]利用X射线纤维衍射数据表明，不同的GMP异构体形成不同的螺旋结构。对于3′-GMP凝胶，螺旋结构是由平面氢键鸟嘌呤四聚体（现在称为G-四聚体）在彼此顶部连续堆积而成。相比之下，对于在pH 5下形成的5′-GMP凝胶，平面（圆盘状）G-四方在一侧断裂，形成锁紧垫圈状结构，进一步氢键形成连续螺旋；见图1. 1975年，Sassiekharan等人。[3.进一步研究了5 ' -GMP在pH为5时(即pH为5时)形成的螺旋结构。,5′-GMP gel) and reported atomic coordinates for a left-handed 15/4 helix model. However, these authors also noted in the paper that[b]由于螺旋不受连续共价键合主链的约束，15/4模型的右旋和左旋螺旋都可以构建。虽然在立体化学上有很大的不同，但它们都是可以接受的。由于任意的原因，我们选择了一个左旋螺旋进行详细的研究…”因此，仅从原始的纤维x射线衍射数据来看，似乎没有特别的原因使左旋螺旋优于右旋螺旋。然而，这种螺旋结构的任意选择在文献中被忽视了，甚至在Saenger等核酸结构的经典著作中[4]，此螺旋被描述为左撇子。这也是从Sasisekharan等人的研究明确。[3.]即酸性5'-GMP螺旋是否是左手或右手的关键取决于糖折叠的构象。也就是说，C2'-内折叠糖更倾向于左手螺旋，而不是C3′-内这种构象会导致右旋螺旋。然而，由于5′-GMP凝胶难以用普通的光谱技术进行研究，因此其螺旋结构的精确性问题一直没有得到充分的解决。

2009年，我们利用溶液核磁共振技术获得了5′-GMP在ph8下形成的螺旋结构细节[5]。如图所示1在美国，5 ' -GMP溶液的物理外观主要取决于pH值。在pH值8时，5 ' -GMP溶液呈现为正常液体，而在pH值5时，它变成凝胶。我们早期对pH为8时形成的5’-GMP螺旋的研究的关键发现如下。首先，螺旋的中心结构母题是圆盘状的G₄. 第二，5′-GMP分子交替C2′-内和C3 -内糖沿着螺旋链的褶皱构象。第三，螺旋是右旋的。第四，螺旋的中央通道充满了钠⁺每个离子夹在两个圆盘之间，就像G₄相反，Sasisekharan等人[3.]提出了5′-GMP在ph5时形成的螺旋的中心结构基序是一个类似G的锁紧垫圈₄结构，如图所示1。然而，关于这个螺旋其他细节尚不清楚。由于在pH 5 5'-GMP形式凝胶，传统的解决方案NMR技术是不适用的。在这项工作中，我们采用固态NMR和IR方法来获取有关由5'-GMP在pH 5（5'-GMP的凝胶）形成的螺旋结构的结构细节。特别是，我们着手关于糖折叠的构象，磷酸盐磷酸相互作用，磷酸 - 碱相互作用，和金属离子结合环境周围的螺旋结构的地址的关键问题。

2.实验节

鸟苷5 ' -单磷酸水合二钠盐(纯度> 99%)从Sigma-Aldrich(加拿大安大略省)获得。酸化1.0 M Na制备5 ' -GMP凝胶样品₂（5'-GMP）的水溶液至pH 5，用乙酸。固态NMR实验前，将凝胶轻轻地用N个流中干燥₂。1 d¹^ h MAS和2D¹用Bruker 1.3 mm HX探针，样品旋转频率为62.5 kHz，在21.1 T下进行了H双量子（DQ）NMR实验。背对背（BABA）重联序列[7]被用于¹ħDQ实验与激励时间被设置为一个转子周期。的recycle time employed was 8 s. The 2D¹H→³¹P HETCOR实验是在21.1 T下使用Bruker 2.4 mm MAS探针进行的。样品旋转频率为33 kHz。接触时间为0.5 ~ 2.0 ms。固态¹³C CP/MAS NMR实验分别在14.1 T和21.1 T进行。所有¹³通过设置，参照经颅磁刺激的C化学位移¹³C signal of a solid sample of tetrakis (trimethylsilyl) silane (TKS) to 3.50 ppm. Solid-state³¹P NMR experiments were performed on a Bruker Avance-600 spectrometer operating at 242.96 MHz for³¹P.所有³¹磷的化学位移与85%H有关_3.阿宝₄（AQ）。固态²³NaNMR experiments were performed on a Bruker Avance-500 spectrometer operating at 132.72 MHz for²³Nanuclei with the following parameters: sample spinning, 10 kHz;¹H去耦，65khz;循环时间，10秒;64瞬变。所有²³Na的化学位移与NaCl (aq) at有关δ设置= 0.0 ppm²³NaCl(s)的Na信号到7.21 ppm。²³Na使用原始版本脉冲序列的REDOR实验[8在一台瓦里安/Chemagnetics infini - plus 400wb光谱仪上进行，该光谱仪在9.4 T的磁场强度下工作。的³¹P和²³Naresonance frequencies at this field strength are 161.72 and 105.67 MHz, respectively. All MAS spectra were acquired using a Varian/Chemagnetics T3 4-mm triple-tuned MAS probe. Typical RF power levels corresponded to 180° pulse lengths of 7.0 and 7.8 μ年代²³Na和³¹P核，分别。总共512个瞬变积累用于每个测量REDOR。样品纺丝速度保持恒定在  Hz. The recycle delay was 0.2 s.

3.结果与讨论

为了评估ph5下形成的5 ' -GMP凝胶的基本自组装结构，我们首先获得了its¹H solid-state NMR spectra under very fast MAS conditions at an ultrahigh magnetic field, 21.1 T (900 MHz for¹H）。为了便于比较，我们也报道了相应的¹1 H NMR光谱晶体的Na₂（5'-GMP）·7H₂O(斜方晶系的)。如图所见2，对于酸性5'-GMP凝胶样品，将N₁H和信号出现在10.6 ppm左右，表明两个质子都参与了强氢键。DQ信号连接和H8为G中最直接的证据₄的形成，虽然单独这个特性不能可靠地平面磁盘-G区分₄和lock-washer-G₄主题(见下页)。有趣的是,两个N₁H信号显示为Na₂（5'-GMP）·7H₂O（正交）。这一观察结果与化合物的晶体结构一致，在不对称单元中有两个不同的5′-GMP分子[9]. 信号加倍在¹³ÇCP /钠的MAS光谱₂（5'-GMP）·7H₂O（斜方）（见图S1的支持信息，可在网上https://doi.org/10.1155/2017/6798759)。此外,对Na₂（5'-GMP）·7H₂O（斜方晶系），N个₁H信号出现在大约13.5 ppm，而相应的N₂H signals are between 4 and 6 ppm. These observed¹ħ的化学位移在用Na的晶体结构协议₂（5'-GMP）·7H₂O (orthorhombic)表示N₁ħ形成具有强氢键^-O-P（两个N⋯O距离为2.76和2.79 O）和N₂氢仅与水分子成键(2n⋯⋯)distances are 2.91 and 2.95 Å) [9]。有趣的是，5 ' -GMP的酸性凝胶和Na₂（5'-GMP）·7H₂O在H8和H5′，5′之间表现出DQ信号，与鸟嘌呤碱基在H8和H5′，5′之间存在一致反对的-构象。现在，当¹固体核磁共振数据证实了酸性5′-GMP凝胶中G4的形成，但没有提供有关螺旋方向的信息。

如前所述，在Sasisekharan等人建模的基础上[3.]，酸性5'-GMP螺旋是否是左手或右手的关键取决于糖折叠的构象。为了回答这个问题，我们在使用利用一套行之有效的方法¹³糖碳作为确定糖折叠的构象的一种手段的Ç化学位移。特别是，哈比森和同事[10,11]表明，对于RNA核苷和核苷酸，可以结合¹³观察到核糖部分的C化学转移为以下两个标准坐标: 然后，在can1-can2图中出现的任何数据点都可以用来确定糖pucker构象(C3’-的can1 > - 6.77)内C2 ' -的can1 < - 6.77内)以及外环的γ-扭转角(can2 < - 16.82 forgt和can2 > - 16.82的gg). 后来，Ohlenschläger等人。[12]应用这个方法来分析总共429层已知的RNA结构的，并表明，该方法为嘌呤核苷酸的可靠性是93-94％（见图S2的支持信息）。

数字3(一个)显示了固态¹³酸性5 ' -GMP凝胶的C CP/MAS NMR谱¹³C chemical shifts for sugar carbons C1′, C2′, C3′, C4′, and C5′ are 87.9, 76.3, 69.3, 82.2, and 62.8 ppm, respectively. This assignment was further confirmed by DFT calculations on the¹³c。化学位移为模型5'-GMP分子。这些值产生CAN1 = -6.43和CAN2 = -16.67对酸性5'-GMP的凝胶。现在的事实是CAN1> -6.77和CAN2> -16.82为酸性5'-GMP凝胶有力地表明，糖折叠的构象是专门C3'-内与环外的γ-扭转角在gg构象(10- - - - - -12]。见图S2的支持参阅。这些规范的坐标是从那些娜很大的不同₂（5'-GMP）·7H₂O (orthorhombic)和5 ' -GMP自组装在pH值8;请参见图S2中的支持信息。这是关于C3 ' -的新信息内糖pucker构象意味着酸性5 ' -GMP凝胶的连续螺旋是右旋的。为了进一步证实C3 ' -内上述确定的糖pucker构象，我们记录了三份5 ' -GMP样品的FTIR光谱。不久前，Tajmir-Riahi [13]结果表明，P-O-5′-核糖伸展频率可作为鸟苷酸及其盐类的糖折叠构象的标志：800 cm^-1为C3 -内和820厘米^-1为C2 -内。如图所示3 (b),acidic 5′-GMP gel sample indeed displays a peak at 800 cm^-1，确认上述C3′-内糖折叠的构象。In comparison, the FTIR spectrum of the 5′-GMP self-assembly formed at pH 8 exhibits both 800 and 820 cm^-1相等的强度的峰。这与先前的观察，即在pH 8形成5'-GMP的螺旋结构由交替的协议C3'-内和C2 -内糖折叠构象[5]。对Na₂（5'-GMP）·7H₂O (orthorhombic)，在820厘米处观察一个山峰^-1和它的晶体结构一致吗?核糖在C2 ' -上内构象(9]. 因此，FTIR数据如图所示3 (b)与从所获得的糖折叠的构象的结果完全一致¹³化学位移分析。现在，结合C3 ' -内糖折叠构象与Sasisekharan等人报道的螺旋参数。[3.]，我们可以很容易地建立一个右手15/4螺旋模型；原子坐标的支持信息见图S3和表S1。

由于金属离子结合是G-四链形成的一个组成部分[14- - - - - -18，我们进一步研究了Na⁺离子与酸性的5 ' -GMP螺旋结构结合。数字4显示了固态²³娜NMR谱对酸性5'-GMP凝胶以及用于中立5'-GMP的自组装用于比较样品中获得。他们俩²³NaNMR signals observed for the acidic 5′-GMP gel can be readily assigned: the sharp signal at 7.2 ppm is due to fully hydrated Na⁺ions and the signal centered at −5.0 ppm is from phosphate-bound Na⁺离子。To further confirm the phosphate-bound nature of the signal at −5.0 ppm, we performed²³Na旋转-回波双共振(REDOR) [8]的实验。如图所示5,²³Na酸性5′-GMP凝胶的氧化还原结果与中性5′-GMP和双链小牛胸腺DNA在干燥状态下（A型）的结果非常相似[19]。因此,²³NaREDOR的结果明确地证实了²³NaNMR signal at −5 ppm arises from Na⁺离子与磷酸基结合。最显著的特征²³酸性5'-GMP凝胶NA NMR谱是不存在在约任何信号的-18 ppm, which is the established spectral signature for Na⁺位于g四路通道内的离子[20- - - - - -22]。这一观察立即表明Na是不存在的⁺由5 ' -GMP在pH值5时形成的连续螺旋中心通道中的离子!这方面的螺旋，虽然完全出乎意料，可以很容易理解的基础上，我们的结构模型。如图所示6当一个圆盘状的G₄被拧成一个像洗碗机一样的G₄时，被羰基氧原子包围的中心腔的尺寸显著减小。结果，Na⁺离子不能再进入这个空腔。如图所示，酸性5 ' -GMP螺旋结构的中央通道直径比中性5 ' -GMP螺旋结构的中央通道直径减少了近50%6。这一观察结果与pH为5时的5 ' -GMP凝胶形成对单价阳离子(Na)的性质不敏感的事实相一致⁺K⁺， 要么)存在于溶液中。值得注意的是，酸性5′-GMP凝胶的螺旋结构与Giorgi等人最近报道的8-氧鸟苷的螺旋结构非常相似。[23，尽管这两种体系的氢键结构非常不同。在这里，我们进一步评论中心阳离子在由平面圆盘状g -四重奏组成的g -四联体系统中发挥的作用。虽然普遍接受,中央阳离子是减少从G-quartets羰基氧原子之间的斥力,重要的是要指出,这主要是羰基氧原子之间的斥力从相邻平面G-quartets,不是从同一个G-quartet,这需要进一步稳定的阳离子。这一观点的主要证据是这样一个事实，即一个无阳离子或“空”g -四重奏被观察到[24，“空的”g -八聚体从未被报道过。现在，当螺旋是由像洗碗机一样的G₄，沿螺旋轴方向，羰基氧原子之间不再有排斥，因此在中心通道内不需要有阳离子。

现在让我们把注意力转向磷酸基团在酸性5'-GMP螺旋。由于5'-GMP的磷酸基团具有7。5的时候，它在ph8下被双重充电，但在ph5下只被单次充电。我们在早期的研究中发现[5在pH值8时形成的5 ' -GMP螺旋结构中存在两种类型的磷酸基，它们可能被Na桥接⁺离子。对于ph5时形成的5 ' -GMP螺旋结构，我们的模型表明，单个带电的磷酸基沿螺旋“链”(即:螺旋“链”)形成一个连续的氢键链。⋯HO -- o^-⋯HO -- o^-⋯)。这种类型的氢键链通常在烷基膦酸氢铵的晶体结构中观察到[25]。Because of this strong hydrogen bonding interaction, the P⋯P distance is significantly shorter in the acidic 5′-GMP helix, 5.2 Å, than in the neutral 5′-GMP helix (6.7 and 7.2 Å) [5]。的固态³¹P NMR spectrum of acidic 5′-GMP gel exhibits a sharp peak at 1.3 ppm (vide infra), suggesting that all phosphate groups are equivalent. This is in contrast to the situation seen in the neutral 5′-GMP helix where two different phosphate groups are present with the³¹P化学变化为百万分之3.7及5.2 [5]. 酸性5′-GMP螺旋的另一个重要结构特征是可能形成磷酸基氢键，Sassieskharan等人首次指出。[3.]。特别是,个磷酸基团可以是氢，键合至环外氨基的 鸟嘌呤碱(即N₂-⋯O = P）沿所述螺旋链。在我们的模型中，N₂⋯⋯O(P)距离约2.82 A。

为了进一步寻找上述两种涉及磷酸基的氢键相互作用的光谱证据(即⋯HO -- o^-⋯HO -- o^-⋯和N₂-，我们执行2D¹H→³¹P HETCOR实验。如图所见图7（a）在0.5 ms的短接触时间内，观察到两个交叉峰。较弱的交叉峰δ(¹H)的4.1 ppm明显是由于磷原子与H5 '，5 "(2.65和3.04 A)之间的短接触引起的，如图所示图7（b）。较强的¹H -³¹以P交叉峰δ(¹H)为10.5 ppm是一个有趣的发现，因为我们在前面的讨论中已经将N归为₁氢和氮₂ 这个重叠的信号。现在我们看到第三个信号，显示与P原子最短的接触，也出现在这里¹^ h化学位移区域。This new signal must be due to the P-OH group (the H-P distance is ca. 2.24 Å in our model); see Figure图7（b）。如图所见图7（a），一个新的交叉峰对应于N₂ 群体出现的时间较长（2 ms）。这与我们的模型是一致的，我们预测P原子离N的距离为3.14 Η₂ ,因为形成了一个N₂-⋯O = P氢键。这个氢键进一步解释了为什么¹ħ化学的N换挡₂- ,大约8 ppm，远高于中性的5 ' -GMP螺旋结构的5.12和4.29 ppm [5]。近距离观察酸性的5 ' -GMP螺旋结构表明，这种强N的形成₂-3 .介词转化·O=P氢键使鸟嘌呤碱基倾斜，从而使形成平面圆盘状G₄. 我们假设单电荷磷酸基团之间的氢键相互作用-- o^-⋯HO -- o^-磷酸盐和鸟嘌呤之间的相互转化₂-⋯O = P）是驱动力的自组装5'-GMP的成在pH 5的连续螺旋。

4结论

在这项工作中，我们获得了关于5 ' -GMP在pH为5时形成的螺旋结构的新细节。与通常的假设相反，我们显示这个螺旋是由5 ' - gmp分子仅在C3 ' -内糖折叠构象，因此是右手性的。此外，我们发现螺旋的中心通道是不含Na的⁺离子。在许多方面中，此螺旋线是从由5'-GMP在pH 8形成值得注意的是，两种不同的螺旋可以通过在稍稍不同的pH值在同一分子形成一个完全不同。当然，在pH 5和8中，磷酸基团的充电状态会有所不同。本研究提供了另一个实例，其中单核苷酸可以自缔合成螺旋在没有磷酸二酯键的情况下。本研究中展示的固态核磁共振策略可以应用于其他核苷和核苷酸形成的类似凝胶。

利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。

致谢

这项研究是由加拿大自然科学和工程研究理事会（NSERC）的支持。作者感谢安迪Kalevar他在这个研究的早期阶段的贡献。

补充材料

工具书类

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