Non-B DNA二级结构及其决议RecQ解旋

文摘

除了规范化沃森和克里克首次描述了b的形式结构,DNA可以采用数量的替代结构。这些non-B-form DNA二级结构形式自发地在广阔的丰富的基因组重复序列。此外,结构形式的DNA单链DNA与intrastrand配对可能出现在各种细胞过程中产生瞬变。二级结构等一系列的生物功能,也引起遗传不稳定。越来越多的证据表明,基因组不稳定引起non-B DNA二级结构导致倾向的疾病。二次DNA结构也代表了一类新的分子靶点DNA-interactive化合物可能有助于针对端粒和转录控制。双螺旋DNA之间的平衡和non-B-form形成部结构在一定程度上依赖于DNA解旋酶解除(解决)这些交替结构。特别关注tetraplex、三缸和十字形,本文总结了non-B DNA结构的发生率及其与基因组不稳定性和强调的角色RecQ-like DNA解旋酶在基因组维护解决DNA二级结构。在未来,RecQ解旋预计额外的分子靶点的癌症化学疗法。

1。介绍

DNA结构的右撇子b形式自1953年以来一直被【1]。而不是一个构象上的分子,DNA的能力采用几种类型的构象是其序列(由2]。早在1957年,协会核醣核酸多聚腺苷酸和poly-U聚合物成三股复合物被曝使用沉降系数和光学吸收的测量(3]。后来通过原子分辨率单晶x射线衍射分析表明,DNA六聚物d (CpGpCpGpCpG)形成一个左撇子构象(Z-DNA)改变相对于右手螺旋参数b的形式(4]。其次是十字形结构的识别由反向重复(5,6]。最后,guanine-rich DNA被发现的图案形成平行四股复合物称为tetraplex G-quadruplex或G4 DNA (7]。十多个不同的DNA构象现在已经发现(8),这些通常被称为二级结构,替代DNA,或non-B DNA。预测non-B数据库开发的替代DNA结构包括Z-DNA图案,quadruplex-forming图案,反向重复,镜子和直接重复重复,及其相关的十字形的子集,三层,分别和下滑结构(9]。

Non-B功能基因组DNA结构元素扮演各种各样的角色在细胞10]。这些包括基因功能和调节(11),免疫反应(12],端粒维持[13),重组(14)、抗原变异在人类病原体15),和基因组多样性的一代16]。DNA二级结构提出参与调控在转录和翻译水平;然而,当之间的微妙平衡复制、转录、和维修机械受损,这些二级结构可能引起遗传不稳定。另加结构序列已知的不稳定和代表热点来删除或重组细菌、酵母和哺乳动物17- - - - - -20.]。这种基因不稳定通常是相关的DNA复制因为non-B结构导致DNA聚合酶的停顿在体外和复制叉暂停在活的有机体内(21]。缓慢复制在一个反向重复序列大肠杆菌(22],反向重复导致更频繁地删除或染色体重组酵母DNA聚合酶缺乏的活动(23,24]。缓慢进展的复制叉可以促进形成二级结构在后随链长大片的单链DNA模板(25]。这些二级结构复制叉发展造成障碍导致叉逮捕和/或崩溃,最终导致双链断裂(双边带)和基因重组(26,27]。替代DNA结构的形成也可以激活核苷酸切除和SOS途径导致的单链DNA (ssDNA) [28]。ssDNA区域可以转化成双边带在复制并通过同源重组等机制导致突变或nonhomologous端加入29日]。条件,赞成从B-DNA non-B DNA结构转换导致基因不稳定模型系统(27]。替代structure-mediated诱变已经涉及重组生产总值(gdp)的发生率和删除以及点突变(30.- - - - - -32]。有巨大的间接证据的参与DNA二级结构与遗传不稳定导致人类疾病(33,34]。

浩瀚的诱变能力将预测减少二次加结构的流行大片在基因组;然而他们是丰富的和经常丰富监管区域的基因(9]。这样一个具有挑战性的数组序列元素,很明显,细胞发展的能力控制这些序列的基因组不稳定的潜力。几个阐明机制来解决二次DNA结构,RecQ解旋酶是酶活动的一个重要类用来抵消这种挑战基因组的稳定性。

2。RecQ解旋酶

RecQ家族代表的高度保守的DNA解旋酶组(35- - - - - -39]。细菌和出芽酵母有一个RecQ同族体,分别RecQ和SGS1。的RecQ解旋酶家族有5个同系物在人类基因组中:RECQ1 WRN, BLM, RecQ4 RecQ5β(图1)。RecQ解旋共享一个集中位于DNA解旋酶域夫妇核苷酸水解解除并定义RecQ家庭。很多,但不是全部,RecQ解旋酶包含额外的守恒RQC (RecQ c端)和HRDC(解旋酶和核糖核酸酶c端)领域,它们与蛋白质相互作用[40,41和DNA结合42]。真核RecQ解旋,此外,进一步N - c端扩展参与蛋白质-蛋白质之间的关系,假设每个解旋酶[借给独特的功能特性43,44]。某些RecQ同系物也有强酸性区域已被证明调解与单链dna结合蛋白质如战(37]。此外,核本地化信号(NLS)已被确定几个RecQ蛋白质(图1)[37]。

RecQ DNA解旋酶解除和3′5′双极性的反应依赖国家结核控制规划水解的37]。奇怪的是,几个RecQ蛋白质也被证明有能力促进退火的互补链反应,抑制了ATP的存在(37]。这是证实ATP结合蛋白调节寡聚RECQ1和调节这些明显冲突的生化活动(45,46]。

RecQ解旋酶显著在所有DNA解旋酶的两个主要原因。首先,除了解除双螺旋DNA,他们能够解除各种DNA基质含有不在经典里的结构包括分叉的工器,位移循环(D-loops;同源重组反应)的中间,三螺旋,3 -或4路路口,G-quadruplex DNA (37,47]。事实上,在许多情况下,他们更喜欢这些基质标准双螺旋DNA。第二,三种系突变人类RecQ解旋酶同系物WRN, BLM, RECQ4,位于染色体8 p-12, 15 q - 26.1,和8 q - 24.3,分别引起的罕见遗传疾病维尔纳,Bloom和Rothmund-Thomson / RAPADILINO / Baller-Gerold综合症,分别都是表现为染色体不稳定和癌症倾向(48- - - - - -51]。不同的这些疾病临床特征表明,人类RecQ同系物执行独特的细胞功能。细胞研究指出RECQ1和RecQ5的关键要求β(52,53),但这些缺陷尚未与人类疾病相关。作为下一个部分了,集体生化、细胞、基因的发现意味着RecQ解旋的关键作用解决non-B基因组DNA的结构和维护。

3所示。患病率、后果和解开Non-B二级DNA结构

基因组维护需要高度管制等内在因素相互作用的本质序列或蛋白质DNA复制和修复的作用,外在因素如环境诱变剂。重复序列在基因组的倾向形成复杂的二级结构会导致不同类型的基因组不稳定性。替代structure-induced不稳定的共同机制之一是妨碍复制叉进展导致叉停滞和/或崩溃54]。提出了RecQ解旋酶作为基因组DNA复制叉的监护人照顾者和(55]。下面总结的影响特定non-B DNA结构基因组稳定性和审查的角色RecQ解旋酶在解决这些结构。

3.1。十字形

3.1.1。十字形及其发生在基因组DNA结构

一个十字形结构是由intrastrand反向重复序列的碱基配对,特点是存在四结的两个分支的发夹结构每条链上形成的反向重复5)(图2(a))。基地位于之间的反向重复不self-pair而形成发夹的顶端循环;然而,总体结构由自由能-成为超螺旋的稳定56]。十字形结构类似于霍利迪结(HJ)复合中间57]。事实上,十字形结构挤压形成的反向重复序列的超螺旋质粒被广泛用于研究的机械性质HJ-resolving酶(58,59]。

十字形的存在已被证实在体外(60),在活的有机体内(61年- - - - - -63年]。十字形结构基因组的已报告大肠杆菌(64年)以及哺乳动物细胞(63年]。Cruciform-forming反向重复序列已发现在运营商和转录终止区域(65年),以及在复制起源地区(63年,66年]。这种序列的分布通常与染色体区域容易总值重组(67年]。因为大力十字形结构不利,他们被认为是暂时性的在活的有机体内为稳定结构。细胞的作用因素,如连接特定的核酸酶,结合蛋白和DNA解旋酶建议影响的平衡,形成十字形结构在活的有机体内(68年]。

3.1.2。十字形和基因组不稳定性

回文,特定类型的反向重复相隔只有很少的碱基对,不容忍大肠杆菌细胞和弱势的酿酒酵母和人类基因组69年,70年)可能由于他们倾向于形成发夹和十字形结构,可以识别和裂解的核酸酶(71年)或可能影响或减缓DNA复制(72年]。在诱变热点十字形结构发现,他们的存在被认为是引起人类重组和染色体不稳定(病因学的2,73年,74年]。at富集的回文重复参与复发t(11; 22)宪法易位采用十字形结构在体外和包括频繁的双边带75年,76年]。直接运算器重复人工酵母基因组中插入一个倒置的取向进行双边带和输入break-fusion周期导致具双着丝的染色体(77年]。已经提出打破可能cruciform-specific决议引起的活动与HJ游离酶相似,通常被认为是作用于中间体生产通过同源重组修复双边带或停滞复制(67年]。然而,最近的研究表明,在附近的反向重复崭露头角的自发裂变酵母重组和经常具双着丝的形成和无着丝粒染色体双边带形成的独立,可能通过一个复制机制涉及模板切换(78年,79年]。

3.1.3。十字形解离

称为hj,四通接头分子DNA重组的关键中间体(80年]。蛋白质与酶合成hj分裂的能力在体外被称为HJ”解离”,这些DNA junction-resolving酶表现出相当大的选择性的结构基板(81年]。大肠杆菌RuvC及其相关蛋白质RuvA RuvB构成了典型的游离酶系统[82年]。RuvC二聚的蛋白质,促进HJ决议通过引入一对对称相关裂纹在两个截然不同的链结点(82年]。正在寻找真核相当于细菌RuvC HJ游离酶导致许多DNA内切酶的发现,包括Mus81-Mms4 / EME1 [83年),Slx-Slx4 / BTBD12 MUS312 [84年- - - - - -86年],XPF-ERCC1 [87年],Yen1 / GEN1 [88年,89年]。此外,MUS81-EME1也形成核酸酶复合体的一部分包含SLX1-SLX4和XPF-ERCC1提高这些核酸酶处理hj合作的可能性81年]。因此,看来真核生物具有替代,力学上多种多样,hj处理方法,或许反映出的这一步至关重要细胞生存能力和避免突变。

3.1.4。新陈代谢Cruciform-Like结构RecQ解旋

细胞和生化研究证实RecQ解旋酶的代谢至关重要cruciform-like结构(90年]。SGS1损失酿酒酵母结果HR-dependent复制中间体的积累,像hj [91年]。在人类中,DNA复制期间处理缺陷和/或重组已经提出为沃纳和开花的分子病理综合症(92年]。沃纳综合症细胞无法解决重组中间体(93年),和野生型WRN蛋白的表达或黑鹿,细菌酶劈开四通连接,既显示出拯救WRN复合缺陷和DNA损伤后提高细胞存活率94年]。升高的细胞遗传学表型细胞姐妹染色单体交换(sc)盛开综合征建议hyperrecombination或异常解决DNA重组中间体在缺乏活跃BLM蛋白质(95年]。因此,WRN和BLM的潜在作用是防止DNA结构包括HJ出现阻塞或倒塌的复制叉的加工成成熟的重组(55]。

的确,RecQ解旋酶优先解决4路hj正式的类似于十字形结构(37]。几个RecQ解旋酶蛋白,包括人类BLM WRN, RECQ5、RECQ1,酵母同族体SGS1被证明有选择性地结合HJ结构和促进ATP-dependent分支迁移在体外(44,45,96年- - - - - -99年]。此外,BLM [97年],WRN [96年],RECQ5 [44],RECQ1 [One hundred.]能够branch-migrating hj几个碱基是显著的,这些解旋酶通常显示贫穷持续没有狙击枪(37]。细菌HJ核心识别蛋白质RuvA抑制HJ分支迁移到BLM, WRN, RECQ1或RECQ5β表明这些RecQ解旋酶特别认识到HJ核心,他们开始解除(37]。可想而知,RecQ解旋酶可以促进分支迁移的机制类似于寡聚RuvAB分支迁移运动中两个RuvA四聚体结合结和促进加载两个RuvB五个一两臂的连接(101年]。这个概念是由BLM, WRN, RECQ1在溶液中形成低聚物的结构(102年]。WRN蛋白结合HJ作为低聚物(103年),和一个氨基端BLM的片段是已知的六聚体形成和dodecamers [104年]。值得注意的是,氨基端地区(残留1-56)RECQ1被发现寡聚化和HJ决议所必需的活动(105年]。

滑链发夹或十字形单链地区也形成了大片的三核苷酸重复复制和失速复制叉(10]。一个structure-specific核酸酶,皮瓣核酸内切酶1 (FEN-1),已经涉及到解决这种结构(54,106年,107年]。的核酸酶活动FEN-1强劲刺激的物理交互WRN (108年,109年]。WRN和FEN-1直接交互的网站复制叉被捕表明功能FEN-1 / WRN复杂的形成是重要的解决停滞DNA复制叉(110年]。劈理的HJ中间FEN-1需要WRN分支叉叉回归的移民(110年];WRN解旋酶活动开始从HJ核心为合适的DNA分子提供了一个免费的5′ssDNA最终结束FEN-1可以负载催化structure-specific乳沟解除5′ssDNA臂(111年]。然而,刺激FEN-1是由直接但不需要WRN催化活性蛋白质间交互作用108年,112年]。事实上,表达一种守恒的非催化WRN c端领域的充分必要的物理和功能与FEN-1足以拯救酵母dna2-1突变体的表型(113年]。BLM的守恒的c端随后还发现调解一个物理和功能与FEN-1互动(109年),和酵母的表型dna2突变体可以获救BLM的表达(114年]。重要的是,BLM刺激FEN-1监听皮瓣的乳沟,泡沫,或三联体重复helicase-dependent的方式(115年,116年]。因此,WRN和BLM解旋酶可能作为非常有效的抑制FEN-1剂的结构,从而避免重复,扩张和其他基因组中断(111年]。

十字形的新陈代谢也在关键功能的某些RecQ家庭解旋酶介导的特异性的相互作用与拓扑异构酶III同系物(90年];Rmi1蛋白作为heterotrimeric功能复杂的附加组件(117年]。共同helicase-topoisomerase复杂的主要作用是连接或decatenate dsDNA,导致双沪江的分辨率或“解散”(118年,119年]。双hj显示存在在活的有机体内和被认为时出现的两端双边带入侵一个同源序列的同源重组的最终步骤(120年,121年]。人类和果蝇BLM的蛋白质,但不是其他RecQ解旋,与拓扑异构酶III,有能力促进双HJ溶解在反应模型DNA基质需要BLM-mediated ATP水解和拓扑异构酶的活性部位酪氨酸残III(118年,122年]。BLAP75 / RMI促进BLM-dependent溶解反应通过招募拓扑异构酶III双HJ (123年,124年]。值得注意的是,这种功能交互是非常具体的,像blap - 75拓扑异构酶髂骨一对WRN或者没有影响大肠杆菌RecQ解旋酶的活动,大肠杆菌超越不能代替拓扑异构酶伊犁在BLM解旋酶活性的增强125年]。解散的dHJs酿酒酵母是由SGS1-Top3-Rmi1执行复杂的(126年]。最近的数据符合SGS1,一起超越代理在活的有机体内因为细胞缺乏SGS1或超越后表现出持久HJ-containing DNA结构暴露在DNA损伤(127年]。

集体,RecQ解旋酶构成显著的组酶促进通过nonresolvase hj决议机制,这被认为是他们的一个关键功能基因组的维护。

3.2。三层

3.2.1之上。三层结构和它们在基因组发生

天然homopurine / homopyrimidine序列可以折叠成三层配置绑定三分之一的DNA或RNA链的主要槽沃森克里克双螺旋DNA通过Hoogsteen或逆转Hoogsteen氢键(128年)(图2(c))。分子间形成了三缸triplex-forming链源于一个DNA分子,例如,triplex-forming寡核苷酸(TFOs) [128年)(图2(b))。分子内的主要元素是三缸H-DNAs第三链是由一个相同的双链的DNA分子在homopurine: homopyrimidine序列与镜面对称(129年]。不利的电荷斥力之间的三个带负电荷的DNA链有利于低稳定在生理条件下三层。在生理的pH值,三层的形成通常涉及一个purine-rich第三反平行的互补链和链是稳定的负成为超螺旋,修改与phosphorothioate团体,或多价阳离子如毫克^{2 +}或聚胺类,如精胺和亚精胺129年]。

三层已被证明存在于染色体核,和H-DNA结构存在的证明在体外和在活的有机体内(130年]。三层的形成在活的有机体内支持绑定具体的哺乳动物蛋白质的识别(131年,132年]和polypyrimidine [133年和polypurine单股18]。H-DNA构象已确定在活的有机体内通过使用triplex-specific单克隆抗体(134年,135年和荧光原位nondenaturing”杂交136年]。的存在一个H-DNA构象在体外已经证明在构造包含感兴趣的序列大肠杆菌和哺乳动物基因组DNA或使用化学物质,具体修改核苷酸单链DNA或双链DNA (137年,138年]。sequence-specific DNA识别和合成TFOs绑定特性都进行了广泛的研究,因为它们潜在的应用在基因组改造和治疗139年]。大多数注释基因在小鼠和人类基因组预计至少包含一个独特的潜在TFO结合位点(140年]。同样的,自然产生的序列能够采用H-DNA结构非常丰富在哺乳动物细胞(~1人类每50000个基点)(129年,141年]。多数polypurinepolypyrimidine序列位于内含子,推动者和5′和3′未翻译区和丰富的基因参与细胞信号传导和细胞通讯142年]。重要的是,H-DNA加结构序列侧翼protooncogenes[发现143年,144年]。

3.2.2。三缸和基因组不稳定性

自然发生的三缸基因组不稳定的来源,TFO可以诱导定向诱变,重组,或DNA修复,可以抑制增殖和诱导细胞凋亡在培养细胞14,31日]。基因组不稳定性的人类DNA序列能够形成三层与一些疾病的病因包括神经障碍(34]。例如,triplex-forming潜在的重复一直与基因组不稳定性和减少frataxin基因表达在弗里德希氏共济失调,三个一组重复障碍(145年]。抑制DNA聚合所示的重复序列在体外和进展的复制叉在活的有机体内这表明三层形成的弗里德希氏共济失调重复抑制DNA复制(146年,147年]。除了摆块复制进程(148年),天然triplex-forming序列已被证明转录干扰(144年]。许多发生易位断点原癌基因基因在伯基特淋巴瘤和t (12、15) BALB / c浆细胞瘤都聚集在H-DNA-forming序列在启动子区域149年]。事实上,从人类天然H-DNA加结构序列原癌基因基因诱导显示双边带这些序列在哺乳动物细胞内32和导致小鼠基因组不稳定性149年]。总的来说,这些研究表明,三层结构导致脆弱的网站或突变热点导致双边带和随后的易位的基因(129年]。作为备用的细胞机制,防止有害的影响DNA结构,三层的形成在活的有机体内可能至少部分被破坏蛋白质或解旋酶。

3.2.3。三缸解除RecQ解旋

Triplex-forming序列已经演示了块复制在体外(148年]。纯化的重组大肠杆菌RecQ蛋白质部分缓解三层形成和促进叉进展通过triplex-forming DNA在体外;RecQ损失显著增加造成的突变triplex-forming DNA在活的有机体内(150年]。RecQ-deficient大肠杆菌利用放射心电图解旋酶叉回归在遇到三层结构,从而重新启动复制(150年]。一个放射心电图相当于人类尚未确定,但人类BLM和WRN DNA解旋酶可以放松一个三重螺旋(151年),同时也促进叉回归(152年]。在体外研究与三重螺旋由嘧啶主题第三链证明WRN和BLM在核苷三磷酸催化三缸解除hydrolysis-dependent反应和需要一个免费的3′-ssDNA过剩与第三链(151年]。三缸解除BLM和WRN并不需要一个链:双链叉第三链结和三层(151年)表明这个解除由三缸底物的固有结构元素;这也可以通过这些解旋酶的低聚物的结构102年]。最近这是证明DHX9(核DNA解旋酶II (NDH II)或RNA解旋酶(RHA))蛋白质、总科2解旋酶,优先展开DNA分子间三层基质在体外与一个特定的3′5′极性对流离失所的第三链(类似于BLM和WRN解旋酶);这个活动需要3′-ssDNA过剩第三链和依赖ATP水解153年]。相比之下,一个5′-ssDNA过剩的triplex-forming寡核苷酸必须解除第三FANCJ链的三层结构,2总科中展开DNA解旋酶5′3′方向(154年]。这是与观测一致,FANCJ需要一个既存的5′-ssDNA解除传统b形式双螺旋DNA基板(155年)和G-quadruplex DNA基质(156年]。三缸解除其他人类RecQ蛋白质尚未报道;然而,检查个人RecQ同族体可能揭示微分偏爱non-B DNA结构(105年]。

识别和描述的三缸解除解旋所指基因组稳定性的关键三缸决议的重要性。这是WRN突变所反映出的事实,BLM, FANCJ导致基因组不稳定性和某些癌症在人类157年),而纯合子DHX9基因敲除小鼠胚胎致命(158年]。细胞DNA代谢过程涉及ssDNA的瞬态的形成可能与其他链形式(包括二级和三级结构159年]。如果三缸不解决,他们可能会干扰过程如DNA复制、重组、修复(129年]。进一步的调查发现DNA解旋酶在解决三层结构的角色是必要的对于理解基因组稳定的细胞机制(s)维护。

3.3。G4 DNA

3.3.1。G4及其发生在基因组DNA结构

G-quadruplexes形式在体外guanine-rich序列包含四大片的至少三个鸟嘌呤分离由G-quartets[其他基地和稳定160年]。G-quartets来自协会的四个鸟嘌呤进入循环Hoogsten氢键排列,每个鸟嘌呤碱使两个使用不同的氢键氢键与邻国规范化沃森克里克碱基配对。平面G-quartets堆栈的顶部,形成(图四股螺旋结构2(d))。这些结构,称为G-tetraplex、G-quadruplex或G4 DNA,可能涉及分子内或分子间的相互作用,而磷酸二酯脊椎的四股可能参与平行或反平行的方向161年)(图2(e)和2(f))。G4的形成结构强烈依赖于单价阳离子如K⁺和钠⁺因此,生理缓冲条件有利于形成,有人建议,G4 DNA可能经常拆卸和组装细胞内(162年]。

人类基因组包含近376个000个不同的网站可能形成G4 DNA (163年,164年),的证据在活的有机体内形成G4 DNA近年来出现(165年]。值得注意的是,G4 DNA已经被电子显微镜观察人类G-rich转录DNA阵列在细菌(166年)和免疫化学的纤毛虫Oxytricha端粒(167年]。G-rich染色体域预测形成G4 DNA重复区域包括四类:端粒,rDNA,免疫球蛋白重链切换区域,和G-rich小卫星168年]。复制、重组、转录和端粒DNA伸长包括步骤两条链的双螺旋DNA可以暂时解除,提供一个机会G-rich链形成四倍的结构在这些DNA代谢活动(165年]。形成G4 DNA调节免疫球蛋白基因重排等关键细胞过程,启动子的激活和端粒维护(169年]。

3.3.2。G4 DNA和基因组不稳定性

之间的直接联系潜在G4-forming序列和基因组不稳定性提供了遗传研究的模式生物。狗1(删除guanine-rich DNA),哺乳动物的直接同源FANCJ解旋酶,对G-tracts在基因组的稳定性至关重要秀丽隐杆线虫(170年,171年]。蠕虫有缺陷的狗1删除地区积累的基因组包含长G-tracts [171年)而引入G-quadruplex-forming DNA序列秀丽隐杆线虫是高度诱变和远离基因组缺乏了吗狗1(170年]。FANCJ是13个已知基因导致Fanconi贫血,并从病人缺乏功能细胞FANCJ积累大型基因组DNA删除映射到潜在G4-forming序列(172年]。此外,FANCJ优先展开G四重的比其他DNA基质在体外这表明FANCJ解旋酶,如狗1、函数在解决潜在的障碍引起的DNA复制G-quadruplexes [156年]。端粒长度的RTEL(监管机构)解旋酶,另一种形式狗1同族体,有一个很清晰的角色在小鼠的染色体端粒,和RTEL有缺陷的胚胎干细胞展览chromosome-end融合缺乏检测端粒信号(173年]。建议G-quadruplexes对DNA复制的结构性障碍和各种酶和核酸处理遗传不稳定的一个潜在来源如果不解决。识别的几个DNA解旋酶有效地解除和扰乱G4真核细胞DNA表明拥有G4 DNA结构的机制来解决。

3.3.3。解决由RecQ G4 DNA解旋

RecQ家庭成员在他们优先解除tetraplex DNA (37]。的大肠杆菌RecQ [174年],酵母SGS1 [175年],和人类WRN [176年]和BLM [177年)蛋白质已经演示了融化合成G4 DNA结构。SGS1和BLM解除G4 DNA至少15倍偏好相对于双底物(175年,178年,179年)和HJ结构(178年]。基质的偏好与亲和力和地图的守恒RQC地区RecQ蛋白(41]。G4 DNA解除活动提出了维护的贡献两个G-rich基因组领域,rDNA和端粒。需要SGS1 recombination-mediated telomerase-deficient延长端粒酿酒酵母(180年- - - - - -182年]。此外,SGS1缺乏细胞核仁断裂和生产rDNA圈暗示SGS1在rDNA代谢中的作用[183年,184年]。可能的角色WRN rDNA代谢由事实表示的一个重要部分WRN核仁的[185年]。值得注意的是,沃纳综合症患者的细胞显示过早衰老和加速的端粒缩短率(186年]。WRN解旋酶被证明是必要的预防中戏剧性的端粒损失后随链复制G-rich链和随之而来的积累的染色体畸变,如染色体融合(187年]。符合一个角色在端粒维护,WRN解旋酶是本地化的端粒,可能通过其互动TRF2也结合BLM [188年,189年]。

解决tetraplex和其他non-B DNA结构,RecQ蛋白质可能扫清道路在复制或修复合成DNA聚合酶。支持这一假说,Kamath-Loeb等人证明了物理协会的DNA聚合酶δ与WRN允许解除tetraplex解旋酶和发夹结构,允许聚合酶通过障碍(190年,191年]。WRN也显示出身体与p50人类波尔的亚基δ构成酶的活性二聚的核心与p125亚基(192年]。因此可能WRN的函数(大概其他RecQ蛋白质)可能是招聘的聚合酶复杂的二级结构和恢复停滞的DNA合成。事实上,波尔的DNA聚合酶活动的刺激δ由BLM,波尔BLM解旋酶活动的刺激δ已经证明(193年]。细胞表型的遗传突变体和G4-unwinding强劲的示威活动在体外支持了这样的观点,即未能解除G4 DNA遗传不稳定在一定程度上有助于观察盛开和沃纳综合症细胞。

然而,RecQ蛋白质并不是唯一能够解决G4结构。除了FANCJ及其直接同源,Pif1(娇小的集成频率1),5′3′解旋酶,流程G4-forming序列在活的有机体内和在体外(194年]。人类Pif1解旋酶已被证明绑定和解除G-quadruplex DNA (195年]。在酵母,Pif1参与端粒稳定就可(196年],hPif1协会与端粒和端粒酶(197年]表明hPif1端粒G4 dna结合蛋白质。使用全基因组染色质免疫沉淀反应Pif1缺乏细胞,Zakian集团最近表明,G4图案是一个重大的子集在活的有机体内结合位点的酿酒酵母Pif1,通过G4图案是由DNA复制酿酒酵母Pif1 DNA解旋酶(198年]。哺乳动物的G4 DNA解决活动Pif1可疑的意义自Pif1零老鼠是正常的(199年),对比条件与WRN或BLM-deficient细胞基因组不稳定很容易被侦测到。可想而知,Pif1活动通常是不必要的,有足够的G4游离酶活动提供的其他解旋酶(如WRN, BLM, FANCJ)。可能要求Pif1在哺乳动物细胞可能会很明显当一个或多个其他G4游离酶系统是妥协。

G4决议,然而,不是所有RecQ解旋的共同特征。最近,这是证明RECQ1并不解除G-quadruplex基质(105年]。无法解决这种特殊形式的替代DNA结构区别RECQ1 WRN, BLM, SGS1或大肠杆菌RecQ精通地解除各种G-quadruplex DNA解旋酶底物(45]。此外,端粒的长度RECQ1野生型、基因敲除或杂合的老鼠细胞没有表现出显著差异表明端粒维持最低的RECQ1没有作用[200年]。然而,RECQ1纯化与人类细胞中端粒的染色质专门使用重组介导的通路称为替代延长端粒维持端粒(alt) (201年]。RECQ1起间接作用可能通过其互动合作伙伴在端粒的新陈代谢。支持这个概念,最近的证据表明,SGS1调节处理5′3′端粒的核酸外切酶,EXO1 [202年]。有趣的是,RECQ1和EXO1展览物理和功能相互作用在人类细胞(203年];然而,它还有待考验他们是否合作在一个复杂的染色体的精确处理结束。

无论如何,人们通过各种研究已经证明,某些RecQ解旋酶代谢至关重要的G4基因组DNA结构在特定位置端粒和rDNA等。突变表型在酵母和人类肯定至关重要的函数RecQ解旋酶在基因组的维护。

4所示。结论和展望

熟练的RecQ解旋解除交替DNA结构与他们作为复制叉的障碍消除剂以来发展可以形成不同寻常的DNA序列,non-B-form结构已被证明阻止聚合酶在体外(21]。有人提出至少一个RecQ DNA解旋酶的功能是防止异常有害recombinogenic路径复制由DNA损伤摄动时,交替的DNA结构,或受损的DNA合成(204年]。处理异常的DNA结构的RecQ解旋酶可能会发生对抗潜在的毒性,recombinogenic通路(205年)(图3)。解旋酶的能力解除non-B DNA结构会增加获得修复和复制的蛋白质。RecQ解旋工作密切配合其他蛋白质(如拓扑)解决各种二级结构。协会RecQ解旋酶和蛋白质的关键步骤的DNA复制和修复(37]表明RecQ解旋酶可能与他们合作,确保忠实的复制叉通过自然障碍通过non-B DNA结构。很可能有蛋白质之间的竞争促进non-B二级结构形成和RecQ解旋酶在活的有机体内。未来的研究将揭示RecQ-helicases的活动是如何控制/管理(通过蛋白质相互作用、转译后的修改等)对维持基因组稳定性一般,防止non-B DNA structure-induced特别不稳定。

如上所述,RecQ蛋白质表现出微妙但值得注意的差异对自己放松的能力或偏爱某些替代DNA结构。显然,当前数据意味着人类个体RecQ同系物独特需要解除特定DNA结构在活的有机体内。进一步的调查是必要的阐明细胞环境,基因组上下文,和/或蛋白质因素许可特定RecQ代谢特定DNA结构在活的有机体内。很明显,non-B结构执行生理作用和加强基因组不稳定。分析RecQ-deficient突变谱和基因重组的细胞会说明的意义RecQ解旋酶在底层突变机制与non-B DNA结构(206年]。

一个机会方面的独特性质天然non-B DNA构象是使用他们作为癌症治疗的潜在目标,因为这些sequence-specific结构提出了影响基因表达和激活端粒,分别(207年,208年]。基因表达可以选择性地抑制致癌基因的化学物质(药物)或小分子靶向特定non-B DNA构象存在于他们的监管区域(129年,209年];稳定的二级结构预测会阻止访问核酸结合蛋白,干扰细胞过程至关重要。考虑了角色RecQ解旋酶等解决non-B DNA结构,具体的抑制RecQ和其他non-B解决解旋酶通过小分子(210年),dna结合蛋白药物或基因沉默可能是一种有前途的战略探讨抗癌疗法(207年]。开发新的方法来调查non-B DNA的特定功能的结构和识别小说structure-specific DNA解旋酶参与决议的二级结构必将扩大分子靶点的数组用于药物开发和治疗干预。

承认

这项工作之所以成为可能,部分由NIH / NCRR NIH 2 G12 RR003048 /美国国家授予7 sc1gm093999-02。

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