体外和体内的比较评价Shellac-Ammonium Paclitaxel-Coated气球与基准装置

文摘

目标。本研究旨在比较小说的特点和性能有关药物输送药物涂层球囊(DCB)基准装置(恢复®和后继®请)在体外和体内模型。背景。尽管恢复®和后继®都paclitaxel-coated,他们使用不同的涂层赋形剂,分别shellac-ammonium盐和iopromide。临床前研究比较两种不同商业dcb关于他们对早期血管反应是稀疏的特点和影响。方法。恢复®和后继®dcb进行扫描电子显微镜表面特征评估。dcb都运送的体外血管模型评价药物洗掉率和颗粒的形成。18冠状血管成形术与恢复®或后继®dcb进行6猪(三冠状血管)。每一条船的组织病理学图像血管损伤进行评估。结果。恢复®DCB的表面是光滑和均匀分布几乎不可见的晶体,当后继®DCB显示粗糙表面相对大的明显的晶体。恢复®DCB较低药物洗掉率和更少的大颗粒,可见后继®DCB相比。无显著差异,意味着伤害之间的分数被发现在恢复®和后继®组。结论。我们的研究结果表明,恢复®是更好的在临床前性能对于减少释放粒子和降低药物洗掉率比请后继®。恢复®DCB,使用稳定的非晶涂层和shellac-ammonium盐作为赋形剂,在药疗效似乎提供了一个优势;然而,进一步的临床研究是必要的。

1。介绍

药物涂层气球(dcb)已经开发的经皮冠状动脉血管成形术和支架内再狭窄中的推荐的治疗1]。前临床研究证明了几个商业dcb的临床疗效和安全性金属裸支架再狭窄的治疗2- - - - - -4]。共同点,这些dcb都涂有抗增殖药物,紫杉醇,抑制新生内膜增生,从而延缓或预防支架内再狭窄(5]。然而,药物载体在当前商业dcb相当大的差异是非常重要的,因为它可以影响安全性和有效性。后继®请,一个典型的基准DCB使用iopromide药物涂层技术提供有针对性的紫杉醇释放血管腔。其安全性和有效性已经被之前的调查在人类研究[6,7]。恢复®是一种新型的DCB设备最近被引入市场,用同样的药物紫杉醇的负载,但是使用不同的涂料赋形剂,即shellac-ammonium盐,balanced-hydrophilic涂层技术。一些临床前数据已经出版关于这个新设备的安全性和有效性。特别是,我们所知,没有临床前研究比较两种不同商业dcb对于不同的涂层系统对早期血管反应的影响。

因此,本研究旨在比较小说的特点和性能有关药物输送DCB基准设备(恢复®和后继®请)在体外和体内模型。

2。材料和方法

2.1。在体外实验中

2.1.1。扫描电子显微镜评估

形态的两个相比dcb扫描电子显微镜系统进行评估(广达FEG 450年,范Inc .) Hillsboro如前所述[8]。简而言之,我们获得了气球的恢复®(德国Cardionovum GmbH)和后继®请(b·布劳恩Melsungen AG)、德国)dcb通过仔细切削用剪刀从导管。然后我们附加气球气球样品标本安装和检查样品对不同涂层的位置。

2.1.2。药物损失和紫杉醇量化

我们使用了一个体外血管模型模拟的转移过程两个dcb相比(n每组= 3)在船舶评估药物损失率在跟踪。详细的描述了模型制备方法之前(9]。每个测试DCB手动先进的导丝通过引导导管进入硅胶管,完全包围0.9%氯化钠。气球被noninflated硅胶管的2分钟,然后撤回。然后我们把气球测定残留药物的负载。减少样品在超声波震30秒,确保剩余紫杉醇附加到气球是完全溶解在乙醇。紫杉醇的含量在收集到的解决方案是量化使用高效液相色谱串联质谱(HPLC-MS)。总共有10μL的测试解决方案注入(终极LP-C18 5一列μ米,4.6×250毫米,韦尔奇材料有限公司、上海、中国)。详细的色谱条件如下:在227 nm紫外线检测,流量为1.0毫升/分钟,和列温度30°C,校准测量范围的4 - 200 ug /毫升。药物洗掉率是基于以下公式计算:(总药物加载−残留药物负载)/总药物负载×100%。

2.1.3。微粒形成的研究

一个体外涂料微粒形成测试评估涂层进行表征。每个DCB被运送到一个单独的管传播与媒体的0.9%氯化钠通过6 f引导导管。然后我们夸大了dcb /名义标签相比60秒钟。通货紧缩后,dcb撤回,媒体收集,过滤(0.22μ孔隙大小过滤),干,然后使用奥林巴斯显微镜成像(4×)(IX73P1F,奥林巴斯生命科学公司,东京,日本)。定性分析的粒子与Clemex远景进行粒子分析仪(朗奎尔,魁北克,加拿大)。我们强调所有微粒与绿色更好的可视化和执行特定图像的定性评估剩下的不溶性微粒。

2.2。体内实验

这个研究协议批准机构中心动物实验室的动物保健和使用委员会Nongnong生物技术有限公司有限公司,所有的动物都收到标准治疗遵守这些指南实验动物研究所的资源(10]。

2.2.1。分组和设备

共有六个健康的年轻成年人猪(30周,加权30 - 40公斤)被包含在本研究中,并且被驯化至少3天。动物被随机分配到两个治疗组,恢复®组(n= 3)与后继®请集团(n= 3)。恢复®DEB含有紫杉醇浓度为3.0μg /毫米²气球表面使用shellac-ammonium盐作为赋形剂。后继®请也含有紫杉醇浓度为3.0μg /毫米²气球表面,但使用iopromide作为赋形剂。这两个DEB系统相比的大小都是2.75毫米(直径)×20毫米(长度)。

2.2.2。介入手术

动物被给予100毫克每日75毫克阿司匹林和氯吡格雷3天前冠状动脉球囊成形术和剩余的研究直到被牺牲(冠状动脉球囊成形术后28天)。动物是在全身麻醉下,气管插管,机械通气支持。血管造影图像获得确定球囊损伤的适当位置。dcb被放置到确定目标区域(1.1:1.3 balloon-to-artery比率),膨胀,总共60秒。对于每一个动物,冠状动脉球囊成形术是在所有三个冠状动脉进行的,也就是说,左降动脉,动脉,和右冠状动脉,导致共有18损伤病变。28天后,终端进行血管造影评估的所有治疗冠状动脉血管。

2.2.3。组织获取和组织病理学评估

动物都被安排在安乐死后28天冠状动脉球囊成形术,并执行一个完整的尸体剖检。冠状动脉样本收获和加工根据先前描述的标准化方法11]。段的位置5毫米近端冠状动脉球囊成形术的网站被视为最后的标本。标本被苏木精和伊红染色(圆))固定后冠状动脉损伤的决心。然后,我们定量地评估了船计算受伤伤分数使用施瓦茨的方法(12]。根据不同程度受伤的描述,得分为0到3给每个样本,即得分0:内部弹性板完好无损,内皮通常剥蚀,和媒体压缩但不裂;分数1:内部弹性板撕裂,内侧通常压缩但不裂;分数2:内部弹性板撕裂,内侧明显撕裂,和外部弹性板完好无损压缩;和分数3:外部弹性板裂,通常大伤口的媒体通过外部弹性板,扩展和线圈导线有时居住在动脉外膜。意味着受伤得分计算出每个DCB设备组。

2.2.4。药物转移到冠状血管壁

六个气球猪接受冠状动脉造影(n每组= 3)来确定紫杉醇的吸收进入血管壁。一个裸露的气球在目标船首次扩张,紧随其后的是一个postdilatation DCB在同一网站,DCB的膨胀,总共60秒。在每一个动物,球囊成形术进行冠状动脉左前降枝和右冠状动脉。60分钟后,治疗冠状动脉段是收获来测试药物的吸收的内容。紫杉醇是然后用二甲亚砜从收获中提取样本。使用HPLC-MS收集样本分析。详细的色谱条件一直在上面描述的部分体外实验。结果表达的分裂的紫杉醇被转移到冠状血管壁组织样本收集的质量(μg / g),为了减少异质性在样本收集。

2.3。统计分析

所有统计分析使用统计软件进行了棱镜图形(GraphPad软件版本7日,加州)。提出了连续变量均值和标准变化。连续变量第一次测试正常使用Kolmogorov-Smirnov测试。Mann-WhitneyU测试是用来比较不同药物洗掉率和损伤分数之间的两个独立的团体。小动物——一张长有0.05被认为是具有统计学意义的价值。

3所示。结果

3.1。表面形态的比较

我们评估了不同的表面形态商业dcb通过使用电子显微镜。代表数据显示异构涂料这两个dcb相比(图1)。更具体地说,涂层的完整性恢复®气球是完整,表面光滑和均匀分布几乎不可见的晶体。相比之下,后继®请气球显示粗糙表面相对大的明显的晶体。

3.2。在模拟使用体外药物损失

我们进一步研究了药物损失率不同模拟过程中商业DCB的DCB血管成形术。我们发现的药物洗掉率恢复®组显著降低,相比后继®请组(7%±6%和51%±9%, ,图2)。

3.3。微粒形成的研究

我们定性评估了微粒的形成两个dcb使用光学显微镜相比。提示数据显示,恢复®DCB较少大型可见颗粒比后继®请DCB(图3)。

3.4。组织病理学评价

总共18 DCB冠状动脉血管成形术成功进行了三个主要的6猪(恢复®组,n= 3,请与后继®组,n= 3)。之间没有显著差异意味着损伤分数恢复®组和后继®请组(0.78±0.51和0.78±0.51, )。冠状动脉损伤与平滑肌细胞的增殖和炎症细胞积累现场DCB血管成形术后的治疗观察。然而,这些组织病理学变化两治疗组之间没有显著差异(图4)。

3.5。体内药物转移到血管壁

我们评估了紫杉醇的转移和渗透到冠状血管壁(3动物,6船样每组)。恢复®组,紫杉醇的冠状血管壁略高于后继®请组,但它并没有达到统计上的显著水平(101.3±63.5μg / g和83.9±65.5μg / g, ,图5)。

4所示。讨论

目前的研究旨在比较小说的特点和临床表现DCB基准设备(恢复®和后继®请)在体外和体内猪模型。结果不同的涂层技术,大量形态的差异之间的表面观察恢复®和后继®请dcb。恢复®DCB较少大型可见颗粒和较低的药物比后继®请DCB洗掉。尽管不同的涂层性能,冠状动脉内膜的治疗没有增生基于组织病理学评估这两个dcb相似。

领域的经皮冠状动脉介入,DCB血管成形术已成为另一种治疗策略特别是心肌梗死患者(13,14支架内再狭窄中的)和常规治疗(15,16]。尽管紫杉醇视为DCB涂层抗增殖药物的选择,DCB的发展是一个复杂的过程,涉及不同的技术,例如,药物是如何连接到气球表面和晶体形成的类型是什么。这两个上述方面可以确定dcb的功效,因为他们在时间中发挥的作用药物可以在交付和药物的时间转移到血管壁,从而影响药物的残留量,可以交付到目标病变。后继®请气球是一个基准设备,已广泛应用于临床实践。涂上一个专利药物矩阵,而亲水与紫杉醇iopromide嵌入。这种技术可以让紫杉醇的转移到冠状动脉壁的组织通过亲水环境(17]。然而,这种涂层基质的缺点是其亲水特性不能保证整个药物传输期间交付。不可忽视的药物洗掉率(42%)的后继®请DCB已报告在先前的研究中(18,19]。为了克服这个缺点,一种新型设备,恢复®DCB SAFEPAX稳定的非晶涂层和使用shellac-ammonium盐作为赋形剂,介绍了。在这项研究中,我们发现的药物洗掉率恢复®组显著降低,而后继®请集团。这个结果支持,使用虫胶载体可以更合适。

除了DCB性能有关药物损失,我们首先研究了涂层的特点,即涂层形貌。我们发现恢复®DCB的涂层表面是平滑的后继®请DCB。这可能是一个潜在的解释在交付药品损失越少,因为粗糙表面在运输途中可能会导致增加摩擦。

此外,DCB的安全方面评估了微粒形成研究和组织病理学评估。代的细节在DCB分娩可能与postprocedural相关并发症如下游microembolization [20.]。在当前的研究中,我们观察到,恢复®DCB有更少的大颗粒比后继®请DCB可见。此外,我们比较了不同反应损伤dcb相比两者之间。我们的研究显示比较结果冠状动脉损伤评估的组织病理学基础分数。这些结果可能表明,恢复®DCB下游microembolization降低潜在的风险和更好的安全性。

本研究需要解决的局限性。首先,我们只使用免费健康猪冠状动脉粥样硬化病变或再狭窄体内实验。因此,对我们来说是不可行的得出结论的有效性和安全性恢复®DCB作为治疗的模仿设置支架内再狭窄。第二,我们只将恢复®DCB与一个商业设备,已广泛应用于临床实践。是否恢复®DCB的性能类似于或优于其他设备还有待进一步研究。

5。结论

总之,恢复®已被证明是更好的在临床前性能对于减少释放粒子和降低药物洗掉率比基准装置。虽然还需要进一步的临床研究来比较不同涂料的临床疗效和预测技术,恢复®DCB,使用稳定的非晶涂层和shellac-ammonium盐作为赋形剂,在药疗效似乎提供了一个优势。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者,裕方陈,在合理的请求。

的利益冲突

Cardionovum Congying夏是一个顾问有限公司有限公司作者声明,没有其他的利益冲突。

引用

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