高出血风险患者左心耳封堵术

摘要

目标本研究的目的是研究左心耳阻塞（LAAO）对高出血风险心房颤动（AF）患者的预后，并分析干预后的不同抗血栓治疗。背景.方法这项单中心研究包括68例非瓣膜性房颤患者，这些患者对OAT绝对禁忌症或出血风险高。随访时间为3-6-12个月。后果成功LAAO在67/68例达到。在放电时，68分之32患者在双重抗血小板治疗（APT），34/68是没有任何抗血栓治疗或与单个抗血小板药物，并且68分之2是抗凝治疗。在三个月的随访，患者73.6％的人没有接受双APT，其中14.7％的人没有血栓治疗，58.9％的单抗血小板治疗。在后续的1.4±0.9年3/62患者后期的不利影响（2设备有关的血栓无临床后果和1个颅外出血）。该设备相关的血栓形成不相关的抗血栓治疗。结论。LAAO是可行和安全的，可预防口服抗凝治疗禁忌的房颤患者的中风。LAAO后，单次抗血小板治疗似乎是双次抗血小板治疗的安全替代方案，尤其是在出血风险高的患者中。双APT没有观察到任何益处。

1.介绍

心房颤动（房颤）是最常见的心律失常，其发病率和患病率不断上升[1].房颤在普通人群中的患病率约为2%，并随年龄增长而增加，终生风险约为15%[2]。据预测，到2030年，该病在美国的发病率将增至1210万例[3.］.

房颤是缺血性卒中和血栓栓塞事件的独立危险因素，可显著增加死亡率和发病率，并可导致严重残疾。房颤患者的年卒中率约为5%，至少20%的缺血性卒中与房颤相关[4.]。尽管已经确定了一些风险因素[5.-8.，其发展的自然史在很大程度上是不可预测的。口服抗凝治疗(OAT)是治疗卒中风险增高的房颤患者的基石[4.]查先生₂DS.₂-瓦斯[9.]是欧洲心脏病学会推荐的血栓栓塞风险评估评分吗[4.]，美国心脏协会[10]，以及美国心脏病学院[10］.OAT推荐用于男性CHA患者₂DS.₂-瓦斯≥2和女性CHA患者₂DS.₂-瓦斯≥3、 男性CHA患者应考虑使用OAT₂DS.₂-VASc =1，女性CHA患者₂DS.₂-VASc = 2。两类抗血栓药物，维生素K拮抗剂（VKA）和Nonvitamin K拮抗剂口服抗凝血药（NOACs），被推荐用于AF预防缺血性脑卒中。

NOACs被证明同样有效，脑出血风险更低[11-15］.

开抗血栓药物的决定必须包括对中风风险和大出血风险的评估[16]是应用最广泛的出血性风险评分。has-出血评分≥3表明患者出血风险高，但这不是排除OAT的标准[4.］.许多其他条件赋予本身的风险增加，而不会影响得分出血[17-22］.

左心耳(LAA)闭塞提供了另一种机械入路[23那24]降低房颤患者心源性风险[25］.LAA闭塞的基本原理是基于强有力的证据，即超过90%的非瓣膜性房颤血栓起源于LAA [26］.

目前，欧洲指南推荐AF患者LAA闭塞及长期抗凝禁忌症(IIb类适应症，证据B级)[4.］.临床数据是从现实生活中登记衍生由于明显的困难，以随机患者禁忌抗凝治疗。

与OAC治疗相比，LAA关闭降低了危及生命的出血事件的风险，如出血性中风[27］.在最近出版的EWOLUTION审判，左心耳封闭出现安全有效，获得缺血性中风率低至1.1％[28]类似地，用ACP闭合LAA，现在用Amulet装置代替，显示出预防AF相关血栓栓塞的良好结果[29］.

LAA闭塞后，最重要的问题之一是器械表面的血栓形成。

目前制造商的说明书推荐双抗血小板治疗(APT)至少在手术后3个月。然而，这种治疗策略可能是一个问题，考虑到其内在出血的高风险。

在本研究中，我们旨在评估LAA封闭的可行性和安全性，并比较不同策略在高出血风险人群中的术后抗血栓治疗。

2.方法

68例2014年2月和2017年十月的所有程序之间例行LAA封堵是由两个运营商（GC和PM）在奥斯佩达莱（Ospedale）圣弗朗西斯科，努奥罗，意大利地区转诊中心进行。八名患者接受治疗的ACP™和封堵™护身符™设备（St. Jude Medical公司，圣保罗，明尼苏达州，美国）和60例WATCHMAN™设备（波士顿科学公司，马尔伯勒，MA，USA）。人体测量和临床数据和指示LAA闭合收集。CHA₂DS.₂计算每例患者的-VASc和has -血流量评分。在手术前一天进行了经食管超声心动图(TEE)，以排除LAA血栓并获得准确的设备大小。所有手术均在全身麻醉下经股静脉入路及经隔穿刺，在透视及TEE引导下进行。静脉注射了五千单位的肝素。在手术过程中，激活凝血时间保持在250秒以上。在植入后第1天进行经胸超声心动图或TEE，以确定合适的植入装置，并排除与装置相关的残余泄漏或血栓形成。

技术成功定义为设备的成功植入。手术成功定义为无重大手术相关的并发症技术上的成功。

术后抗凝药物是根据每个病人出血的风险而定制的。特别是，治疗的选择是基于既往大出血史和全身性出血风险。

如果事件发生在术后7天内或出院前，则标记为“早期”，如果事件发生在术后7天，则标记为“晚期”。还记录了外周栓塞、死亡、出血性中风和持续需要OAT。

对于有两个或两个以上指征的患者，主要考虑LAA闭合指征。

患者在接受手术前签署一份书面知情同意书。

患者在1、3、6和12个月进行临床随访。分别在3个月和12个月进行TEE。

2.1。统计分析

连续特征报告为平均值和标准偏差。分类特征报告为绝对频率和百分比。血栓栓塞或出血事件的预期发生率计算为根据患者的CHA₂DS.₂-VASc并已抽血分数。Thromboembolism reduction was calculated as follows: (expected %  −  observed % event rate)/expected % event rate. All analyses were conducted using Stata 12.0 statistical package.

3.结果

3.1.病人

平均年龄为73.6±8.7岁，女性占19.1%。该样本有很高的年中风风险(4.4%)和很高的估计出血风险(5.8%)，见表1。主要合并症为缺血性心脏疾病（33.8％）和终末期慢性肾脏病（33.8％）。

LAA关闭的适应症为颅内出血史（32.4%）、抗凝治疗期间缺血性卒中史（4.4%）、出血高危（23.4%）、终末期慢性肾病（19.1%）、慢性肝病和不稳定INR（10.3%）。然而，两个或两个以上的适应症经常并存，从而突出了这些患者的极端脆弱性（图1）1).

经TEE和血管造影联合建立的LAA形态:仙人掌型14例(20.6%)，风袋型20例(29.4%)，鸡翅型17例(25.0%)，花椰菜型17例(25.0%)。

68例患者中67例成功闭合LAA。

3.2.程序和围程序事件

两名患者出现了严重的围手术期并发症。第一名患者出现了围手术期栓塞性中风，在机械血栓切除术后有所改善。值得注意的是，术中TEE显示了任何血栓形成。在后续神经科随访中未报告神经功能缺损。另一名患者出现了大量颅内出血l双重APT导致出血。该患者受脑淀粉样血管病影响，并在术后第二天，即首次服用抗血小板治疗约24小时后发生该事件。

３．３．药物治疗和随访

在出院时，只有32例患者(47.1%)接受了双APT治疗。大约50%的样本出院时未接受任何抗血栓治疗(7.3%)或使用了单一抗血小板药物(42.7%)，见表2. 两名患者接受抗凝治疗后出院：一名患者同时接受房颤消融治疗，另一名患者最近诊断为深静脉血栓形成。两名患者均接受DOACs治疗三个月。在三个月的随访中，73.6%的患者未接受双重APT治疗，其中14.7%未接受血栓治疗，58.9%接受单一抗血小板治疗。在12个月的随访中，只有8名患者接受了双重APT治疗；双APT持续存在的主要指征通常表现为冠状动脉支架的存在。

6例随访不完全:5例LAA闭合时间小于1年，1例失访。在随访期间(平均时间为1.4±0.9年)，62例患者中有3例出现了晚期不良反应。其中2例有器械相关血栓，但无临床后果，1例有颅外出血。植入WATCHMAN装置的患者在TEE意外检测到两个与装置相关的血栓。这一发现显然与抗血栓治疗无关。事实上，一名患者接受了双APT(一天两次替格瑞洛和阿司匹林)，另一名患者接受了适当剂量的DOAC。第一种是在双APT中加入依诺肝素;另一组用依诺肝素替代DOAC。在这两例中，血栓在另一个月的治疗后溶解，没有临床后果。发生颅外出血的患者受血友病影响，出院时未进行任何抗血栓治疗。 Three patients died during follow-up, but none of the deaths were related to the procedure or device. Indeed, two patients died of cancer and one of hepatic failure.

3．4．血栓栓塞和出血事件的预防

考虑到由has - bleeding评分计算的预期大出血率为6%，以及观察到的年大出血率为2%，我们得出出血事件减少了60%(图)2).样品的血栓栓塞的预期年度风险，根据CHA₂DS.₂-VASc评分为4.4%。我们只记录了手术前后发生的一次血栓栓塞性脑事件和随访中发生的任何脑事件。

4.讨论

我们描述了一组接受经皮LAA封堵术的单中心患者。

程序的安全性通过早期并发症的低频证实。实际上，我们在67出来的68名患者（98.5％），其相比于在PROTECT AF研究，并在CAP注册表[95％的91％是实现更高成功装置植入30]，但与EWOLUTION注册表的98.5%相当[31］.

经皮LAA闭合术是一种相对安全的技术，其并发症主要与操作者的经验有关[32］.在我们的中心，程序进行仅由两个熟练的操作人员，从而解释成功的设备注入的高频。

由制造商提供并在EWOLUTION试验后续结果公布后更新的当前使用说明[28]，建议植入后至少3个月进行双APT。心内装置植入后抗血小板治疗的目的是在其完全内皮化之前防止血栓在其表面形成[23那25］.在我们的研究中，2例患者出现器械相关血栓(3.2%)。这一结果与其他研究结果相似，并在最近的一项大型荟萃分析中得到证实，该结果显示神经系统并发症的总发生率为3.9% [33］.据报道由其他试验和注册[28那33那34]，在我们的研究设备相关的血栓显然是不相关的抗血栓治疗。事实上，一个病人正在接受双重APT为急性冠脉综合征，另一种是接收OAT下肢深静脉血栓形成。

大约50%的人群研究出院时没有接受任何抗血栓治疗或使用单一APT，在3个月随访时，这一比例上升到73.6%。然而，我们的器械相关血栓形成率与其他双APT处方率更高的研究中获得的相似。例如，在EWOLUTION试验中[28]双APT停药的平均时间为6个月，仅有13%的患者接受单一抗血小板治疗或任何抗血栓药物治疗后出院。在经导管主动脉瓣植入术后抗血栓治疗的研究中也进行了类似的观察，最近的一项大型荟萃分析证实，单次抗血小板治疗或任何抗血栓药物治疗均无益处在这些患者中，m双APT与单APT比较[35］.这和最近的其他观察[36]提示双APT跟随装置植入可能是一种过度治疗。一种可能的解释是，导致左心房装置血栓形成的机制不同于导致冠状动脉支架血栓形成的机制。事实上，冠状动脉支架血栓形成与高剪切应力相关，从而导致血小板活化此外，左心房血栓形成与非常低的切应力有关，并形成富含纤维蛋白的血栓[37］.因此，有可能是双APT，这是防止冠脉支架内血栓形成非常有效的，只能有预防房颤设备血栓形成，引起而增加出血小的冲击。

这一探索性假设需要大型验证性试验，比较LAA闭塞后双APT、单APT和OAT。

在我们的研究中，抗血栓药物处方率很低是由于患者的选择。事实上，人群研究的出血风险非常高。平均HAS-BLED评分为3.2±1.0，HAS-BLED评分的患者比例为≥3例为73.5%（与EWOLUTION试验相比）[31，平均哈斯出血评分为2.3±1.2分，哈斯出血评分≥3分的患者占40%)。我们研究的另一个相关结果是观察到的出血率降低了60%。证实之前的数据，我们的研究结果表明，LAA闭塞与出血显著减少相关[29那36]，主要是因为停止服用抗血栓药物。

4．1.限制

我们承认，这项研究的一些限制。首先，缺乏随机化不允许对照组治疗和事件（出血和缺血性中风）的比较是基于估计的分数。此外，后续的相对短期内可能增加低估事件发生率的可能性，虽然它是合理的，在手术后的第一个月代表左心耳关闭后最关键的时期。

5.结论

LAA阻塞是在AF患者用禁忌OAT安全可行的，并防止中风。虽然它是可能的LAA封堵单一抗血小板治疗后是有效的双重抗血小板治疗，需要在特定主题的研究。

缩写

LAA：	左心耳
LAAO：	左心耳闭塞
AF:	心房颤动
燕麦:	口服抗凝治疗
VKA:	维生素K拮抗剂
NOACs:	Nonvitamin K拮抗剂口服抗凝血药
机场核心计划:	安培器™ 心塞
三通:	多角度。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

信息披露

Pierluigi Merella和Gavino Casu可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责，包括尤其是任何不良影响。

的利益冲突

加维诺·卡苏(Gavino Casu)博士是波士顿科学学院的学监，并作为顾问收取费用。Patrizio Mazzone医生是波士顿科学和圣犹大医疗的学监。其他作者声称没有利益冲突。作者声称没有资金支持这篇论文。

作者的贡献

所有的作者作出了重大贡献的研究设计，数据分析和解释，以及稿件的写作。

参考

1. Y.Miyasaka，M.E.Barnes，B.J.Gersh等人，“1980年至2000年明尼苏达州奥姆斯特德县房颤发病率的长期趋势，以及对未来发病率预测的影响，”循环，第114卷，第2期。11，页119-125,2006。视图:出版商网站|谷歌学者
2. J. Heeringa, D. A. M. van der Kuip, A. Hofman等，“心房颤动的患病率、发病率和终生风险:鹿特丹研究”，欧洲心脏杂志第27卷第2期8，页949-953,2006。视图:出版商网站|谷歌学者
3. S. Colilla, A. Crow, W. Petkun, D. E. Singer, T. Simon，和X. Liu，“美国成人人群中目前和未来心房颤动发病率和患病率的估计”，美国心脏病学杂志，第112卷，第8期，第1142-1147页，2013年。视图:出版商网站|谷歌学者
4. P.基尔霍夫，S. Benussi的，D.科特查等人，“2016用于与EACTS合作开发的心房纤维性颤动的管理ESC指南”欧洲心脏杂志，卷。37，不。6，第2893至2962年，2016。视图:出版商网站|谷歌学者
5. A. P. Delitala，“亚临床甲亢和心血管疾病。”激素与代谢研究，第49卷，第49期。10, pp. 723-731, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
6. 赵T-F，G.Y.H.Lip，C-J.Liu等人，“心房颤动患者中年龄和事件共病与卒中风险的关系，”美国心脏病学会杂志，第71卷，第71期2, pp. 122-132, 2018。视图:出版商网站|谷歌学者
7. Shang，L.Li，S.Huang等人，“慢性肾脏疾病和新发心房颤动的风险：前瞻性队列研究的荟萃分析，”公共科学图书馆一号，第11卷，第5期。5、p. 0155581, 2016。视图:出版商网站|谷歌学者
8. J. D. Miller, K. N. Aronis, J. Chrispin et al.，“肥胖，运动，阻塞性睡眠呼吸暂停和可改变的动脉粥样硬化心血管疾病危险因素与房颤，”美国心脏病学会杂志第66期25, pp. 2899-2906, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
9. G. Y. Lip, R. Nieuwlaat, R. Pisters, D. a . Lane，和H. J. Crijns，“使用一种基于危险因素的新方法:欧洲心脏调查心房颤动预测卒中和血栓栓塞的临床风险分层，”胸部，第137卷，第2期，第263-272页，2010年。视图:出版商网站|谷歌学者
10. C. T. January, L. S. Wann, J. S. Alpert et al., “2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary: a report of the american college of cardiology/american heart association task force on practice guidelines and the heart rhythm society,”循环号，第130卷。23, pp. 2071-2104, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
11. S. J.康诺利，M.D。Ezekowitz，S.优素福等人，“达比加群与房颤华法林，”新英格兰医学杂志，第361卷，第1139-11512009页。视图:出版商网站|谷歌学者
12. M. R. Patel, K. W. Mahaffey, J. Garg等，“利伐沙班与华法林在非瓣瓣性心房颤动中的作用”，新英格兰医学杂志，卷。365，没有。24，第883-891，2011。视图:出版商网站|谷歌学者
13. C. B.格兰杰，J. H.亚历山大，J. J. McMurray等人，“阿哌沙班对在心房颤动患者华法林，”新英格兰医学杂志，第365卷，第981-992页，2011。视图:出版商网站|谷歌学者
14. R. P. Giugliano, C. T. Ruff, E. Braunwald，“Edoxaban与华法林在房颤患者中的作用”，新英格兰医学杂志，第369卷，第2093-21042013页。视图:出版商网站|谷歌学者
15. C.T.Ruff，R.P.Giugliano，E.Braunwald等人，“新型口服抗凝剂与华法林治疗心房颤动患者的疗效和安全性比较：随机试验的荟萃分析，”刺胳针，第383卷，第2期。9921, pp. 955-962, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
16. g . y . h .嘴唇,l . Frison j·l·霍尔柏林和d . a . Lane”小说的比较验证风险评分预测出血风险实际上心房纤颤患者:的的(高血压、肾功能、肝功能异常、中风、历史或出血倾向,不稳定印度卢比、老年人,药物/酒精与此同时)得分,”美国心脏病学会杂志，第57卷，第2期，第173-180页，2011年。视图:出版商网站|谷歌学者
17. P.Merella，G.Lorenzoni，N.Marziliano等，“高出血风险患者的非瓣膜性心房颤动：经皮左心耳封堵术的最新进展，”心血管医学杂志，第20卷，第1期，第1-9页，2018年。视图:出版商网站|谷歌学者
18. N. Weis, S. Cowan, S. Hallager等，“丹麦妊娠和分娩期间乙型肝炎病毒的垂直传播”，斯堪的纳维亚胃肠病学杂志，第52卷，第2期，第178-184页，2017年。视图:出版商网站|谷歌学者
19. C.V.DeSimone、J.Graff Radford、M.A.El Harasis、A.A.Rabinstein、S.J.Asirvatham和D.R.Holmes，“脑淀粉样血管病：心房颤动的诊断、临床意义和管理策略，”美国心脏病学会杂志，卷。70，否。9，第1173至1182年，2017年。视图:出版商网站|谷歌学者
20. F. Ronco, P. Mazzone, L. Hosseinian, S. Genovesi，“心房颤动和终末期肾病患者中风预防的最新进展”，心肾医学，第7卷，第5期3, pp. 207-217, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
21. P. Merella, G. Casu, P. Mazzone等，“严重和终末期肾病的心房颤动:从口服抗凝治疗到经皮左心耳闭塞”，Giornale Italiano Di Nefrologia: Della Societa Italiana Di Nefrologia意大利社会官办风琴, 2019.视图:出版商网站|谷歌学者
22. S. Genovesi, G. Slaviero, L. Porcu等人，“左心耳封堵在终末期肾病患者中的成功率和安全性:来自意大利透析人群的围手术期结果，”国际心脏病学杂志，第262卷，第38-42页，2018年。视图:出版商网站|谷歌学者
23. G. Casu, M. M. Gulizia, G. Molon等，“ANMCO/AIAC/SICI-GISE/SIC/SICCH共识文件:经皮左心耳闭塞在非瓣膜性心房颤动患者:适应症，患者选择，工作人员技能，组织和培训，”欧洲心脏杂志补充:欧洲心脏病学会杂志，第19卷，D333-D353页，2017年。视图:出版商网站|谷歌学者
24. G. Casu, M. M. Gulizia, G. Molon等，“ANMCO/AIAC/SICI-GISE/SIC/SICCH共识文件:经皮左心耳闭塞治疗非瓣膜性房颤:适应症，患者选择，能力，组织和操作人员培训，”意大利心脏病研究所，第17卷，第7-8号，第594-613页，2016年。视图:谷歌学者
25. B. Meier, Y. Blaauw, A. A. Khattab等，“era /EAPCI专家对导管左心耳闭塞的共识声明”，Europace，第16卷，第10期，第1397-1416页，2014年。视图:出版商网站|谷歌学者
26. J. L. Blackshear和J. A. Odell，“阑尾闭塞减少心房颤动心脏外科患者中风”，胸外科年鉴第61卷第1期2，第755-759页，1996。视图:出版商网站|谷歌学者
27. V. Y. Reddy, S. K. Doshi, H. Sievert et al.，“经皮左心耳封闭术在房颤患者预防中风中的应用”，PROTECT AF (Watchman左心耳系统用于房颤患者栓塞保护)试验2.3年随访，循环，第127卷，第6期，第720-7292013页。视图:出版商网站|谷歌学者
28. L. V. Boersma, H. Ince, S. Kische等，“有或无口服抗凝禁忌症患者使用WATCHMAN关闭左心耳的有效性和安全性:EWOLUTION试验1年随访结果数据”心脏的节奏第14卷第2期9, pp. 1302-1308, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
29. A.Tzikas，S.Shakir，S.Gafoor等，“左心耳阻塞预防心房颤动中风：使用AMPLATZER心脏塞的多中心经验，”EuroIntervention：期刊予以公布的在欧洲心脏病学会介入心脏病学与工作组的合作， 2016, vol. 11, pp. 1170-1179。视图:谷歌学者
30. V. Y. Reddy, D. Holmes, S. K. Doshi, P. Neuzil, and S. Kar, “Safety of percutaneous left atrial appendage closure: Results from the watchman left atrial appendage system for embolic protection in patients with AF (PROTECT AF) clinical trial and the continued access registry,”循环号，第123卷4, pp. 417-424, 2011。视图:出版商网站|谷歌学者
31. L.V.A.Boersma，B.Schmidt，T.R.Betts等人，“使用WATCHMAN装置闭合左心耳的植入成功和安全性：来自EWOLUTION注册表的围手术期结果，”欧洲心脏杂志，第37卷，第31期，第2465-24742016页。视图:出版商网站|谷歌学者
32. G.Lorenzoni、P.Merella、P.Pischedda和G.Casu，“左心耳穿孔的经皮治疗：保持冷静并快速思考，”侵入性心脏病学杂志，卷。30，第E126-E127，2018。视图:谷歌学者
33. M. Lempereur, A. Aminian, X. Freixa等，“左心耳闭塞后器械相关血栓形成:Watchman、Amplatzer心脏插头和护手报告事件的系统回顾，”导管和心血管介入，第90卷，第1期，第E111-E121页，2017年。视图:出版商网站|谷歌学者
34. M. W. Bergmann, T. R. Betts, H. Sievert等，“WATCHMAN左心耳闭合后早期抗凝药物方案的安全性和有效性:来自EWOLUTION前瞻性、多中心、监测的国际WATCHMAN LAA闭合注册的三个月数据，”EuroIntervention，卷。13，不。7，第877-884，2017。视图:出版商网站|谷歌学者
35. Y.Ahmad，O.Demir，C.Rajkumar等人，“经导管主动脉瓣植入术后的最佳抗血小板策略：荟萃分析，”敞开心扉，第5卷，第1期，第e000748页，2018年。视图:出版商网站|谷歌学者
36. K. Korsholm, K. M. Nielsen, J. M. Jensen, H. K. Jensen, G. Andersen，和J. E. Nielsen- kudsk，“经导管左心耳闭塞患者的房颤和高出血风险使用阿司匹林植入后抗血栓治疗，”EuroIntervention:与欧洲心脏病学会介入心脏病学工作组合作的EuroPCR杂志，第12卷，第17期，第2075-2082页，2017年。视图:出版商网站|谷歌学者
37. G. W. Reed和C. P. Cannon，“心房纤颤和冠状动脉支架植入式三联口服抗血栓治疗”，临床心脏病学，第36卷，第585-5942013页。视图:出版商网站|谷歌学者

版权

版权所有©2019 Pierluigi Merella et al。这是一篇发布在创意公共归因许可证，允许在任何媒介中不受限制地使用、分发和复制，前提是原作被正确引用。