叶酸的作用Microbiome-Linked控制自身免疫

文摘

微生物产生相当大的控制免疫内稳态和影响对自身免疫性和autoinflammatory疾病(广告/援助),如炎症性肠病(IBD),多发性硬化症(MS)、1型糖尿病(近年来),牛皮癣,葡萄膜炎。在某种程度上,这是由于直接影响胃肠道(GI)微生物的生理和营养运输,而且还间接影响免疫调节控制,包括T调节细胞的诱导和稳定( )。分泌细菌代谢物如短链脂肪酸(SCFA)是在强大的调查这些效应的介质。相比之下,叶酸(维生素B9),一个重要的微量元素,吸引了关注更少,可能是因为它对全球生理效应是很难区分从具体对免疫系统的影响。在这里,我们审查的角色叶酸在广告/援助一些强调影响视觉自身免疫性葡萄膜炎。因为叶酸的生成和维护所必需的_,我们建议广告/援助microbiome-based控制机制之一是通过folate-dependent诱导胃肠道_,特别是结肠 ,通过无能T细胞( )。因此,补充叶酸有可能预防和/或治疗的援助/广告中获益。

1。介绍

自身免疫性疾病(广告)开发时的自体抗原的免疫耐受适应性免疫系统而autoinflammatory疾病(援助)发生在有缺陷或先天免疫系统的失调(1]。在这两种情况下,无序微生物被牵连,通过推理,菌群的改变包括其分泌的产品(2]。经典的广告,如多发性硬化症(MS) (3),1型糖尿病(近年来)4),类风湿性关节炎(RA) (5是阻挡在了一个健康的微生物,而可能的援助,如炎症性肠病(IBD),遗传病的葡萄膜炎,强直性脊柱炎(as)由无序负面影响微生物(了6])。牛皮癣,衰弱皮肤炎症,葡萄膜炎,主要影响视觉疾病的感染可能是直接或间接的原因,被认为是在许多情况下是一个广告或一个援助(7,8]。

在广告和援助,有免疫调节的失败(公差)和干扰微生物。识别可能的因果联系这两个生物领域是一个主要的焦点。在适应性免疫,公差(稳态)是由autoreactive T细胞删除/无力或抑制T调节细胞( )。 也有效地控制先天免疫的调节骨髓和NK细胞的活性9所以为防止援助。在广告和援助间接证据的作用下降数字在等这些条件(10)以及收养的有效性治疗实验模型的广告和援助。

2。结肠微生物群形状宿主的健康

产前胃肠道是无菌的由于保护性免疫胎盘屏障防止细菌易位到胎儿的器官。微生物colonialization发展逐渐当环境接触第一次发生在交付。这在以后的人生中为整体健康有着重要的影响(11,12]。例如,扩大肠道微生物对其对大脑的影响——(中枢神经系统)相关免疫特权(IP) blood-CNS障碍只有在新生儿期到期13- - - - - -15]。一个关键结肠代谢物,可以调节免疫系统是叶酸。自然发生的叶酸或维生素B9 (pteroyl-glutamic酸和oligo-glutamic酸配合)及其合成叶酸(FA)是水溶性维生素B,必须通过饮食摄取(例如、豆类和绿叶蔬菜16,17))或补充(18]。共生的细菌(19)也能合成叶酸等维生素B。谷氨酸的化合物(20.]发生在身体不同的代谢物变量生物利用度(21)和叶酸和FA往往交替使用。叶酸在造血的作用、生殖健康和胎儿发展是众所周知的,和延长作用的维生素特别是在晚年被认为在预防认知和神经功能下降(16,22,23]。事实上,最有可能由于摄入不足,叶酸缺乏是老年人群中更普遍(24)同时与慢性疾病的发病率更高。

因此,平衡肠道菌群与足够的叶酸和微量营养素生产保持体内平衡。最近,然而,微生物受到审查的致病性抗原能诱导或促进广告25- - - - - -28]。尤其与失调(29日),可能是由于感染致病菌,共生的细菌,损失或减少微生物多样性(30.]。人类的肠道上皮覆盖多达400²面积(31日)超过十倍的居民微生物体内的细胞总数(32]。总的来说,肠道微生物群包括五门,约160种大肠(33),而肠道菌群的数量的基因是人类基因组的150倍34]。定性和定量微生物菌群的变化,他们的新陈代谢活动,当地分布(35炎症性肠病()是一个典型的特征36),否则以固有层的渗透人口混合白细胞表达促炎细胞因子(37]。是否失调是炎症性肠病的原因或结果(了38),它是一种extraintestinal炎性疾病相关的生物标志物(了25,39])。而机械的证据仍然有限,生态失调一直与广告(40),包括非感染性葡萄膜炎(41- - - - - -43),(了25),通常同时发生急性结肠炎的冲突44]。因此,可以看出,生态失调和类似microbiota-related环境因素影响多达70%的广告(45,46),炎症性肠病的病因本身并不是完全理解,它被认为是环境/营养之间的相互作用的结果,微生物群,胃肠道免疫力和表观遗传学。

3所示。通过免疫Privilege-Like微生物促进免疫耐受机制

所有组织的免疫特权是一个相对的属性反映组织的免疫耐受性的不同程度47大肠),具有特别的意义,现在被认为是次级免疫器官(48,49]。“非常规”IP的肠道50]容忍数万亿共生体和有两个组件,物理化学屏障和免疫屏障(51]。提供的物理障碍两个细胞障碍防止易位pathobionts从小肠到大气环流(综述(47])。这些包括肠上皮细胞的单层上皮(即。,an intestinal epithelial barrier, IEB) covering the entire mucosa and the subjacent lamina propria and a stringent gut-vascular barrier (GVB). The physical barrier to the passage of small molecules is provided by immunologically responsive [50)上皮内紧密连接(52),而化学屏障来源于专业肠上皮细胞(食用杯状细胞和Paneth细胞)分泌抗菌肽(了53,54])。进一步物理障碍血性的通过任何可能的病原体侵入上皮是由联席会议(55)与其密切相关的周和肠神经胶质细胞中有至关重要的作用在保留屏障属性(56- - - - - -60]。

肠道屏障的免疫成分是由大量的免疫细胞在肠道,包括耐受性,几种类型的古典T细胞包括 ,三套先天淋巴细胞(ILC)骨髓抑制细胞,mucosa-associated不变的T细胞(MAIT)。这些细胞适应性和先天免疫系统的调节方面的控制下,由宿主细胞和微生物分泌的因素。例如,鞭毛蛋白相关的主要是革兰氏阴性细菌(例如,大肠杆菌和沙门氏菌)结合TLR5 CD103⁺粘膜DC分泌IL23采取行动在ILC反过来释放IL22然后诱导肠道上皮细胞释放抗菌肽(30.),结肠梭状芽胞杆菌通过他们的代谢活动已经发现引起的结肠分布和影响在老鼠61年- - - - - -63年]。已知被叶酸(稳定64年- - - - - -66年),这反过来又由一些共生体包括合成梭状芽胞杆菌,乳酸杆菌,双歧杆菌(67年]。这些发现指出tolerizing免疫作用的共生的微生物有可能对疾病感应和发展产生影响。gut-derived白细胞如何跨越遥远的障碍在目标网站和诱导广告/援助仍有待澄清。提出了几种机制(25)从一种自适应免疫反应的角度(TCR激活)和肠道菌群的失调。

4所示。的微生物介导免疫耐受通过微生物发酵的产品

肠道微生物发酵产生分泌产品直接修改免疫活动(图1)。这些包括色氨酸代谢的产物,短链脂肪酸(SCFA),和叶酸。

4.1。色氨酸

色氨酸是一个重要的氨基酸(AA),通过饮食,特别是奶制品和鱼。主机色氨酸的代谢途径包括血清素和犬尿氨酸路线,后者通过吲哚胺2,3加双氧酶(IDO)是一个主要tolerizing通路在直流和巨噬细胞。其下游产品如犬尿酸(KA) 3-hydroxy-anthranilic酸(HAA)喹啉酸(QA),和烟酸(维生素B3)抑制先天和适应性免疫,促进免疫耐受和肠道内稳态(看过的68年])。色氨酸代谢也可以通过microbiota-generating代谢物,与芳基碳氢化合物受体(69年]。IDO通路和AhR系统是活跃在许多细胞类型和重要的体内平衡,例如,在上皮细胞的健康。在免疫细胞,介导通过DC-mediated感应的宽容和抑制炎症 。

4.2。视黄酸

感应的在肠道可能还需要补充膳食维生素A(视黄醇)的直接转化为可利用反式视黄酸(atRA)内脏相关的淋巴组织直流(70年),在小鼠和人类的促进幼稚T细胞转化为组织FoxP3(粘膜导航)⁺ 通过FoxP3子组蛋白乙酰化作用[71年]。此外,atRA防止IL6-induced转换的成Th17细胞,促进TGF的生成β全身的有效的体外抑制炎症在结肠炎模型(72年]。同样,atRA稳定在一个实验性自身免疫性脑炎模型通过TGF)(实验性自身免疫性脑脊髓炎β端依赖途径(73年),在一个实验性自身免疫性葡萄膜炎(淡)模型,atRA作为佐剂诱导抗原1型(Tr1)衰减自身免疫74年]。

4.3。短链脂肪酸

微生物产生的短链脂肪酸是重要的免疫调节效应物。三个主要SCFA是公认的:乙酸、丁酸和丙酸。醋酸~ 50 - 70%,占丙酸~ 20%,丁酸,选择性地局限于特定的梭状芽胞杆菌物种,其余部分(占75年]。SCFA调节肠道和巨噬细胞,大多数停留在肠道产生的短链脂肪酸在本地产生有利影响,只有微不足道的数量逃入大气环流(76年]。失调在炎症性肠病(结肠炎)患者通常是与减少数量的细菌,产生短链脂肪酸尤其是丁酸和丙酸(图1(b))。这些包括厚壁菌门如集群四世梭状芽胞杆菌旁边双歧杆菌。丙酸和丁酸促进tolDC的生成和抑制炎症(综述[77年])。在无菌鼠使用抗生素治疗,凳子丁酸浓度降低相对于同窝出生仔畜老鼠(78年]。口服醋酸补充NOD小鼠减少autoreactive T细胞在淋巴B细胞介导的方式组织。butyrate-rich饮食增加 ,虽然两者的结合SCFA改善肠道屏障功能,减少致糖尿病的IL21点头小鼠血清中[79年]。结肠的短链脂肪酸浓度,包括丁酸盐,与具体的数量⁺ 在老鼠的盲肠62年]。此外,口服丁酸的老鼠FoxP3的表达增加 ,更高的数字在粘膜组织,增强DC诱导的能力分化。这些数据表明,丁酸(丙酸和(在较小程度上)促进extrathymic分化(78年]。最近发现人体试验调查广告(女士和视neuromyelitis)支持这一假设[80年,81年]。

维生素B3(烟酸)也发挥免疫调节功能增加细胞数量和功能82年,83年)一起通过激活的受体Gpr109a丁酸盐,从而防止结肠炎症(83年]。

从力学上看,SCFA法案通过抑制组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC) [78年),在抗原递呈细胞影响atRA和IL10生产(93年]。HDAC也诱导细胞凋亡细胞(94年),参与染色质的放松,从而使转录因子可访问性DNA骨干。这些发现表明平衡SCFA对粘膜和系统性免疫的影响,可能影响二次器官炎症,由于粘膜炎症一般与上皮损伤(“肠漏”)。福田et al。95年]表明,乙酸(产生的双歧杆菌和梭状芽胞杆菌)可以改善肠漏恢复肠道上皮完整性通过激活inflammasome和IL18 [96年]。

4.4。叶酸

叶酸是从头合成磷酸烯醇丙酮酸和三磷酸鸟苷(三磷酸鸟苷)和分泌的同桌的门拟杆菌门(普氏菌,拟杆菌,Porphyromonas(97年)(了98年)(图2)。与膳食维生素大多是在小肠吸收,在结肠微生物吸收叶酸代谢产物主要是他们生产99年,One hundred.)和融入宿主组织(One hundred.- - - - - -102年]。各种glutamylation概要共生的肠道微生物(即。,species-specific patterns of folate derivatives) may affect folate bioavailability in the intestine [84年)和环流(67年),结肠被视为重要的叶酸得宝(19]。叶酸缺乏是导致破坏肠道的完整性和持续腹泻(了103年])。folate-producing微生物可能影响T细胞methylome,但机制尚不清楚94年]。老鼠喂食folate-producing益生菌配方双歧杆菌表现出增加血浆叶酸水平,证实体内生产和维生素的吸收。人类相同的补充管理提高叶酸浓度粪便(了67年])。足够的叶酸状态因此可能会减少广告/援助包括葡萄膜炎的风险。

5。Microbiome-Mediated免疫耐受是通过监管和维护无能T细胞的影响下叶酸

删除、无力和诱导T_注册免疫耐受的信条。T_注册集中生成胸腺新创(自然吗T_注册nT_注册)和外围国家的(pT_注册)与传统的T细胞( )。大多数autoreactive删除在胸腺或外围但比例可能进入一个无力的状态( )当他们获得耐受性(104年- - - - - -107年]。pT_注册在肠道被认为是免疫内稳态的主要贡献者,并且生成针对色氨酸代谢产物或SCFA由微生物分泌的。

是不为人熟知的角色在结肠microbiome-generated叶酸形成。然而,一个重要的属性T_注册叶酸受体的高表达,FR4 [65年]。此外,发展之间的关系T_注册和已经建议(105年,106年,108年,109年]。两种细胞类型有一些重叠的特性,比如表达叶酸受体FR4 [108年]。此外,无能FoxP3过继转移^{- - - - - -}CD44^嗨CD73^嗨FR4^嗨Nrp1⁺细胞给FoxP3上升⁺T_注册在自体免疫性关节炎模型的敏感性和降低小鼠炎症性肠病(110年),通过作为祖细胞T_注册细胞分化。这两个T_注册和依靠类似的严格监管表观遗传程序保留函数(105年,109年,110年]。nT_注册包含高度甲基化CpG-rich地区守恒的非编码序列2 (CNS2) FoxP3轨迹([111年,112年];综述了在113年p以来)T_注册在外围诱导,这种级别的甲基化是失去了允许稳定FoxP3表达(总结了114年])。因此,系统性的叶酸可能更重要的是在一代的nT_注册而不是稳定pT_注册存在于结肠。然而,增加的总甲基化的网站数量在外围115年]可能允许必要的不稳定度允许可逆反应和pT_注册。这指向一个潜在的间接T_注册补充叶酸通过表观遗传修饰的影响 。Microbiome-derived叶酸可能因此产生的从 ,失去甲基化网站的选项和成为稳定T_注册。这种程度的弹性支撑着免疫耐受的属性。

机制叶酸修改T_注册似乎是通过抑制专门bcl - 2诱导的细胞死亡。过继转移的T_注册耗尽细胞悬浊液诱导自身免疫性胃炎在易感裸体小鼠65年虽然folate-supplemented过继转移延长细胞的生存和保护小鼠免受疾病。老鼠与叶酸拮抗剂治疗甲氨蝶呤(Mtx)显示受损的生存T_注册和bcl - 2的表达减少,而体内消耗的食物叶酸导致的减少T_注册小肠细胞数量。在这项研究中,叶酸是分化的生存所需的nT_注册,但不幼稚T细胞转化为pT_注册(66年]。值得注意的是,这种效果是不同于atRA和少所以维生素D3,既提高幼稚T细胞的分化成pT_注册(72年,116年- - - - - -119年),强调叶酸的独特作用生成nT_注册(113年]。这对维护FoxP3叶酸的选择性的影响⁺T_注册进一步证明(64年),而饮食中缺乏叶酸导致FoxP3的显著减少⁺T_注册,但不是其他T细胞的数量,在结肠。在相同的研究中,封锁FR4和Mtx治疗,导致结肠FoxP3下降⁺T_注册和增加自身免疫性肠道炎症。这些对人类生物学数据的意义,但仍有待验证的男人,尤其是T_注册表现出某种程度的表型变异老鼠和人类之间(120年,121年]。

6。FoxP3在T调节细胞控制叶酸受体的表达

在分子水平上,叶酸稳定整体细胞增殖,控制DNA修饰(组蛋白甲基化)和prooxidative AA中间同型半胱氨酸代谢解毒作用,通过回收必不可少的硫化物AA蛋氨酸(图3)或者semiessential AA半胱氨酸(不是图中描述3)。

叶酸是送到细胞通过三个已知的路线:(1)通过叶酸受体(FR) / folate-binding蛋白质(Folbps) [122年),(2)减少叶酸载体,并通过proton-coupled叶酸转运体(3)(123年]。在人类中,有四个FR亚型,即,α,β,γ,δ,与组织的表达模式122年,124年]。最初,三个FR亚型的同源性在70%以上被确定在人类(也就是,α,β,γ老鼠)和两个(即α和β)[125年]。人类受体小鼠FR的同系物δ(也称为FR4或叶酸结合蛋白3)是脾和胸腺淋巴细胞上表达126年n]和特别丰富T_注册和pT_注册,在小鼠和人类的65年,127年,128年]。由于FR4是糖基phosphatidylinositol-anchored蛋白质,适配器分子可能协助受体的维护细胞存活率(129年,130年),但对其确切的作用知之甚少。重要的是,基于其 - - - - - -具体的表达式,可以使用FR4歧视从抗原刺激后(65年]。

小鼠的高叶酸要求nT_注册会通过upregulation FR4表面的表情,FoxP3的控制下(65年),这表明紧转录因子和受体表达之间的串扰。叶酸也可能影响其他分子通路(总结(114年])。

7所示。葡萄膜炎的微生物

葡萄膜炎(眼内炎症)是一种广告/援助造成重大全球盲症和视力障碍(发达国家10 - 15%)131年]。的失败作为一个潜在的发病机理提出的减少数量的循环葡萄膜炎患者,由于循环的数量与某些结肠微生物类群,成为稳定体内细菌代谢物([61年,63年见上图),这个葡萄膜炎的微生物组特异表达支持的作用。葡萄膜炎发生在两大形式,涉及虹膜和睫状体前葡萄膜炎密切相关强直性脊柱炎(AS)在许多情况下,和后葡萄膜炎涉及视网膜血视网膜屏障的保护(马上回来)。两种形式的葡萄膜炎受微生物的变化,尤其是前葡萄膜炎,在结合和炎症性肠病(132年]。特定的自身抗原对人类葡萄膜炎一直强烈地寻求,但没有确定(了7])。

最近,一个实验模型,自发的葡萄膜炎(实验性自身免疫性uveoretinitis,淡)与特异性转基因细胞受体小鼠视网膜蛋白质(潜在的自身抗原:interphotoreceptor视黄醇结合蛋白,IRBP),葡萄膜炎旁边的老鼠也发展失调,已被描述。建议致病性抗原是一位身份不明的同桌的蛋白质与IRBP-TCR crossreactive,由于结肠IP的损失(肠漏),细菌形式转移在肠道壁和激活T细胞在肠道引流淋巴结。包含在这个T细胞群autoreactive IRBP-specific T细胞在小鼠模型在频率增加(~ 20%)133年]。一旦激活,循环T细胞穿过马上回来,被进一步激活与同源抗原在视网膜上导致葡萄膜炎和视网膜损伤。实验的原理是,没有葡萄膜炎发生在无菌IRBP-TCR特定的老鼠,也就是说。、动物缺乏微生物。同桌的抗原是否改变自由淋巴管或进行走私货物的抗原呈递细胞并不清楚,但是贩卖白细胞与肠道在健康和疾病中均可发生(85年,86年),强调严密的免疫肠和extraintestinal组织之间的串扰。而一个有趣的假设,类似的预防淡是无菌小鼠所示26,134年)淡的诱导使用标准程序IRBP肽乳化完全弗氏佐剂(CFA) [135年]。在这个模型中,引起的疾病是IRBP-specific T细胞特异性抗原,抗原T细胞的前体频率的低到可以忽略不计。在这种情况下,微生物的影响的诱导葡萄膜炎更可能是间接的。在另一个模型中,淡发展自发淋巴细胞减少和不平衡( : 比,我们已经表明,antigen-experienced过继转移疾病是可以预防的 ,但不幼稚 。此外,有证据来转换(90年]。

因此相对不明微生物如何影响对葡萄膜炎,在本文的上下文中,叶酸的作用可能是什么?最近的研究(综述[136年])提出,淡在老鼠可能是介导通过表观遗传变化可能涉及到Tbx21 Rorc-two转录因子重要的分化和Th17细胞(137年]。有趣的是,hypomethylation这些因素(连同FoxP3)被发现的视网膜和RPE-choroidal组织B10。RIII老鼠发展CFA-induced淡IRBP免疫后,连同促炎干扰素的增加γ和IL17和减少DNA-methyltransferase 1 (DNMT1)表达在这些组织相应基因的甲基化状态([138年];综述了在136年])。这些发现强调要求叶酸预防以表观遗传调节炎症水平的广告,尽管不是在纸上,可能与可逆反应生成稳定的 ,具体的控制下。在另一项研究中,upregulation microrna - 223中检测出IRBP-specific Th17细胞的诱导淡小鼠模型(139年)以及葡萄膜炎患者的血清(140年]。后者研究显示模式的六个microrna与炎症信号级联,如MAPK、FOXO和VEGF。microrna强调,microrna - 223脱颖而出,因为它不仅促进炎症反应通过直流和T细胞的激活也暗示dysbiotic微生物(141年- - - - - -143年减少结肠叶酸合成/生物利用度。hyperhomocysteinaemia,有趣的是,和它的底层叶酸metabolism-associated基因多态性144年),发生在autoinflammatory(遗传病)葡萄膜炎患者(145年为足总在非感染性葡萄膜炎()表示一个链接146年]。

显然这样的模型自身免疫性葡萄膜炎,这两个实验和临床有很强的协会与失调和特异表达叶酸代谢。还有一个明显的缺陷功能和/或数字。因为叶酸是所需的生理学(65年叶酸之间的联系,和自身免疫性葡萄膜炎不言而喻64年,66年,77年]。我们建议,叶酸缺乏的功能失调的微生物是背景的一部分可能自身免疫性葡萄膜炎和其他广告/援助。

8。微生物及其代谢产物作为治疗干预

有很多感兴趣的潜在治疗调制广告使用microbiome-based代谢物包括粪便微生物移植(FMT),短链脂肪酸,叶酸和益生菌。

8.1。FMT

FMT提出了治疗的广告,但还不清楚这种方法可能有[有利或有害的影响147年]。FMT从患者自身免疫性疾病(VKH)加剧了淡Vogt-Kayanagi-Harada老鼠(148年]。到目前为止,没有FMT葡萄膜炎患者的研究。

8.2。短链脂肪酸

SCFA已被证明在RA患者和减少小鼠实验性关节炎和有趣的是,治疗的小鼠SCFA诱导upregulation监管AhR的B细胞(149年]。SCFA丁酸和丙酸等也被有效地降低炎症实验模型包括在淡86年和endotoxin-induced葡萄膜炎150年),但到目前为止还没有被翻译在葡萄膜炎临床使用。然而,SCFA丙酸在MS患者进行,和一个重要的平衡转向观察vs Th1 / Th17细胞(151年]。

8.3。叶酸

补充叶酸,叶酸还提出了治疗的广告。在震源模型运算单元,小说folate-aminopterin构造(EC2319)被发现被容忍和提供抗炎抑制CD68受益⁺巨噬细胞活动(152年]。同样,小说FR-targeted药物EC0746被发现和淡有效治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎153年]。叶酸受体FRβ激活巨噬细胞表达,广告被认为是一个目标包括RA (154年]。然而,我们建议FR4的优惠表达式T_注册促进他们的扩张,尤其是结肠T_注册,然后有能力抑制巨噬细胞的活动。

8.4。益生菌

交付的膳食叶酸补充microbiome-generated也是一种很有前途的方法,可以纳入益生菌(155年)结合益生元(156年]。Folate-producing乳酸杆菌,链球菌(喉炎)酸奶CRL 808和喉炎的症状。酸奶有助于CRL 415,已被证明能够防止肠道炎症实验模型,提出了生态失调的治疗157年]。益生菌已经被证明可以防止老鼠体内的水,和交付folate-producing益生菌提供了一个安全的和可容忍的补充治疗的广告158年]。

叶酸的作用机制完全不同于其他已知vitamin-based免疫调制剂如维生素A / atRA和D,以及短链脂肪酸。虽然atRA,维生素D3(维生素D3)和SCFA提高外围发现了幼稚T细胞分化成pT_注册(72年,116年- - - - - -118年在克隆扩张,叶酸是必需的nT_注册(66年]。因此,叶酸对其调节作用在体内的两个层次,即(1)作为中介的表观遗传控制胸腺nT_注册;和(2)在诱导凋亡信号pT_注册支持他们的生存的循环。antigen-experienced过继转移防止开发淡(88年,90年),这将是有趣的,看看folate-treated antigen-experienced(甚至天真)T_注册在控制广告更有效。这可能是结合SCFA最大化naϊve T细胞的分化 。互补的两个代谢物的影响很可能根据他们不同的行为模式。

9。叶酸不足和当前治疗广告

叶酸缺乏对整体健康有很强的影响,也可能使广告的管理。氨甲叶酸(简称Mtx;氨甲蝶呤)是通常用于管理一系列广告,包括某些类型的葡萄膜炎。如上所示(参见图2),药物的有效性和毒性不同个体之间,可能由多态性在叶酸,嘧啶和嘌呤代谢酶(159年]。行动的机制被认为是抑制T细胞增殖,但总的来说,Mtx在葡萄膜炎的疗效是有限的(160年- - - - - -163年]。这可能是由于药物的竞争antifolate效果。巨噬细胞是组织破坏的主要媒介在广告包括葡萄膜炎(164年,165年),需要大量的叶酸通过高表面保持活跃的表达叶酸受体FRβ(166年,167年]。Mtx在结构上类似于叶酸1000倍高亲和力的酶二氢叶酸还原酶(DHFR) [168年,169年)(图3)。因此使细胞高叶酸需求如激活巨噬细胞,从而废除了细胞的生存和阻止疾病进展。虽然这可能会有利于控制tissue-damaging巨噬细胞在非感染性葡萄膜炎(170年),可能会有负面的副作用函数。因此,Mtx的作用可能是相当复杂的同时拥有抗增殖和抗炎作用,针对激活巨噬细胞以及 。在这次事件中,Mtx似乎更有效的在急性非盟(重大骨髓参与)比慢性PU (Th1和Th17影响视觉细胞是疾病的主要因素)。

另一种Mtx和其它免疫抑制剂治疗的免疫抑制作用机制提出了:对于人类来说,hypomethylation TSDR ( - - - - - -需要特定的脱甲基地区)的功能稳定周边地FoxP3扩张⁺pT_注册(171年),与口服免疫抑制治疗的持续时间。这表明患者,常规免疫抑制可以诱导pT_注册导致疾病的缓解期(了172年])。这一发现是特别有趣的关于叶酸作为一个中介的表观遗传编程(图3)的重要性,强调协调适当的治疗方案与疾病进展的动力学和动力学。

10。结论

叶酸的结肠细菌发酵产品是一种强大的微量元素与广泛的知名各级功能。它的重要性在眼部健康是良好的144年- - - - - -146年,173年- - - - - -179年),但其免疫调节功能属性代表一个新兴的概念稳定。结肠是一个重要的叶酸得宝(19)参与新陈代谢,导致可利用叶酸水平。这是一个重要的免疫器官“非常规IP”属性(50)口服耐受的核心功能(180年)和预防微生物抗原逃逸到大气环流。病理结构(“肠漏”)和/或environment-induced肠道炎性改变(失调)因此危及这个角色,让同桌的抗原进入血液的轮回。使用叶酸,SCFA-producing微生物有可能形成一种新颖的方式预防的基础控制广告。尽管新兴数据显示口服益生菌(158年,181年]或者FMT [182年)可能有助于消除失调,连锁效应在结肠叶酸合成/生物利用度及其对免疫细胞功能的影响仍有待探讨。作为生态失调被发现出现在一系列的广告,包括葡萄膜炎(36,183年,184年),目标管理的某些有益folate-producing细菌甚至直接口服叶酸治疗广告优点临床评估作为一个低风险的有效辅助治疗的选择。每日口服叶酸补充5000 - 10000μg(即。,25- - - - - -50 times the daily recommendation) is generally well tolerated by healthy, nonpregnant individuals. Neurological side-effects have been reported in cases of pernicious anemia (B12 hypovitaminosis), and interference with intestinal zinc absorption has been demonstrated in animals which is likely irrelevant in humans (reviewed in [185年])。一些证据表明,长期补充叶酸可以促进老年先前存在的恶性病变的进展(186年]。重要的是,作为老鼠和人类之间的表型变化在某种程度上(120年,121年),研究需要澄清这些差异和评估这些AD-attenuating叶酸影响小鼠观察是否在人类身上同样有效。无论如何,叶酸是一个重要的和被低估的微量元素与强大的直接和间接影响的有机体和一个潜在的监管作用,自身免疫和慢性炎症。

数据可用性

原始数据将根据要求提供。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

作者的贡献

厘米的研究、整理和总结现有文献,写论文的主体,创造了数据,编辑/格式化的手稿。JVF和高分子量辅助概念化、写作和修改文本。路和JVF交付临床见解。高分子量、路和JVF提供专家意见,编辑和修改后的文章。

确认

本文开发的想法来自争取支持的工作,眼睛慈善(方案项目授予奖:3031 - 3032)获得高分子量的发展信任和阿伯丁大学的(保存在格兰扁)[授予代码:rg - 12663和rg - 14251]。

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