toll样受体相同器官CD180表达式是减少对自然Autoantibody-Producing B细胞的患者自身免疫中枢神经系统紊乱

文摘

目的。减少表达TLR同族体CD180外周血B细胞和抗体生产中其潜在的作用被描述在自身免疫性疾病。视anti-CD20治疗的有效性neuromyelitis谱系障碍(NMOSD)和多发性硬化症(MS)加强发病机理中B细胞的作用。因此,我们旨在调查CD180表达NMOSD和MS患者外周血B细胞子集和分析的水平自然anti-citrate合成酶(CS)免疫球蛋白自身抗体和免疫球蛋白抗体引起的细菌感染报道在NMOSD或女士的发病机制中发挥作用。方法。我们分析了外周血B细胞的分布和CD180表达子集,定义为CD19 / CD27 / IgD染色,并测量anti-CS IgM / G天然自身抗体和抗菌NMOSD血清免疫球蛋白水平,名RRMS,健康对照组(HC)。结果。我们发现天真的降低,增加记忆B细胞相比,NMOSD女士在调查4 B细胞子集,CD180表达式在CD19只减少了⁺CD27⁺IgD⁺nonswitched (NS)记忆B细胞NMOSD和女士而HC。此外,anti-CS IgM天然自身抗体血清水平较低NMOSD和女士此外,我们发现一个趋势高等anti-CS免疫球蛋白天然自身抗体水平只有在anti-Chlamydia免疫球蛋白抗体阳性NMOSD和MS患者。结论。我们的研究结果表明,CD180 NS B细胞的表达的减少可能会导致缺乏自然IgM NMOSD自身抗体生产和MS,而天然免疫球蛋白自身抗体水平显示出与抗菌抗体。

1。介绍

多发性硬化(MS)是一种慢性,渐进,神经炎症的疾病,其特征是免疫介导的炎症,脱髓鞘和轴突损伤中枢神经系统(CNS) [1- - - - - -3]。视Neuromyelitis谱系障碍(NMOSD)是中枢神经系统的炎症性自身免疫性疾病,主要影响视神经和脊髓,导致失明和瘫痪4- - - - - -7]。NMOSD只是认可作为一种独特的疾病实体和分开女士在过去十年与一个独特的生物标志物的发现,自身抗体对aquaporin-4 (AQP4)分子(8]。然而,10 - 25%的患者的临床诊断NMOSD保持AQP4 antibody-negative [9]。除了产生抗体,抗原B细胞是重要的演示和促炎细胞因子的分泌10]。anti-CD20抗体治疗的临床成功和NMOSD女士11,12突显了B细胞的重要作用在疾病起始和进展。研究关注女士中B细胞的细胞亚群和NMOSD有限,和精确的作用和天真的变化和记忆B细胞分布仍不清楚在和NMOSD女士的发展。

CD180或RP105(辐射防护105 kDa),是一个toll样受体(TLR)同族体分子表达的B细胞,单核细胞,树突状细胞,它介导多克隆B细胞活化,增殖、免疫球蛋白生产(13,14]。CD180改变表达式和函数的B细胞在自身免疫性疾病(描述13]。CD180-negative B细胞增加干燥综合征患者(15)在系统性红斑狼疮(SLE)患者(16]。此外,系统性红斑狼疮疾病严重程度相关的CD180-negative外周血B细胞(17,18]。在我们之前的研究19),我们发现CD180表达明显降低外周血B细胞的早期弥漫性皮肤的系统性硬化症(dcSSc)患者。我们还发现nonswitched (NS)记忆B细胞表现出最强的CD180结扎后激活,并通过CD180刺激导致增强天然自身抗体生产扁桃体的B细胞。

在我们先前的研究[20.,21),我们发现天然抗体识别anti-citrate合成酶(CS)在健康对照组(HC)和系统性自身免疫性疾病患者。监测anti-CS IgM自身抗体在健康成年人在五年内实现显示anti-CS IgM抗体的效价是恒定的,对于给定的个人特征(20.]。我们测量的水平明显高于anti-CS IgM自身抗体在anti-dsDNA IgM阳性系统性红斑狼疮血清样本;此外,anti-CS IgM anti-dsDNA IgM水平也显示相关,支持这些IgM自身抗体是天然免疫的一部分剧目在系统性红斑狼疮患者22]。根据我们先前的研究,anti-CS IgG抗体的效价波动随时间(20.),它显示了一个与侵染诱导抗体(23]。

在这项研究中,我们试图调查外周血B细胞的分布和CD180表达子集,由CD27和NMOSD IgD染色和病人,女士和关联的水平自然anti-CS细菌感染引起的免疫球蛋白g和免疫球蛋白抗体滴度描述在NMOSD或女士的发病机制中发挥作用。

2。材料和方法

2.1。病人

15复发缓和多发性硬化患者(名RRMS), 12例视神经节neuromyelitis谱系障碍(NMOSD),和六岁,sex-matched健康对照组(HC)参加这项研究。所有名RRMS患者符合修改后的麦当劳的标准,所有NMOSD患者诊断的基础上,2015年新的NMOSD诊断标准。12 NMOSD病人包括在我们的研究中都是使用免疫抑制药物治疗,包括类固醇,硫唑嘌呤,或叫,被认为是治疗反应。从总15名RRMS患者包括在我们的研究中,14名患者被认为是治疗反应。一名RRMS患者被认为是治疗nonresponder和外周血样本后,病人的治疗从fingolimod natalizumab。临床样本获得患者的知情同意。这项研究是区域研究伦理委员会批准的医疗中心,佩奇大学(RIKEB 7954/2019)。详细的病人数据总结表1。

2.2。流仪结果

分析外周血天真的分布和记忆B细胞(NMOSD子集 ,女士 ,和HC )和评估他们的CD180表达式(NMOSD ,女士 ,和HC )通过流式细胞术,四色进行了分析使用的结合反CD19-FITC (4 g7, BD生物科学Pharmingen,圣地亚哥,美国),反CD27-APC (BD生物科学Pharmingen M-T271,圣地亚哥,美国),反IgD-PerCP (IA6-2 BioLegend,圣地亚哥,美国),和anti-CD180-PE (G28-8,正欲,富兰克林湖,新泽西,美国)抗体,遵循制造商的指示。简单地说,外周血样本孵化20分钟的抗体。溶血后,细胞被洗的磷酸盐(PBS)和固定FACSFix PFA在PBS (0.5%)。荧光标记细胞记录使用BD FACSCalibur(美国圣地亚哥BD生物科学Pharmingen CA)和分析与FCS表达6软件(美国新创软件,帕萨迪纳市,CA)。

2.3。天真和记忆B细胞分离

外周血单核细胞(PBMCs)使用Ficoll-Paque +密度梯度离心法分离外周血样本(NMOSD ,女士 ,和HC )。PBMCs与反洗两次在PBS和孵化CD19-FITC (4 g7, BD生物科学Pharmingen,圣地亚哥,美国)和反CD27-APC (BD生物科学Pharmingen M-T271,圣地亚哥,美国)抗体在4°C, 30分钟后,制造商的指示。潜伏期后,样本在PBS洗两次,并开始了在一个内部缓冲溶液(含有PBS 1 x、0.5% BSA和0.75% EDTA)和细胞过滤器过滤帽猎鹰在无菌条件下聚苯乙烯管。天真(CD19的分离⁺CD27^{- - - - - -})和内存(CD19⁺CD27⁺使用S3e) B细胞进行细胞分选仪(生命科学研究/ Bio-Rad、大力神、钙、美国)。天真和记忆B细胞的纯度检查人群使用BD FACSCalibur流式细胞分析仪。

2.4。RNA隔离,互补脱氧核糖核酸的合成,qPCR

从天真的(CD19总RNA提取⁺CD27^{- - - - - -})和内存(CD19⁺CD27⁺)B细胞分离后立即使用NucleoSpin RNA x工具包(Macherey-Nagel Inc .,伯利恒,PA,美国)。接下来,cDNA生成与高容量cDNA逆转录工具包(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国),和CD180 mRNA表达的天真和记忆B细胞(NMOSD ,女士 ,和HC )由qPCR决定使用SensiFAST SYBR Lo-ROX工具包(Bioline、伦敦、英国)。放大进行了使用应用生物系统公司7500 rt - pcr系统(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国),并使用7500软件v2.0.6 CD180基因表达进行了分析(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)。的mRNA表达CD180 GAPDH是归一化(一个“管家”基因)作为参考,和褶皱的变化(RQ)计算基于2-ddCT方法。

2.5。测量Anti-citrate合酶抗体

Anti-citrate合成酶(CS)免疫球蛋白g / M水平与内部ELISA测定如前所述[22]。简而言之,Nunc MaxiSorp™ELISA板从猪的心涂以柠檬酸合成酶(Sigma-Merck C3260)浓度为2.25μg / mL涂层缓冲区(Bio-Rad BUF030) (50μL / 4 - 6°C,和在一夜之间)。阻塞后0.5 m / m % PVA (~ 72000 Mw, 300μL /好,室温,≥2小时),血清样本(NMOSD ,女士 ,和HC )被孵化100倍稀释的洗缓冲区(WB)(100毫米PBS, )在室温下35分钟(RT)(标准、空白和高低控制处理病人血清)。3清洗步骤之后,反IgM抗体或免疫球蛋白辅助(Dako)孵化为30分钟,其次是3,3 ,5、5 - - - - - -tetramethylbenzidine(三甲)衬底15分钟和H₂所以₄停止解决方案(50μ执行信用证),和阅读 使用预先®2000西门子cep平台(西门子公司(Siemens AG),法兰克福,德国)。五点稀释系列的内部anti-CS标准被用于定量结果,随后4 s形的曲线拟合。

2.6。抗菌检测抗体

商业ELISA试剂盒用于检测血清中的侵染诱导的抗体。Anti-Chlamydia肺炎IgM / G / A, Anti-Chlamydia trachomatis IgM / G / A (Dietzenbach NovaLisa, NovaTec GmbH,德国),肺炎anti-Mycoplasma IgM / G / A (VIROTECH诊断GmbH是一家现代化、扩充、德国),anti-Helicobacter螺杆菌免疫球蛋白G / A,和anti-Borrelia burgdorferi IgM / G (Neureid Mikrogen GmbH,德国)自身抗体测定,根据制造商的指示。短暂,血清样本1:100稀释培养1小时在rt,随后,盘子被孵化与辣根过氧化物酶(合)共轭反IgA免疫球蛋白/ IgM抗体在rt,颜色为30分钟的反应是发达与三甲。最后,停止应用解决方案,光密度检测在450 nm使用预先®2000西门子cep平台(西门子公司(Siemens AG),法兰克福,德国)。

2.7。统计分析

与SPSS统计评估了IBM版本26日统计包(美国、IBM、纽约Armonk)。学生的 - - - - - -测试中,方差分析,Mann-Whitney测试和克鲁斯卡尔-沃利斯测试被用作合适,和值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。增加内存和减少天真的B细胞比率相比,NMOSD女士

首先,我们分析了CD19总量的百分比⁺显示B细胞在NMOSD和女士,HC (NMOSD相比无显著差异 ,中位数:6.3,范围:1 - 20.7;女士 ,中位数:7.3,范围:0.5 - -32.7;和HC ,中位数:7.3,范围:3.8 - -12.7)。接下来,我们比较幼稚和记忆B细胞的分布在NMOSD子集,我们使用CD19女士作为一个家族的标志B细胞(24]和CD27,这被认为是一个普遍的记忆B细胞标记。天真的B细胞的特点是缺乏CD27表达式(25]。天真(CD19的比率⁺CD27^{- - - - - -})和内存(CD19⁺CD27⁺)在NMOSD B细胞和显示女士HC相比无显著差异。然而,在NMOSD,天真(CD19的频率⁺CD27^{- - - - - -})B细胞显著降低,内存(CD19的百分比⁺CD27⁺)相比,B细胞明显高于女士(图1 (b))。

分析记忆B细胞亚群的分布,四B细胞亚群被定义为CD27和IgD标签:CD19⁺CD27⁺IgD^{- - - - - -}切换(S)记忆B细胞,CD19⁺CD27⁺IgD⁺CD19 nonswitched (NS)记忆B细胞⁺CD27^{- - - - - -}IgD⁺天真的B细胞,CD19⁺CD27^{- - - - - -}IgD^{- - - - - -}双重否定(DN) B细胞(图1(一))。我们发现比例明显低于NS的天真和更高的频率,年代,DN B细胞相比,NMOSD女士(图1 (c))。

探讨治疗的潜在影响B细胞亚群的分布,我们比较B细胞免疫调节治疗之间的亚种群的比例( )和未经处理的( )MS患者和没有发现差异(数据未显示)。类似的测量在NMOSD不适用所有的病人接受免疫抑制药物。

3.2。CD180 Nonswitched记忆B细胞的表达较低比HC NMOSD和MS患者

自改变CD180表达,导致自身免疫性疾病及其潜在的病理作用,B细胞活化和自身抗体生产已经描述(15- - - - - -18],我们测量CD180表达蛋白(平均荧光强度(MFI))和天真(CD19 mRNA (RQ)水平⁺CD27^{- - - - - -})和内存(CD19⁺CD27⁺)B细胞的子集。我们没有发现显著差异在任何调查B细胞在NMOSD子集,女士和HC(数字2(一个)和2 (b))。

接下来,我们分析了MFI CD19 CD180表达式⁺CD27^{- - - - - -}IgD⁺天真,CD19⁺CD27⁺IgD⁺nonswitched (NS)内存,CD19⁺CD27⁺IgD^{- - - - - -}切换(S)内存,CD19⁺CD27^{- - - - - -}IgD^{- - - - - -}双重否定(DN) B细胞,发现明显的CD180表达水平下降NS NMOSD和MS患者的B细胞而HC(图2 (c))。

3.3。IgM天然自身抗体水平是减少NMOSD和MS患者相比,HC

在我们之前的研究19),我们发现B细胞刺激通过CD180导致强烈的NS B细胞活化,连同明显降低CD180表达式和天然自身抗体生产的感应。我们还描述了改变天然自身抗体(anti-citrate合成酶(CS)水平在不同的系统性自身免疫性疾病患者22]。因此,我们测量anti-CS IgM / G天然自身抗体水平的患者血清NMOSD或女士和HC。anti-CS IgM水平显著降低NMOSD和样品相比,HC女士(图3(一个)),但是没有发现差异anti-CS免疫球蛋白水平(图3 (b))。

3.4。Anti-CS免疫球蛋白天然自身抗体水平升高Anti-Chlamydia肺炎IgG-Positive病人

因为我们之前发现抗菌天然自身抗体抗体和免疫球蛋白的关系在各种自身免疫性疾病(22,23)和一些感染,包括衣原体肺炎、沙眼衣原体,支原体肺炎,幽门螺杆菌,[伯氏疏螺旋体26),据报道,有一个发展的潜在作用NMOSD或女士,我们测量IgM,免疫球蛋白,IgA抗体针对这些病原体。我们发现anti-Chlamydia肺炎免疫球蛋白检测NMOSD患者的54.5%(6/11)和14.3%(2/14)的患者。Anti-Mycoplasma肺炎免疫球蛋白检测NMOSD 9.1%(1/11)的患者,和Anti-Mycoplasma肺炎免疫球蛋白/女士被发现在28.5%(4/14)的患者。Anti-Helicobacter检测幽门螺杆菌免疫球蛋白g / A NMOSD患者的36.4%(4/11)和14.3%(2/14)的患者。Anti-Borrelia burgdorferi IgM中发现7.1%(1/14)的患者。无论是NMOSD或MS患者的阳性anti-Chlamydia trachomatis IgM / G / A。

我们也分析了关系anti-citrate合成酶(CS) IgM抗体或免疫球蛋白天然自身抗体水平和抗菌NMOSD和MS患者的积极性。我们发现一个更高的趋势anti-CS免疫球蛋白水平anti-Chlamydia肺炎IgG-positive肺炎患者相比anti-Chlamydia IgG-negative病人,但我们没有发现差异anti-Mycoplasma肺炎肺炎IgG-positive和anti-Mycoplasma IgG-negative病人和anti-Helicobacter螺杆菌IgG-positive anti-Helicobacter螺杆菌IgG-negative病人(图4)。

4所示。讨论

一些研究集中在B细胞亚群的分布和NMOSD女士,而B细胞的功能特征子集在这些障碍是有限的。在这项研究中,我们发现在总CD19的比例没有显著差异⁺B细胞和B细胞的分布在NMOSD或子集女士而HC。这是与之前的研究相一致27- - - - - -29日)报告的分布没有显著差异的天真和记忆B细胞子集女士而HC。然而,减少总CD19的百分比⁺名RRMS患者B细胞(30.)和增加记忆B细胞的比例在未经治疗的患者相比,HC女士也被报道(1,31日]。几项研究[32]报道改变分布的B细胞在MS患者不同子集疾病修饰治疗(DMT)。增加记忆B细胞的比例是MS患者中描述natalizumab [33]或atacicept [34),而记忆B细胞的比例在减少患者女士富马酸二甲酯(35),干扰素β(36],醋酸glatiramer [37],fingolimod [38),和阿仑单抗。类似于我们的研究中,Habib et al。27)没有观察到任何显著差异的类型相关疾病修饰治疗患者接受女士(DMT)。免疫抑制疗法的效果变化的B细胞在NMOSD子集,医学患者也被调查。詹森et al。5]报道严重超标的天真B细胞比率NMOSD而HC。Kowarik et al。39]报道明显升高DN B细胞和显著降低NMOSD记忆B细胞( )而女士( ),并没有明显差异的比例比女士和HC NMOSD天真的B细胞。我们还发现DN B细胞的显著升高比NMOSD女士相比,并没有差异NMOSD天真的B细胞相比,HC的比例;然而,我们发现显著增加的频率和NS记忆B细胞相比,NMOSD女士。

TLR同族体CD180分子激活大多数B细胞,导致表型和功能改变(40- - - - - -42]。不同的表达和功能CD180 B细胞与感染有关,慢性炎症和自身免疫性疾病13,19]。增加CD180-negative B细胞的比例被描述在系统性红斑狼疮16)和干燥综合征,我们之前报道19)显著减少的表达CD180 dcSSc患者的B细胞。在这项研究中,我们发现CD180的表达在NS B细胞只减少NMOSD和HC相比女士。它已经描述在系统性红斑狼疮CD180-negative B细胞是高度激活细胞(16),我们此前报道称,anti-CD180抗体结扎导致减少CD180表达式;因此,减少CD180 NMOSD NS记忆B细胞的表达和女士可能通过CD180 B细胞活化的结果。NS B细胞像B1 B细胞(19,43]innate-like特性,表明在天然自身抗体生产其潜在的作用。大多数天然自身抗体的IgM同形像,polyreactive, low-titer抗体,他们的存在在婴儿和一成不变的血清水平≥5年成人表明这些抗体属于天然自身抗体曲目建立在产后早期生活(20.,21]。他们参与凋亡细胞的清除,导致炎症的减少,也保持组织内稳态和免疫平衡,可以防止自身免疫的发展(44,45]。我们之前显示,NS B细胞是高度激活CD180结扎导致自然IgM的增强自身抗体生产(19]。根据我们的结果,减少CD180 NS B细胞的表达可能有助于降低anti-CS IgM水平NMOSD和女士而HC。我们的观察支持在活的有机体内治疗效果IVIgM [46),证实了在葡萄膜炎的实验模型,重症肌无力,女士47,48]。

我们之前报道的相关性anti-CS免疫球蛋白水平和心血管疾病有关的病原体,包括衣原体肺炎在冠状动脉旁路移植患者23)和更高的anti-CS免疫球蛋白水平anti-measles IgG-positive系统性红斑狼疮患者(22),表明自然免疫球蛋白g自身抗体和侵染诱导抗体之间的连接。数据以来发表的可能参与衣原体肺炎、沙眼衣原体,支原体肺炎,幽门螺杆菌,发展的伯氏疏螺旋体NMOSD或女士26),我们调查了这些抗菌抗体和天然自身抗体之间的关系。我们发现更倾向anti-CS免疫球蛋白水平anti-Chlamydia肺炎IgG-positive NMOSD和肺炎病人比anti-Chlamydia女士IgG-negative病人。自然免疫球蛋白g自身抗体的效价波动随着时间的推移,它们丰富的人类血清,和他们的水平受年龄、性别、和疾病,这表明它们的存在可能是由于adaptive-like免疫反应(49,50]。

总之,我们的结果支持的角色B细胞免疫内稳态微调的子集。我们强调天然自身抗体的重要性,一线组件的适应性免疫反应的平衡发展的自我耐受性和抗菌免疫和中枢神经系统的自身免疫性疾病。

数据可用性

的数据支持本研究的发现可以从作者(海登Z和Simon D)在合理的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

作者参与本研究的贡献如下:概念化:Z.H.,就,Z.I.,结核,和D.S.; methodology: Z.H., S.E.-B., N.B., K.B., T.B., and D.S.; software: Z.H. and D.S.; validation: T.B. and D.S.; formal analysis: Z.H., T.B., and D.S.; investigation: Z.H., T.B., and D.S.; resources: T.B.; data curation: Z.H., T.B., and D.S.; writing and original draft preparation: Z.H., T.B., and D.S.; writing, review, and editing: T.B. and D.S.; visualization: Z.H., T.B., and D.S.; supervision: T.B. and D.S.; project administration: B.B., Z.I., T.B., and D.S.; and funding acquisition: T.B. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

确认

这项研究是由ginop - 232 - 15 - 2016 - 00050, EFOP 361-16-2016-00004, PTE AOK-KA 2020/10, PTE -极好的ka - 2021 - 19赠款。这项研究是由主题卓越计划资助2020个机构卓越Subprogramme外交部在匈牙利、创新和技术的框架内佩奇大学的第二个主题项目。

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