文摘
背景/目的。toll样受体(通常)是重要的生物分子在免疫系统。今天,我们都知道的重要性通常在弥合先天和适应性免疫系统的相互关系。tlr激活通过绑定破坏/危险分子模式(抑制),微生物/ microbe-associated分子模式(mamp),其分子模式(pamp)和xenobiotic-associated分子模式(XAMPs)。的免疫遗传的分子通常有自己的功能,结构,coreceptors,配体让他们独一无二的。这些属性通常给我们一个机会,找出我们可以利用这一知识ligand-drug发现策略控制通常功能和贡献,信号通路,和间接活动。因此,本文的作者有一个深刻的观察人类通常的分子和结构生物学(hTLRs)。方法和材料。本文准备和实现我们的目标,不同的搜索引擎(如GOOGLE学者),数据库(例如,MEDLINE)和网站(例如,斯高帕斯)招募了搜索和找到有效的论文和调查。达到这个目的,我们尝试与论文发表在英语没有时间限制。的iCite文献计量学是利用检查收集到的出版物的质量。结果。每个TLR分子都有自己的分子和结构生物学,coreceptor (s)和能力使其在独特的或互补的一部分。这些免疫遗传的分子有非凡的角色,更重要的免疫系统和多发地系统的不同部分,而不是,我们了解到目前为止。结论。ligand-drug通常是合适的目标发现策略来建立新的治疗领域的感染和自身免疫性疾病,癌症和其他炎症性疾病和紊乱。
1。介绍
数学和计算免疫学显示了动力学、动力学、分子和结构模型和特征的免疫分子,细胞信号通路和响应,他们的协同机制和相声。计算软件工具使我们能够有很好的理解,免疫反应的关键作用和重要的生物分子如toll样受体(通常)[1,2]。使用计算和数学模型给我们提供了一个新颖的插图免疫学的不同部分。
通常作为功能和有效的生物分子先驱在前线的免疫防御系统在不同类型的主机从昆虫到哺乳动物和人类一样3- - - - - -8]。免疫系统守门,通常,在人类和其他哺乳动物,是否与守恒的跨膜蛋白结构和内进化有双重功能先天和适应性免疫系统(8]。近年来,通常的可溶性形式(sTLRs)包括sTLR2和sTLR4也被特征(9- - - - - -11]。sTLRs检测在不同的体液,如血液、唾液、血浆、脑脊液(CSF)、羊水、母乳和胸膜液(10- - - - - -20.]。
细胞外sTLRs被称为贡献的主要调节器通常与负面信号通路调节机制(通过与细胞表面的促炎的活动通常。换句话说,sTLRs作为鱼饵防止TLR-ligand感应信号通路(12,16,21,22]。根据先前的研究,sTLR2和sTLR4分子减少促炎的炎症过程失活反应与TLR分子有关。它可能会导致一些干扰通常[sTLRs监管机制和内源性配体之间的11]。报告的报告显示,sTLRs包括sTLR2和sTLR4诊断生物标记物可以应用。然而,在这方面需要做更多的调查(11]。
通常属于模式识别受体的生物分子(PRRs) (23- - - - - -27]。tlr调节免疫反应对四种不同的分子模式包括损伤/危险分子模式(抑制),微生物/ microbe-associated分子模式(mamp),其分子模式(pamp)和xenobiotic-associated分子模式(XAMPs) [7,8,24,28]。多数的PRRs分为五个家庭(25]。PRRs决心外,膜和胞质(室内)的细胞结构,和他们的分类是基于他们的活动,位置,特定的配体,进化的关联。根据蛋白质域相同,PRRs分为五个家庭(24,25包括通常,c型凝集素受体(clr) AIM2-like受体(规律),视黄acid-inducible基因(钻机)我喜欢受体(RLRs),和nucleotide-binding域,富亮氨酸重复(远程雷达)包含(nod样)受体(NLRs)。前两个家庭是跨膜蛋白,属于膜结合受体,而第二个三个家庭是属于游离细胞内受体细胞质蛋白质和7,23,25- - - - - -27]。
事实上,通常和clr负责确定其特定配体在细胞表面和内部核内体。同时,分子的规律,NLR, RLR胞质蛋白负责检测细胞内病原体(25]。除了上述五个家庭的PRRs,最近(2013年),第六家族PRRs已被确认。第六人命名为环鸟苷酸- (GMP)腺苷酸(AMP)合成酶(注册会计师)和检测在细胞的胞质及核(29日]。注册会计师作为nucleotidyltransferase家族的成员能够识别胞质dna和细胞外核小体。这也触发了表达式的I型干扰素(ifn) (29日- - - - - -31日]。此外,干扰素基因的刺激器(刺痛)被确定为一个内质网(ER)适配器与注册会计师相关的信号通路(29日,32,33]。的确,cGAS-STING信号通路作为胞质PRRs识别细胞内双链DNA分子(dsDNA)和I型干扰素的诱导表达dsDNA病毒的存在,host-originated自我dsDNAs,和人类免疫缺陷virus-1逆转录病毒(hiv - 1)和hiv - 2。dsDNA分子的最优长度,可以检测到注册会计师≥36英国石油公司(29日,34- - - - - -36]。
PRRs,被称为先天免疫受体,可以通过在核内体在细胞表面,细胞质,血清宝途和西格尔(37]。根据我们所知,先天免疫反应的主要和次要的部分由PRRs转录和nontranscriptional,分别。转录介质是由干扰素和促炎细胞因子,而nontranscriptional介质贡献在引发自噬的过程,细胞死亡,细胞因子处理和吞噬作用[25,38- - - - - -40]。属于PRRs TLR糖蛋白作为一个家庭成员参与转录调节的表达可能导致产生干扰素和促炎细胞因子(25,28,38- - - - - -40]。通常的生物分子传感器类型的成员我跨膜受体是由三个重要部分组成的细胞外配体结合结构称为ectodomain或氨基配体识别领域具有折叠结构涉及串联短的富亮氨酸重复图案的电磁(远程雷达),一个跨膜碎片与一个螺旋配置和胞内c端域(CTD)的人数/ IL-1R(行动)同源性胞质信号段(37,41,42]。
配体检测发生在通常的外节。同时,有效免疫反应的诱导是通过通常的室内部分(行动域)通过激活复杂的信号网络通过使用适配器,如骨髓分化主要响应蛋白88 (MyD88),开始瀑布的先天免疫系统8,43]。编码的生殖系的分子通常是表达了不同的免疫细胞(通常是由先天免疫细胞和较小的适应性免疫细胞),非专业的细胞,细胞多发地。取决于类型的TLR分子,它们可以表达的嗜碱性细胞,树突状细胞(dc)、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞(MΦ年代),肥大细胞,单核细胞、自然杀伤(NK)细胞,中性粒细胞,B -淋巴细胞和T细胞,上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞(图1)[6,7,23,27,28,42,44- - - - - -49]。
迄今为止,10(1 - 10),12(1 - 9、11 - 13)功能通常识别在人类和小鼠,分别。的TLR10基因在小鼠基因组是逆转录病毒插入的结果,因此,TLR10被称为一个不活动的假基因在小鼠(6,7,23,26,28]。相比之下,TLR11,TLR12,TLR13基因已被删除从人类的基因池。基于TLR分子氨基酸序列,通常在人类的家庭(hTLRs)由五名成员如TLR1、TLR3, TLR4, TLR5和TLR7(表1老鼠)和由7名成员包括TLR1、TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR11, TLR13 [7,23,26,28,50,51]。这些生物传感器有其特定的分子结构、特点、能力和参与感染性疾病,自身免疫性疾病,甚至癌症。因此,在本文中,我们代表我们对通常的分子和结构生物学的理解。
2。toll样受体(通常):历史和演化
通常被称为TIR总科的隔间。尽管TLR糖蛋白被称为古代家族PRRs守恒的结构与海绵动物门(无脊椎动物,如海绵)哺乳动物,在1985年,第一个人数(Toll-1)被发现黑腹果蝇(3,52,53]。按照先前的报道,补充系统(CS)的早期舱先天免疫系统(冲撞进化背景)甚至比通常(老16,54]。获得的证据从单细胞微生物,例如,鞭虫。这些微生物是手持CS但不是通常。总之,CS是旧式PRR protectivity有限对病原体;因此,tlr进化了时间有效的多功能PRRs对多种病原微生物(16,55,56]。通常的关键角色在不同的生物检测不同抗原(自我和异物)和细胞因子的中介桥梁先天和适应性免疫系统(28,53]。
按照集群存在和半胱氨酸的数量在细胞外TLRs-LRR领域主要写着或原型通常分为两组原肢类类型(p型)或多个半胱氨酸集群TLR (mccTLR)和脊椎动物类型(形),典型的集群类型或单一的半胱氨酸TLR (sccTLR),分别为(3,50,57,58]。这些通常轴承单个集群的半胱氨酸或CF主题ctd (LRRCT)和v形通常决定。相比之下,p型通常承担两个或两个以上的(多个)半胱氨酸集群或CF图案LRRCT有时半胱氨酸集群的氨基端(LRRNT)域(元)(NF主题)。p型或mccTLR似乎从最古老的起源(只看到在无脊椎动物,包括昆虫和线虫)(3,4,57- - - - - -60]。
同时,sccTLRs或v形通常已确定在脊椎动物,如哺乳动物和一些无脊椎动物(3,50,53,58,61年]。在托托,大约10 TLR分子特别是sccTLRs-classified作为原型通常(形)——确定在脊椎动物50,58]。建议与v形通常相比,p型通常绑定到他们的配体(mamp)间接53),因为它发生了果蝇人数。果蝇人数不能识别微生物制剂。内源性配体(潮湿)果蝇被称为Spazle,调和这识别3,58]。基于系统研究与行动相关的领域,通常的sccTLRs(包括与古典v形sccTLR远程雷达结构,sP-type短形结构,和Ls-type没有LRRNT域不在经典里的和退化远程雷达主题)和mccTLRs(涉及与果蝇p型收费结构,sPP-type p型远程雷达结构相同的主题但在短的规模,和Twin-TIR类似p型两个串联热红外领域)分为三个亚型,分别为(57]。迄今为止,28 TLR分子(TLR1-16 TLR18-28)确定在脊椎动物和222年通常在无脊椎动物(例如,海胆Strongylocentrotus属于棘皮类)。无脊椎动物的最低数量的TLR分子报告为1(例如,线虫的秀丽隐杆线虫)。包括人类在内的哺乳动物包括最大限度地13 TLR分子(TLR1-10)和小鼠(TLR1-13) [23,26,28,53,62年- - - - - -64年]。
最多的通常与21 TLR分子包括TLR1-5, 5 s, TLR7-9, TLR13-14 TLR18-23, TLR25-28是公认的在脊椎动物的硬骨鱼的鱼。明显,通常1 - 3、5、7 - 9的硬骨鱼有相同的特点在他们的活动和结构在哺乳动物(53,58,65年- - - - - -68年]。其他硬骨鱼类的通常没有密切的相似之处与家人在哺乳动物53]。系统调查的结果表明存在一定的祖先TLR基因簇,独立进化了的基因复制,基因转换,和共同进化了几千年43,50,58]。此外,TLR3是最古老的TLR家族成员和属于病毒通常。有趣的是,人类的病毒通常(包括TLR3、TLR7 TLR8, TLR9识别(也称为细胞内通常绑定到病毒rna))而不是病毒通常(TLR1、TLR2和TLR4、TLR5 TLR6(也称为细胞膜通常绑定到pamp / mamp))更洁净的进化途径(表1)[23,26,28,50,69年- - - - - -73年]。
起源的研究表明TLR基因可以追溯到7亿年前>,发现动物的祖先的门(58]。古代证据揭示了缺乏远程雷达主题的外观部分TLR分子。第一个TLR分子只有拥有行动的跨膜域和胞质域。之后,远程雷达的独立的细胞外结构图案被添加到原来的分子通常(3,58,74年]。因此,当前形式的TLR分子three-sectional守恒的模式的识别能力和下游信号活动(43,58]。
3所示。富亮氨酸重复(远程雷达)
远程雷达识别在430000多个蛋白质在不同的生物体,从病毒到真核生物。远程雷达蛋白为免疫反应(植物和哺乳动物先天免疫反应),自噬,III型分泌系统(T3SS)属于细菌病原体,细胞凋亡、神经发育,与泛素相关的流程,和核mRNA运输(75年- - - - - -77年]。远程雷达涉及20 - 40氨基酸残基的蛋白质,通常在串联和富含亮氨酸重复(称为疏水氨基酸)。这些重复序列分为两种类型的变量段(VS)或高度保守的段(高碳钢)[24,75年,78年- - - - - -80年]。高碳钢部分通常涉及11到12残留延伸包括LxxLxLxxNxL或LxxLxLxxNxxL (L描绘了异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸;N描绘了半胱氨酸天冬酰胺、丝氨酸或苏氨酸;和x描绘任何氨基酸),这部小说高碳钢包括VxGxLxLxxNxL和VxGxLxLxxNxxl (G的描绘了甘氨酸;L半胱氨酸,亮氨酸、苯丙氨酸;N描绘了半胱氨酸或天冬酰胺;V描述半胱氨酸,异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸;和x描绘任何氨基酸)(24,75年,79年,81年]。
根据规范远程雷达和部分特征包括长度和共识序列分为九类细菌(S), Cysteine-Containing (CC), CD42b-like (CD42b) Leptospira-like,植物(PS), RI-like (RI) SDS22-like (SDS22),典型的(T),梅毒螺旋体(Tp)和IRREKO [24,75年]。今天,等生物信息学软件工具的帮助下,包含了InterPro, LRRsearch聪明,我们能够预测相关的远程雷达主题(24]。短β链构建螺线管高碳钢(超螺旋结构)的远程雷达的一部分。电磁阀配置短的特殊安排的结果β链。他们堆栈与h→O = C或H-binding模式在LxxLxLxxNxL三到五的位置或LxxLxLxxNxxL高碳钢序列。螺线管的超螺旋结构创造不同的空间结构,包括马蹄配置(图2与左或右撇子),超螺旋结构,和支持结构。对部分涉及可能包括的二级结构α3(10)螺旋,螺旋polyproline II螺旋(PPII),一个扩展的结构,或β同步转动,出现在所有类型的远程雷达(75年,79年,82年- - - - - -84年]。
远程雷达的电磁域由四个部分包括凸、凹表面和升序和降序循环(79年,83年]。如图2显示了马蹄的内心的,涉及的HSC部分远程雷达域的凹面短β链构建β表的配置。相比之下,凹面的外面形成了凸面。凸表面由VS部分的远程雷达领域,一些二级结构,例如,α螺旋和非结构化循环,涉及42,79年,83年]。
生物物理参数的远程雷达半径β板旋转和倾斜角度和相关扭转管理的空间配置β表的远程雷达领域。通常情况下,β单角匹配远程雷达领域的半径康(83年]。生物调查证实了三倍的远程雷达结构域通常1,2,4,6,10。换句话说,TLR1家庭成员包括三个子域,包括N - c终端和中央部分。这个特性发生的结果存在不寻常的远程雷达主题在中央部分。然而,天冬酰胺网络(N LxxLxLxxNxL或LxxLxLxxNxxL)内TLR1家庭成员的中央域缺席。天冬酰胺网络支持的稳定的马蹄形配置TLR分子(83年]。
因此,一些扭曲在段天冬酰胺小姐网络。通常1中的配体结合口袋、2和6都位于中部和ctd的边界地区。这一特点解释了为什么内部蛋白的口袋和有限合伙人之间的债券和/或脂蛋白配体发生在TLR1家庭成员(83年]。在TLR4糖蛋白,其中一个MD-2结合位点位于毗邻中央和被忽视的热带病的边界。与病毒通常(TLR1、TLR2和TLR4、和TLR6),病毒TLR的生物分子,3,5,7,8,9包含远程雷达领域连续天冬酰胺和类似的网络β表的角度。这个属性解释了为什么外部蛋白质口袋病毒通常与亲水配体结合的核酸83年]。此外,HSC的CTD部分连接的被忽视的热带病VS部分通过提升循环。相比之下,VS的CTD部分加入到被忽视的热带病的HSC部分通过下行循环(79年]。的N -和ctd远程雷达的电磁结构域由N-cap / LRRNT封顶,C-cap / LRRCT,分别。帽都是偶数武装的半胱氨酸残基组成的两个,四个,六个半胱氨酸。帽保护疏水疏水核心的远程雷达图案的共识序列。远程雷达通常两侧LRRNT LRRCT在膜蛋白(图3)[79年,83年]。
TLR分子可能涉及的ectodomain 16-28远程雷达不同的图案86年]。通常是分为不同的亚科后他们的宪法远程雷达领域的数量和两个集群的图案属于半胱氨酸的氨基酸位于相邻的远程雷达86年]。
的远程雷达主题通过直接接触被激活相关的配体,如抑制mamp, pamp, XAMPs [8,24,28,79年]。事实上,TLR内源性配体分为三种类型,微生物,合成(兴奋剂)配体88年]。通常所有的配体如表所示1。因此,结合其特定的配体结合位点的远程雷达领域TLR糖蛋白导致空间TLR二聚体构型的变化。这个特性导致的胞质部分空间方位的变化行动领域。这些交替的结果是热红外适配器激活,这可能会导致产生胞内信号交流(89年]。
4所示。人数/ Interleukin-1受体(IL-1R)(行动):一个著名的总科
行动的总科域的胞质部分和信号通路发起者TLR生物传感器由一个守恒的结构包括五个平行链β表配置(βA -β在核心中心包围5 E)α螺旋(αA -αE)两侧,八个循环完全结合。这些循环命名他们与相关的二级结构的连接链(6,37,90年- - - - - -92年),如CD循环。CD循环结合αC螺旋的βD链(图4)[93年]。
interleukin-1 (il - 1)受体(IL-1Rs)以及通常拥有行动领域的结构;因此,他们一起建立一个总科(6]。TLR和IL-1R作为报警受体,而配体发挥自己作为报警调解人的角色。通常,TLR信号转导由mamp触发/ pamp,抑制,和XAMPs,而IL-1R信号转导是通过不同类型的细胞因子发生(94年,95年]。IL-1R家族包括十名成员属于I型跨膜蛋白相同的建筑结构。他们三个截面结构组成的(我)的细胞外段建立三个Ig-like域称为D1, D2和D3 n端,(2)跨膜域和胞内段(iii)。IL-1Rs旨在检测的细胞外部分相关配体和绑定,而细胞内的片段作为信号通路引发剂(94年]。
IL-1Rs充当调解人的受体分子与内源性报警。IL-1R家庭成员中通用的功能和结构。IL-1Rs分为四组包括(i)辅助蛋白质组(IL-1R3和IL-1R7),(2)配体结合集团(IL-1R1, IL-1R2, IL-1R4、IL-1R5 IL-1R6),(3)负监管机构集团(IL-1R2、IL-1R8和IL-1R18BP)和(iv)未知IL-1R-like官能团(IL-1R9和IL-1R10) (94年]。以前的生物信息学和计算研究后,TIR域包含三个守恒的主题,包括箱1盒2,盒子3 (89年,92年,94年]。盒子1 (D-K-YDAF-SY)和3 (-FWKx)是守恒的行动领域属于总科通常和IL-1Rs)和适配器MyD88蛋白。这个盒子2 (GYKLCI-RD-PG)是守恒的,通常和IL-1R分开;换句话说,保守序列是特定于每个组,分别,而不是在通常和IL-1Rs整个总科(89年,91年,94年]。
以前的生物信息学和计算调查显示,TLR家族成员的行动领域序列相似性达到≥50%。然而,相似性为87%已经报道了行动领域TLR1和TLR6[之间7,90年,92年]。通常开始在相关配体的存在二聚,因为二聚作用可能会导致一些变化在行动领域的空间配置。TIR领域存在的TLR分子和TLR-related信号适配器(6,96年]。通常的构象变化和适配器行动领域提供同型的tlr TIR ctd之间的相互作用和相关信号适配器。然而,没有特定的结合位点是在行动中发现的领域TLR和信号适配器6,96年]。因此,信号适配器之间的调解通常和下游激酶ligand-TLR体育活动转化为胞内信号。这个过程导致核因子B (NF -的激活κB)、AP-1 irf分子(重要的转录因子)的免疫反应和表达促炎和干扰素6,28,95年]。
结合配体IL-1Rs或通常会导致不同的函数信号适配器(取决于TLR糖蛋白),例如,b细胞适配器为磷酸肌醇(实行),MyD88 adaptor-like (MAL) /行动domain-containing适配器分子(TIRAP) MyD88,无菌α包含和犰狳motif-containing蛋白质(指控),SLP65/76和Csk-interacting膜蛋白(SCIMP),包含adaptor-inducing TIR-domain INF -β(TRIF)相关衔接分子(电)/ TLR适配器Molecule2 (TICAM2)和TRIF / TLR适配器Molecule1 (TICAM1)的胞质部分行动领域。激活这些适配器是TIR-TIR交互的基础6,7,25,41,95年]。循环的结合βB链(第二β链)αB螺旋(第二α螺旋)熊框2的守恒的主题。这座桥loop-known BB循环的行动所负责直接相邻的行动之间的相互作用域(89年]。TIR域通常包括125年到200年残留物和通常与远程雷达和搞笑域(图5)。
行动领域确定动物(哺乳动物)、细菌、古细菌、真菌和植物。这些领域与范围广泛的蛋白质(有或没有行动)。TIR-TIR交互称为同型的交互和TIR-non-TIR交互称为异形的交互(91年,92年,95年]。总而言之,一个多才多艺的行动领域的结构包括三个主要TIR-TIR交互验证,R, S面对特定信号通路发生(94年]。一张脸让TIR域寡聚化容易MyD88适配器。R面导致受体齐聚行动领域。这些领域在信号特征有一个关键的角色。S面临调节和调节受体行动之间的绑定域和适配器行动域(94年]。根据上面的信息,我们要讨论通常的分子和结构生物学。
5。TLR生物合成和贩卖的一般机制
每一个生物体根据其系统发育特征采用有限数量的通常。例如,人类招募10通常biosynthesized ER系统。然后合成TLR分子继续完成糖基化的过程。然后,TLR的交易过程是其从ER传输到完成独联体高尔基器(41,42,63年,97年,98年]。通常合成在急诊室,因为关键的监护人的存在包括unc - 93同族体B1 (Unc93B1-a多面体(12分段)跨膜蛋白),gp96(一半β1)、PRAT4A (CNPY3),导致空间折叠和细胞膜的配置和endosomal通常。Gp96一半家庭的一员,参与空间折叠构象和不同蛋白质的活动如TLR糖蛋白(41,42,63年,99年- - - - - -103年]。
gp96的缺失和PRAT4A陪伴在相关的细胞可能会导致不完整的折叠相关的通常的结构和结果TLR糖蛋白的失活。然而,TLR3是独立于gp96和PRAT4A陪伴,没有这些陪伴并不影响其活动和功能(63年,104年- - - - - -106年]。PRAT4A分子的存在是至关重要的细胞表面的表达通常1,2,4,5。此外,PRAT4A蛋白质有助于通常7和9的感应信号通路(42,99年,107年]。Unc93B1是主要的12-segmented跨膜伴侣蛋白介导核酸感性endosomal通常。此外,Unc93B1伴侣有关键作用的表达TLR5鞭毛蛋白的传感细胞膜TLR [63年,108年]。这女伴使endosomal TLR分子的折叠容易通过绑定在ER空间。绑定的Unc93B1相关TLR相关糖蛋白的结构稳定TLR在ER。酸感性endosomal Unc93B1女伴转移核通常从ER注定endolysosomes [42,109年]。
没有Unc93B1,核酸酸感性endosomal通常不能endolysosomes中的内化,他们应该呆在ER (42,109年]。此外,Unc93B1促进TLR分子的乳沟;功能,帮助通常发现他们的配体结合,启动相关的信号通路。Unc93B蛋白结合TLR糖蛋白通过一些酸性氨基酸残基位于近膜区,区域之间的远程雷达和跨膜域42,110年]。Unc93B1伴侣直接有助于TLR分泌途径。换句话说,Unc93B1管理包装TLR分子的过程,这是实现通过出芽机制从ER网络形式的外衣蛋白质复合体II (COPII)囊泡。在高尔基体后排序过程,Unc93B1蛋白质绑定TLR分子(25,41,63年,111年]。
的传播和贩运过程通常从高尔基体不同的TLR分子而有所不同。tlr 7和11 - 13日位于独联体高尔基器直接转移到endolysosomes。贩卖adaptor-adaptor蛋白质复合体4 (AP-4)扭转这些交互的媒介。相比之下,TLR9识别蛋白质转移在几个步骤。首先,TLR9识别传播到细胞膜,然后,TLR9识别Unc93B1-AP-2一起送到endolysosomes [25,41,63年,111年]。根据最近的研究(63年,One hundred.],TLR7分子仍然一起Unc93B1 endolysosomes伴侣后交付过程。这个过程可能导致TLR7信号抑制。似乎posttraffic Unc93B1活动与TLR7 TLR7糖蛋白内化到多泡体终止TLR7的信号通路63年,99年,One hundred.,109年]。
同时,Unc93B1与TLR9识别内部化会断开连接,并允许TLR9识别结合的配体诱导相关的信号通路。信号与通常7和9是直接相关的活动平衡Unc93B1 [63年,99年,One hundred.,109年]。的本地化endolysosomal通常包括TLR3和通常7 - 9的位置,应该做一些改变被激活。因此,一些组织蛋白酶(如B,年代,L, H,和K)和asparaginyl肽链内切酶被雇来打通远程雷达领域的一部分属于TLR3和通常7 - 9。远程雷达领域的乳沟让TLR糖蛋白功能(由二聚作用激活)63年,99年,109年,112年]。
虽然noncleaved TLR3和通常7 - 9可以被识别并绑定到特定的配体,它们不能被化学活性;因此,相关信号通路的激活和感应取决于通常乳沟的ectodomains(远程雷达)63年,109年,113年- - - - - -115年]。因此,endosomal通常需要被激活,启动信号转导,虽然这个过程对细胞表面通常是没有必要的(63年]。TLR二聚作用的一般过程是通过近膜序列,这是坐落在两个相邻的CTD ectodomains。近膜部分涉及稳定反平行的β表(41]。病情稳定出现的两个二硫键的形成。近膜序列是弥合跨膜螺旋通过一个非常紧张的链接器做的~三个氨基酸(41]。ectodomains作为二聚抑制剂,通过结合的配体通常可以减少这个属性。因此,近膜和跨膜域往往结合和二聚41,116年]。
5.1。TLR1
TLR1 coreceptors细胞膜分子激活的TLR2 TLR6,和108,23,28,71年,86年]。亲密之间的相似性识别TLR糖蛋白的6和10个序列(27]。ligand-specific识别和信号通路起始TLR1首先heterodimerization TLR1之间的过程和相关的coreceptors TLR2 TLR6, TLR10 [23,28,71年,86年]。的基因簇TLR6-TLR1-TLR10编码6的TLR分子1和10和映射到人类基因组染色体4好。人类染色体4也熊TLR2和TLR3基因(表1)[23,28,47,117年,118年]。TLR1-TLR2晶体结构的异质二聚体表明马蹄配置远程雷达图案。ectodomains horseshoe-like结构的每个部分TLR1-TLR2异质二聚体构建一个“m”letter-like TLR1-TLR2异质二聚体等相关配体结合微生物triacyl lipopeptides (mamp / pamp)支原体spp。、革兰氏阴性细菌和Pam的兴奋剂3埋头4(XAMP)。的“m”letter-like配置TLR1-TLR2异质二聚体是拉伸的结果被忽略和合并的连续油管在中央部分TLR1、TLR2分子(8,26,28,71年,86年,119年- - - - - -121年]。
细菌膜蛋白家族,例如,lipopeptides或脂蛋白在革兰氏阴性菌包括三个链脂质。两个链三个绑定到甘油分子。甘油是硫原子共价连接(122年]。这个原子(硫)属于保守的半胱氨酸残基,这是位于被忽视的热带病。这两个链脂质被称为ester-bound脂链。第三类脂chain-known amide-bound脂链绑定到氨基集团(位于元)通过酰胺键。甘油和氨基酸残基在被忽略的lipopeptides结合氨基酸残基TLR1-TLR2通过巨大的氢键(122年]。TLR1 TLR2有自己的紧张和紧张的疏水管道和口袋。每个TLR都有自己的特定的特征。当TLR1、TLR2化学活性,空间构型变化和他们建立长期相互疏水口袋8,119年,120年,122年]。Pam的绑定3埋头4作为兴奋剂TLR1-TLR2相互疏水口袋里,第三类脂链(amide-bound脂链)的Pam3埋头4连接短的TLR1疏水口袋。相比之下,左边两个链(ester-bound脂链)的Pam3埋头4绑定到TLR2的疏水的大口袋。这个过程保证稳定的TLR1-TLR2异质二聚体配置(8,119年,120年,122年]。
内核之间的界面区TLR1、TLR2 TLR1-TLR2异质二聚体是建立许多疏水残基的这个核心构成亲水氨基酸构建和氢离子绑定(8,119年,120年,122年]。以前的研究表明,疏水的大口袋的TLR2位于相邻CTD和中央域之间的边境地区展开成一个小的内部疏水口袋做的4个远程雷达,包括第九十二(LRR9, LRR10 LRR11, LRR12) (122年]。ligand-TLR1-TLR2复杂诱发TIRAP和骨髓分化主要响应基因88 (MyD88)信号适配器,它属于下游信号转导。结果是NF -的表达κB,结束的炎性细胞因子的生产(26,121年,123年]。
5.2。TLR2
的TLR2基因位于4th染色体基因组;它映射到4问[23,28,47]。TLR2是一个灵活的糖蛋白和二聚作用的能力与其coreceptors如TLR1、TLR2 TLR6, TLR10。尽管建议TLR2分子可以构建TLR2-TLR2为,没有报道最新的实验观察(8,27,86年,121年,124年]。TLR2的具体特点使这个分子识别通用mamp / pamp源于广泛的微生物包括细菌(革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性菌、分枝杆菌)、寄生虫(如,鲁兹锥体和恶性疟原虫)、真菌和病毒(23,26,28,71年,86年,121年]。正如之前提到的,TLR1-TLR2形成能够检测triacylated lipopeptides属于革兰氏阴性细菌支原体spp。,而TLR2-TLR6形成识别diacylated lipopeptides革兰氏阳性细菌和支原体spp。98年,121年]。TLR2分子包含相关的高亲和力配体与低浓度(63年]。
sTLR2分子产生通过ectodomain脱落或蛋白酶乳沟可能导致的外观≥6分离多肽sTLR2 [21,125年]。sTLR2多肽可以参与二聚TLR2的细胞表面。此外,sTLR2可以被认为是一个重要的竞争对手细胞TLR2分子微生物配体的存在(10,11]。TLR2雇佣MyD88作为适配器激活下游信号转导。BB循环中起着关键作用的绑定TLR2行动域信号适配器。此外,BB循环外氨基酸残基,如Pococorante网站,导致雇佣MyD88适配器启动信号转导通过TLR2 [121年,123年]。BB循环位于TLR2行动领域是灵活的,证实了通过计算建模。这空气循环使TLR2灵活与coreceptors heterodimerization TLR1、TLR2和TLR686年,121年]。此外,这个循环支持TLR2配体相互作用的多样性相关,因为空气循环能够有不同的空间配置的条件与不同的复合物包括TLR1-TLR2 TLR2-TLR6形成,和TLR2-TLR2为和他们的特定的配体。的功能TLR2-TLR10形成是未知的86年,121年]。秋等人表明,两个氨基酸残基,坐落在BB循环的外部部分行动领域,有至关重要的作用诱导的信号转导有关TLR1-TLR2和TLR2-TLR6形成以及为TLR2-TLR2 [121年]。
换句话说,外部空气循环的氨基酸残基有至关重要的作用在使用TLR2 MyD88信号通路的分子。除此之外,有一个681 p作为室内空气回路中的氨基酸残基坐落。681 p能够确定哪些信号转导属于TLR1-TLR2和TLR2-TLR6形成或为TLR2-TLR2 [121年]。单一内部空气循环的氨基酸残基(681 p)和两个氨基酸残基位置的BB循环中守恒的双边行动领域的TLR分子除了TLR3 [121年]。TLR2分子激活下游MyD88适配器,在遵循,NF -κB将表示,导致炎性细胞因子的表达作为最终产品。然而,似乎TLR2-TLR10异质二聚体诱导信号转导而不是MyD88通路(26,86年,123年,124年]。执行的过程中TLR2 heterodimerization coreceptor分子的帮助(86年]。TLR2的这个属性显示其高能力与不同的配体和分子通过多种机制(例如,通过空气循环)86年,121年]。
TLR1-TLR2形成需要CD14 / GD1a, CD14 / CD36, CD14 / vitronectin-integrinβ3作为与配体结合coreceptors heat-labile肠毒素(b亚基)分枝杆菌lipomannan lipoarabinomannan,和细菌triacyl lipopeptides,分别。另一方面,TLR2-TLR6形成需要不同coreceptors绑定到特定的配体。RP105和CD14 / CD36 CD14 / CD36 / MBL, CD14 / dectin-1 CD14,分别称为TLR2-TLR6 coreceptors绑定到相关配体如支原体diacyl lipopeptides,革兰氏阳性lipoteichoic酸,真菌酵母聚糖,病毒糖蛋白B (86年]。CD14是一个由375个氨基酸组成的远程雷达糖蛋白,它可以检测到血液中可溶性分子或位于膜蛋白对骨髓细胞的形式glycophosphatidylinositolated蛋白质。CD14的函数形式是CD14-CD14为,horseshoe-like结构类似的ectodomain部分TLR分子。每个CD14包含疏水口袋里被忽视的热带病。这种疏水口袋形成配体结合的网站。CD14 coreceptor可以绑定到一个广泛的配体,包括保利(我:C),肽聚糖,Pam3CsK4,有限合伙人,lipoteichoic酸、双链DNA (dsDNA)和CpGDNA;因此,CD14与TLR分子2 - 4和7 - 963年,126年- - - - - -132年]。
据报道,sTLR2暂停TLR2绑定到自己的CD14 coreceptor。这个过程可能会导致抑制炎症反应调制TLR2 [13,21]。此外,coreceptor CD36,称为double-spanning膜糖蛋白,由472个氨基酸组成。CD36的清道夫受体B型家庭结合形成,例如,TLR2-TLR6和TLR4-TLR6构建TLR2-TLR6-CD36和TLR4-TLR6-CD36复合物。CD36分子能促进免疫反应对一些配体TLR2-TLR6和介导炎症反应的抑制(内源性配体)TLR4-TLR6 [130年,133年- - - - - -137年]。
5.3。TLR3
的endolysosomalTLR3人类染色体基因映射到4 q35 4 (23,28,47]。TLR3具有大尺寸horseshoe-like ectodomain,包括23个远程雷达图案。的过程TLR3 homodimerization, ectodomains的氨基端部分向外延伸和反对的方向可能导致形成一个“m”在TLR3-TLR3 letter-like配置为。结果,提供了相当大的空间确定病毒的带负电荷的分子结合的双链RNA(极)。的TLR3为能够识别一些单链RNA分子(ssRNA)。有时与病毒感染、复制的积极意义ssRNA分子可以实现通过dsRNA中间;这种机制允许TLR3为认识到这种病毒ssRNA分子。每个TLR3熊两个RNA分子结合位点位于每个单体的N -和CTD螺线管[8,23,26,42,120年,122年,138年,139年]。
配体分子病毒极高度的两个不同的结合位点位于N -和ctd horseshoe-like结构的两端。NTD-containing绑定网站部分由远程雷达1 - 3和LRRNT,虽然CTD涉及绑定网站部分由19 - 21远程雷达。这些域位于外侧的凸面TLR3 ectodomain。配体附件TLR3绑定网站稳定TLR3分子构造的空间配置为通过ctd (8,26,120年,140年]。TLR3分子包含相关的高亲和力配体与低浓度(63年]。一个TLR3-TLR3为绑定到这些病毒dsRNA配体,这是超过40个基点。这意味着horseshoe-like空间覆盖至少~两个螺旋的RNA。先前的研究表明,dsRNA的骨干分子含有磷酸盐和糖在附件有关键作用TLR3-TLR3结合位点,而核酸碱基有最少的贡献。TLR3-TLR3-ligand复杂地层的合适的pH值是6.0,因为有几个组氨酸结合磷酸分子病毒dsRNA骨干(122年,140年]。TLR3 CD14和Mex3B coreceptors,参与TLR3-TLR3-CD14-dsRNA和TLR3-TLR3-Mex3B-dsRNA复合物的形成42,141年]。
与其他TLR分子相比,TLR3新兵TRIF信号通路。这个信号转导NF -表达式的结果κB和IRF3,这可能会导致生产的两种不同类型的分子,分别包括炎性细胞因子和I型干扰素(26,123年]。原因,为什么TLR3采用TRIF BB循环的信号通路是指结构在TIR域。正如上面提到的,内部和外部的保守氨基酸残基的BB循环所有TLR分子很相似,TLR3除外。这一特点TLR3 BB循环的行动解释了这些基础差异(121年]。
5.4。TLR4
TLR4糖蛋白具有特定特征和广泛的函数被称为关键TLR分子等等。TLR4生物分子根据其生物学性质可以检测到细胞表面和/或endolysosomes表达的细胞内。TLR4分子结合的多功能配体,包括mamp / pamp(例如,革兰氏阴性细菌脂多糖(LPS)),抑制,XAMPs [8,26,98年,122年,123年]。
相比之下,通常2、3、5、9,TLR4需要更高浓度的相关配体有很高的亲和力(63年]。TLR49 q32-33基因地图,这是位于染色体9人类基因组的23,28,47]。TLR4是首次发现TLR在哺乳动物142年]。TLR4的功能分子行为的形式TLR4-TLR4为。TLR4结合其特定的配体的帮助下MD-2 coreceptor分子。MD-2分子结合的细胞外领域TLR4表达细胞膜。这个过程导致的绑定TLR4-MD-2有限合伙人的配体。MD-2是可溶性糖蛋白~ 18 kDa重量,含160个氨基酸残基的三明治结构两个反平行的β表缺少二硫键。没有二硫键允许MD-2 (TLR4-MD-2复杂)改变反平行的β表空间配置来构建一个庞大的内部的口袋里。这个新配置提供了一个合适的条件TLR4-MD-2复杂的绑定到有限合伙人。有限合伙人包括六脂链包含12 - 14 C原子,其中五人将被放置在MD-2的疏水口袋。这五个脂链填满口袋的空间,稳定债券。的空口袋MD-2可能导致债券的不稳定。第六类脂链结合TLR4 [26,63年,83年,120年,122年,130年]。
提到的,TLR4为使一个复杂的形式与两coreceptors MD-2 TLR4-MD-2的两个副本。然后,他们将绑定到配体的有限合伙人产生两份TLR4-MD-2-LPS复杂。由于这种知识,MD-2 homodimerization TLR4的糖蛋白具有至关重要的作用,配体附件。因此,coreceptor MD-2熊两个特定结合位点组成的二聚接口附加TLR4 (27,120年,122年,130年]。事实上,有限合伙人是醣脂类包括脂质(负带电疏水结构)和碳水化合物链(长而分支)。中磷酸基的存在脂质结构支持负电荷和氢绑定交互。磷酸基(1和图4 )导致绑定到赖氨酸和精氨酸的氨基酸残基TLR4和MD-2分子。离子和磷酸基之间的氢键的外观和氨基酸残基赖氨酸和精氨酸支持TLR4 homodimerization[的过程37,120年,122年]。通过TLR4-MD-2复合物的形成,有限合伙人的可溶性血浆蛋白结合蛋白(LBP)绑定到有限合伙人。遵循的远程雷达motif-containing CD14的蛋白质(附加到glycosylphosphatidylinositol)连接到的枸杞多糖部分LBP-LPS复杂和允许有限合伙人配体结合TLR4-MD-2复杂。枸杞多糖被称为急性期蛋白,由481个氨基酸残基。它有一个显著的趋势与革兰氏阴性细菌有限合伙人。此外,枸杞多糖结合lipopeptides、肽聚糖和lipoteichoic酸。因此,所有这些配体可以通过CD14 coreceptor枸杞多糖。CD14的枸杞多糖合作协会与功能TLR1-TLR2 TLR2-TLR6, TLR4-TLR4 [8,26,63年,122年,127年,130年,143年- - - - - -146年]。
2和4的sTLRs生产的相关配体如脂多糖(LPS)通过两种情况在活的有机体内和在体外。此外,sTLR4分子的浓度增加细菌感染性疾病患者而不是患者感染了病毒。事实上,2和4的sTLRs形成一个有效的负监管施工一线位置11]。sTLR4能够绑定到MD-2 coreceptor形成一个复杂的相互作用,以防止任何TLR4和相关微生物的细胞表面分子配体(11,21,147年]。
RP105-a I型受体功能的另一个远程雷达蛋白质作为coreceptor TLR4在B细胞识别有限合伙人。RP105具有ectodomain TLR4、但不喜欢行动CTD。MD-1, ML lipid-binding蛋白家族的一员,结合有限合伙人。MD-2(如上所述)的另一个成员毫升lipid-binding蛋白质绑定到有限合伙人的家庭。虽然MD-1和MD-2函数在不同的表面,他们都区分相同配体的有限合伙人。RP105-MD-1复杂结合直TLR4-MD-2复杂和促进免疫反应对有限合伙人(37,148年]。TLR4有着至关重要的作用在不同类型的疾病8]。的endosomal TLR4类似TLR3 TRIF-dependent信号通路的激活。然而,细胞膜TLR4雇佣TIRAP适配器分子开关MyD88-dependent通路的行动领域。因此,TLR4-MD-2-LPS复杂外形的细胞膜,MyD88-dependent信号通路被激活。这信号通路导致NF的早期阶段的表达κB和炎性细胞因子作为最终产品的生产。的内化TLR4-MD-2-LPS复杂的成核内体(或溶酶体),招募TRIF-dependent信号通路。TRIF-dependent通路的激活是切换的行动领域endolysosomal TLR4的电车适配器被激活并导致IRF3的表达和NF -后期阶段κb的激活IRF3结束I型干扰素的表达,而晚期的激活NF -κB导致炎性细胞因子的表达(26,28]。
革兰氏阴性细菌uropathogenic包括uropathogenic大肠杆菌(UPEC) uropathogenic肺炎克雷伯菌(UPKP) uropathogenic变形杆菌(UPPM)和uropathogenic铜绿假单胞菌(UPPA)有效mamp(包括细菌有限合伙人),激活TLR4信号通路(23,71年,123年,149年- - - - - -158年]。
5.5。TLR5
TLR5基因映射到1 q33.3基因组染色体1。TLR5称为细菌鞭毛蛋白传感。TLR5和TLR11(老鼠)相互关联。他们两人检测uropathogenic细菌鞭毛蛋白(8,23,26,28,47,120年]。鞭毛蛋白核心领域,包括D1、D2和D3(警察片段),TLR5-flagellin债券有一个关键的角色。D1 domain-bearing三α螺旋(结构)和一个β发夹显著守恒和一个关键的角色在组装警察子单元及其聚合成一个螺旋灯丝。两个螺旋D1的三个领域涉及N -和第三个螺旋包括鞭毛蛋白的CTD。现在,我们知道D1域有一个大胆的参与绑定和二聚的TLR5和作为双功能域(8,27,37,42,120年,122年]。
一方面,D1的外部部分结合TLR5 ectodomain,从LRRNT LRR9的TLR5分子TLR5-TLR5为,另一方面,D1第二TLR5分子结合在同一个TLR5-TLR5为。换句话说,鞭毛蛋白结合外侧的TLR5分子。这相互作用导致的稳定TLR5-TLR5为结构。然而,在缺乏配体,TLR5-TLR5为见过;为结合两个horseshoe-like ectodomains m-like结构外观的一封信。horseshoe-like TLR5分子结构的稳定性取决于远程雷达折叠和空间配置的刚性(8,27,37,42,120年,122年]。TLR5分子包含相关的高亲和力配体与低浓度(63年]。
能动的革兰氏阴性细菌uropathogenic包括UPEC UPPM, UPPA有效mamp(包括鞭毛蛋白),激活TLR5信号通路(23,71年,123年,149年- - - - - -158年]。激活MyD88-dependent TLR5分子信号通路,从而导致NF -的表达κB,因此,导致炎性细胞因子的生产(26]。
5.6。TLR6
的TLR6基因位于基因群TLR6-TLR1-TLR10一个操纵子映射到4好4号染色体上(28,117年]。TLR6作为细胞膜分子只能TLR2-TLR6的形式和功能TLR4-TLR6形成。通常2和6的跨膜域和通常在TLR2-TLR6 4和6有主导作用和TLR4-TLR6 heterodimerization。的过程中TLR4-TLR6 heterodimerization, coreceptor CD36是必要的;因此,功能性TLR4-TLR6 TLR4-TLR6-CD36复杂的形式(8,159年- - - - - -161年]。相关mamp / pamp TLR1-TLR2和TLR2-TLR6形成不同于对方。TLR1-TLR2的知名mamp / pamp triacylated lipopeptides,在著名的TLR2-TLR6 mamp / pamp diacylated lipopeptides [23,26,28,71年,122年]。如前所述,triacylated lipopeptides包含三脂链。他们两个(ester-bound脂链)绑定到TLR2疏水口袋,而第三个(amide-bound脂链)结合TLR1疏水通道。相比之下,TLR6分子没有疏水口袋里。换句话说,疏水性频道TLR6插了两个巨大的苯丙氨酸氨基酸,和不能绑定到TLR6 amide-bound脂链。因此,配体的TLR2-TLR-6异质二聚体是diacylated lipopeptides而不是triacylated lipopeptides [26,122年]。TLR6连同其coreceptors包括通常2和4激活TIRAP适配器,从而导致MyD88-dependent感应的信号通路。这个途径激活NF -的表达κB可能导致的炎性细胞因子的生产(26]。
5.7。TLR7
TLR7在基因组X染色体基因映射到Xp22.3;TLR7 TLR4、被称为endolysosomal和细胞膜TLR [23,28,47]。TLR7类似通常3和9被称为核酸分子酸感性。然而,通常3和9是激活dsRNA, dsDNA分别,而TLR7被激活的病毒ssRNA(如艾滋病毒和甲型流感病毒)。TLR7能够确定核苷酸和核苷与胞内病原微生物有关。此外,TLR7非常接近TLR8;换句话说,tlr 7和8的同源性和功能非常接近对方。因此,他们都是由purine-rich激活ssRNA分子。TLR7过程发生二聚作用通过配体结合特性。有趣的是,TLR7类似TLR4糖蛋白的生物分子被激活在高浓度的配体的存在8,23,63年,140年,162年- - - - - -165年]。
TLR7分子熊两个结合位点结合其具体的配体。根据先前的研究,第一个结合位点是守恒的,结合小配体受体激动剂等R848(鸟嘌呤核苷衍生物),而第二个结合位点结合ssRNA分子。第二个结合位点TLR7促进第一个结合位点的功能。不活跃的horseshoe-like单体TLR7分子包含一个Z-loop坐落在LLR14和之前LRR15 [37,63年,140年,162年,166年- - - - - -168年]。
配体和附件的小分子配体的第一个结合位点TLR7分子引发的过程TLR7-TLR7 homodimerization和信m-like结构出现。第一个结合位点位于相邻的TLR7二聚作用界面;因此,第一个结合位点激活第二个结合位点,连接到ssRNA。第一个结合位点有很强的倾向的鸟嘌呤核苷和附件ssRNA分子第二绑定网站推广的趋势第一绑定网站绑定鸟苷。ssRNA分子被称为第二个结合位点配体应该包含最低限度三个基地uridine-rich序列。尿苷的存在核苷酸在ssRNA代表ssRNA分子作为第二单体分子结合位点(37,63年,140年,162年,166年- - - - - -168年]。鸟嘌呤核苷和ssRNA有协同效应TLR7二聚作用和激活,似乎TLR7分子激活退化,rna和dna序列而非ssRNA分子(140年,167年]。TLR7分子激活MyD88-dependent信号通路,从而导致IRF5和IRF7分子的表达和诱导炎性细胞因子和I型干扰素生产,分别为(26,169年]。
5.8。TLR8
TLR8类似TLR7是ssRNA传感TLR TLR7属性密切。TLR8基因像TLR7基因地图Xp22位于X染色体基因(23,28,47]。在托托系统发育研究证实,通常7 - 9是蛋白质组成的细胞外ectodomains,,每个人都是由超过800个氨基酸。虽然这些通常有自己的结构和活动,他们分为相同亚科(170年]。TLR8像TLR7熊两个结合位点。第一个结合位点(包括远程雷达11 - 14和16)是守恒的,结合小配体包括尿苷,而第二个结合位点结合guanosine-rich ssRNA。尿苷的分子结合第一个通过氢键结合位点。第二个结合位点新兵凹表面覆盖远程雷达10 - 13和469 - 474年的残留Z-loop地区。TLR8类似TLR7是正确的受体退化产品获得从rna和dna。因此,似乎通常7和8都是核苷生物传感器而不是ssRNAs。TLR7相比,TLR8感官guanosine-rich ssRNA。此外,TLR8 TLR7一样,有两个结合位点。第一个结合位点是位于相邻的二聚作用界面,而第二个结合位点是不二聚作用的界面区域(140年,162年,165年,166年,168年,170年]。
与TLR7不同,TLR8分子TLR8-TLR8二聚体的形式,并通过绑定到特定的配体,空间配置TLR8-TLR8二聚体的变化。horseshoe-like外部ectodomain TLR8涉及最高的远程雷达领域(26远程雷达图案)在识别通常。TLR8类似通常7和9拥有一个插入区域,称为Z-loop。这个Z-loop ~ 40个氨基酸残基组成的(442 - 481)和位于14和15之间的远程雷达。Z-loop结束时,一个单一的α螺旋是稳定的二硫键。两个氨基酸之间的二硫键发生中的半胱氨酸479和半胱氨酸509 LRR16守恒的亚科,通常7 - 9。现在,我们知道Z-loop有至关重要的作用在ssRNA配体的识别通常7和8 [166年,168年,170年]。TLR8 MyD88-dependent信号通路的激活,导致IRF5 IRF7分子和炎性细胞因子的表达和I型干扰素,分别为(169年]。
5.9。TLR9识别
TLR9识别基因映射到3 . 3位于基因组染色体3 (23,28,47]。TLR9识别属于TLR9识别亚科(包括通常每晚睡7 - 9)和感官的ssDNA分子包含unmethylated cytosine-phosphate-guanine (CpG)图案。的unliganded TLR9-TLR9为存在(比如TLR8与TLR7糖蛋白),和相关配体的存在可能会导致改变的空间配置为。每个horseshoe-like细胞外ectodomain TLR9识别由25远程雷达(8,98年,120年,140年,166年,170年- - - - - -172年]。
像通常7和8,TLR9识别熊Z-loop 14和15之间的远程雷达。但与通常7和8,Z-loop并不有助于确定CpG的配体分子含有DNA。的LRRNT TLR9识别是免费的和带正电。每个TLR9-TLR9 CpG-DNA配体结合对称为,这可能会导致发生复杂的化学计量的2:2。配体占据的氨基端远程雷达集群,包括LRRNT LRR10从一个原体和c端远程雷达集群组成的远程雷达-从其他原体(8,98年,120年,140年,166年,170年- - - - - -172年]。
TLR9识别是唯一hTLR能够检测病原dna内的CpG-DNA endolysosomal结构。TLR9识别的能力从ER运动到其他细胞结构,如核内体,溶酶体,endolysosomes包含CpG-DNA分子(29日,173年,174年]。信号通路的功效与TLR9识别的致病细菌分子CpG-DNA直接取决于CpG-DNA浓度,CG二核苷酸含量、微生物物种(Ps.绿脓杆菌>K.pneumoniae>大肠杆菌),胞质存在CpG-DNA [29日,175年,176年]。TLR9识别新兵MyD88-dependent信号通路激活的irf 5和7,这可能导致炎性细胞因子的表达和I型干扰素的分子,分别为(26,169年]。
5.10。TLR10
TLR10基因映射到4好4和位于染色体上的基因簇TLR6-TLR1-TLR10(23,28,47,117年]。TLR10分子二聚通常1和2为形成和TLR10。TLR10与通常1和6有系统的相似之处。病毒糖蛋白和dsRNA分子激活TLR10细胞膜和endolysosomal分子在人类身上。的TLR10在老鼠身上被称为假基因(6,23,117年,118年]。
6。结论
近年来,toll样受体激动剂的应用作为独特的免疫调制剂药物诱导免疫反应代表了一个新的选择,有效的疫苗佐剂(177年]。通常是多才多艺的和宝贵的生物分子自己的分子和结构生物学。根据他们的功能和活动,他们有自己独特的特征和属性。形成的发生,为债券不同coreceptor (s)和一系列的配体表明这些生物分子免疫和非免疫系统的核心。有效知识通常给我们提供了一个杰出的承诺ligand-drug承认这些免疫糖蛋白是有效的免疫遗传的目标发现策略来建立新的治疗领域的传染病、癌症、自身免疫性疾病。
报告结果显示,toll样受体激动剂作为一类新的免疫调制剂提供了一个有效的保护仍有相当长的活动对各种mamp / mamp通过促进先天免疫系统活动。如今,各种各样的toll样受体激动剂包括CU-CPT22、SMU-Z1 CU-T12-9, Pam2半胱氨酸(防止流感病毒与长期protectivity和继发性细菌感染所致链球菌引起的肺炎)和帕姆3埋头4(TLR1 / TLR2刺激器),Pam3半胱氨酸(TLR2 / TLR6刺激器),polyinosinic: poly-cytidylic酸(聚(我:C)合成dsRNA分子激活TLR3提供防止病毒感染(178年]),CU-CPT4a(防止绑定dsRNA TLR3) (8,177年,179年- - - - - -181年),monophosphoryl脂质(MPLA)(在结构上类似于有限合伙人,并提供预防病毒如流感病毒;真菌等白色念珠菌;革兰氏阴性细菌,例如,Ps.aeruginosa;和革兰氏阳性细菌如金黄色葡萄球菌(182年- - - - - -184年]。MPLA可以作为一个有效的疟疾疫苗的佐剂,人乳头状瘤病毒,乙型肝炎(185年,186年]);TH1020(抑制TLR5二聚作用);和咪喹莫特(合成imidazoquinoline) (TLR7受体激动剂和拮抗剂),和imidazoquinoline-based代理(TLR8受体激动剂和拮抗剂)生产和一些FDA批准作为疫苗佐剂(8,177年,179年- - - - - -181年]。总之,我们正在进行的研究提供了一个有趣的承诺使用toll样受体激动剂,对手,和疫苗佐剂作为有效的免疫调制剂和疗法治疗传染病和自体免疫疾病,癌症,和其他炎性疾病和紊乱。
伦理批准
不是必需的。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
回堵,H.A.G.P., and T.M.K. had the idea for the article; P.B., H.A.G.P., and T.M.K. performed the literature search; P.B., H.A.G.P., and T.M.K. performed data analysis; P.B., H.A.G.P., and T.M.K. drafted the manuscript; and P.B. critically revised the work.