中和抗体反应动力学强调临床COVID-19进展

文摘

背景。中和抗体(nAb)反应生成后感染或免疫和扮演重要的角色在病毒感染的预防广泛。nAb的角色在2019年冠状病毒疾病的临床进展(COVID-19)仍然鲜为人知。方法。123 COVID-19患者在住院期间同济医院参与这项回顾性研究。患者分组根据严重程度和结果。nAb响应194年收集到的这些病人血清样本调查期60天内出现症状后,检测到一个准型病毒中和试验。细节的数据起始时间、疾病严重程度和实验室生物标志物,治疗和临床结果这些参与者从电子医疗记录。纵向nAb的关系变化与每个临床数据进一步评估。结果。nAb COVID-19患者的反应显然连续经历了三个发展阶段,即上升,静止不动的,和下降时期。患者不同的严重程度,结果显示nAb的微分动力学反应的疾病。在固定相(从20到40天后症状发作),所有患者进化nAb的反应。特别是高水平的逮捕是引起严重和重要的患者和老年患者(≥60岁)。更重要的是,关键但已故COVID-19病人显示高水平的几个proinflammation细胞因子,如IL-2R,引发,il - 6,和体内抗炎细胞因子il - 10,导致淋巴细胞减少,多个器官衰竭,而迅速降低了nAb的回应。结论。我们的研究结果表明,nAb在预防中扮演着关键角色COVID-19的进展和恶化,这对改善临床管理有重要意义和开发有效的干预措施。

1。介绍

2019年12月,一个新兴的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2) 2019年第一次被确定为冠状病毒病的病原体(COVID-19) [1]。截至2021年3月19日,已经有1.21亿多名确认COVID-19全球患者和268万例死亡(2]。至今,COVID-19大流行已经演变为最严重威胁全球公共健康、社会和经济发展。SARS-CoV-2感染的范围是广泛的。无症状(3)和肺炎症状严重程度与不同的响从轻微和中度到重度和关键条件,需要重症监护和入侵通风4- - - - - -7]。很明显,它具有重要意义理解宿主免疫力突显出SARS-CoV-2感染的进展改善临床管理,制定有效的干预措施,设计有效的疫苗。

中和抗体(nAb)已经被普遍认为发挥重要作用在防止病毒感染广泛,如冠(8],埃博拉病毒[9],H5N1型禽流感病毒(10]。大量的越来越多的证据表明,nAb也可能预防SARS-CoV-2感染。例如,几个很强的家伙针对峰值(S)的病毒包膜蛋白SARS-CoV-2隔离病人,探讨预防或治疗的疗效COVID-19在各种动物模型或临床试验11- - - - - -16]。在非人灵长类动物进行的一项研究显示,nAb可以授予保护reexposure SARS-CoV-2 [17]。nAb也经常发现与COVID-19候选疫苗接种后在临床前和临床试验18- - - - - -22]。然而,免疫疗法与康复的等离子体的结果收集从严重COVID-19病例仍有争议23,24),尽管严重COVID-19患者nAb水平往往高于轻度患者(25- - - - - -29日]。只有低水平的抢夺中发现无症状SARS-CoV-2感染和消失在很短的时间内(30.]。之前再感染引发了担忧,即免于感染可能是瞬态(31日,32]。此外,一些研究报道,nAb反应可能更容易诱导在老29日,33- - - - - -35男性]或[33,35,36)患者。nAb反应COVID-19患者在出现症状后的天达到顶峰,随着时间的推移下降(27,29日,33,37,38]。尽管这些令人瞩目的进步,nAb的作用突显出COVID-19仍然鲜为人知的临床进展。

完全理解nAb的动力学反应在临床COVID-19进展及其临床意义,123 COVID-19病例回顾性研究中被随机选择从1056年在同济医院住院病人在流行。他们的血清样本收集,nAb的水平在每个血清被一个准型病毒中和试验检测。nAb的反应突显出疾病进展进一步建立了关联nAb的水平与发病时间,严重的疾病,临床治疗策略,实验室生物标记,分别和临床结果。我们的研究表明,nAb在预防中扮演着关键角色的进展和恶化COVID-19病人。

2。材料和方法

2.1。患者信息和临床数据来源

123 COVID-19疾病严重程度不同的患者和结果从1056名患者被随机选中同济医院,武汉,中国,2020年2月17日至2020年4月28日(30.]。COVID-19患者诊断的基础上积极RT-qPCR结果检测SARS-CoV-2核酸从呼吸道标本或基于临床诊断与临床症状和成像特性的肺炎在胸部电脑断层(CT)根据第五版COVID-19诊断和治疗指南发布的中国国家健康委员会(NHCC)。根据指南,COVID-19不同严重程度的疾病患者被分为四组。(1)轻微病例轻微的临床症状,在成像没有肺炎的迹象。(2)温和的情况下有明确的临床症状如发烧和其他呼吸道症状和胸部成像的肺炎。(3)成人严重病例符合下列条件:(一)呼吸窘迫(≥30次/分钟),(b) %在休息,(c)动脉的氧气分压(PaO2) / 毫米汞柱( ),和(d)胸部成像显示明显的病变进展24 - 48小时内(> 50%)。(4)关键的生病情况下匹配任何下列标准:(a)呼吸衰竭和需要机械通气,震惊(b)和(c)其他器官衰竭,需要加护病房护理。

每种情况下人口信息的详细信息,病史、体征和临床症状、胸部CT、实验室发现,治疗与临床进展和临床结果收集从电子医疗记录。实验室与疾病严重程度相关的生物标记物(如淋巴细胞,肺动脉栓塞,c反应蛋白(CRP)是由自动分析仪根据制造商的指示。血清中il - 6的水平是衡量电化学发光法(罗氏诊断)。

2.2。伦理批准

这项研究是同济医院的伦理委员会批准,同济医科大学,华中科技大学,武汉,中国(IRB ID: TJ-C20200128)。

2.3。血清标本

血清标本收集的123例患者在住院期间,共有194个样本获得和储存在-80°C到使用。被灭活血清标本56°C 30分钟前检测,和所有操作BSL-2微生物实验室。

2.4。准型病毒中和试验

血清nAb检测进行了基于准型病毒中和试验系统(如前所述30.]。简言之,SARS-CoV-2 pseudovirus维罗E6细胞进行中和试验(crl - 1586)在96孔板。50μL的串行二倍稀释血清1:10 - 1:从每个血清样本准备,2560年平等卷SARS-CoV-2 pseudovirus补充道,在37°C和盘子preincubated 1 h。24小时之前感染,100μL (10⁴维罗E6细胞添加到每个96孔板。洗后,增加了100个μL新鲜培养基,细胞与100年孵化μL sera-pseudovirus混合物48 h。与200年收集的细胞μL消化解决方案,用于确定eGFP-expressing细胞流式细胞仪的数量。积极的eGFP-expressing细胞(PRG)计算后收集的1000个细胞,结果显示为 。维罗E6细胞治疗pseudovirus单独或与培养基仅被用作积极或消极的控制。为控制被表示为积极的利率和 ,分别。实验重复两次。中和率(%)为不同稀释计算如下:

nAb的效价是表示为half-maximal中和效价(NT50),这是确定每个血清的稀释比例最高50%中和率和计算通过使用SPSS非线性回归。结果显示为NT50的中位数和四分位范围(差)的不同群体。

2.5。统计分析

所有统计分析使用棱镜8,SPSS, R软件。黄土回归模型被用来确定nAb的动力学。不同组之间的差异进行了双向方差分析,Mann-Whitney克鲁斯卡尔-沃利斯检验,测试,Wilcoxon配对符号秩和事后测试(Dunn-Bonferroni),在需要时。统计学意义是当的值决定 。

3所示。结果

3.1。中和抗体反应动力学COVID-19病人

123 COVID-19患者(60名女性和63名男性)参加了这项研究。基线特征的所有参与者获得电子医疗记录和表所示S1。根据疾病的严重程度和结果,患者被分为4组,即轻/中度( ),严重的( ),critical-recovered ( ),和critical-deceased例( ),分别。

共收集194份血清样本从这些病人。为每个病人血清nAb响应的动态变化后的60天内调查期间出现症状图所示1。符合之前的报道(29日,33,38),nAb COVID-19症状患者的反应显然经历了三个阶段,即上升,静止不动的,和下降阶段(图1(一))。更具体地说,nAb反应进化早在出现症状后的第一天,然后逐步上升。20至40天后,响应峰值与NT50保留稳定值接近1:1000。40天后,nAb的水平开始下降。直到最后的实验中,NT50的价值大约是1:200。

有趣的是,nAb反应的微分动态变化进一步证明在不同阶段四组的患者中(图1 (b))。上升时期,轻/中度患者最慢的增长率nAb的四组。固定相,严重和重要的病人往往会引起强烈的nAb反应相比,轻/中度患者。在下降阶段,critical-deceased病人减少最快的群体。

3.2。影响因素COVID-19中和抗体反应的患者

进一步分析nAb反应的影响因素,我们选择的血清样本固定相(20到40天后症状发作)从123年招收患者进一步nAb的评估。这些血清样本获得总共68例(表S2)。有趣的是,所有这些病人产生积极nAb反应。特别是,76.5%(52/68)患者进化强大nAb反应和NT50价值超过1:500。11.5%(7/68)患者诱导低水平的逮捕,及其NT50值小于1:50(图2(一个))。更重要的是,严重的( ),critical-recovered ( ),和critical-deceased患者( )nAb趋势引起强烈的反应,相比轻/中度患者( )(图2 (b))。与其他报道一致(29日,33- - - - - -35],老年人(≥60岁)引起nAb水平高于年轻(图2 (c))。不同于其他报告(33- - - - - -35),无统计差异nAb响应之间的男性和女性组(图2 (d)男性和女性之间)和60岁以上的老人(图2 (e)),分别。因此,我们的结果表明,患者的年龄和疾病严重程度影响血清nAb响应的大小。

3.3。纵向变化COVID-19中和抗体反应的患者

根据可用的连环血清样本,42例(表S3从共有123名患者)是进一步选择演示nAb的纵向变化反应。如图3(一个),nAb的反应似乎也有三个阶段的时间症状发作后,同意我们之前的结果。几何平均值的NT50出院或死亡前的最后从每个病人血清大幅减少,而这些患者在住院期间NT50的峰值(图3 (b))。特别是,nAb反应为69%(29/42)的患者降低随着时间的推移,不论疾病严重程度和结果。

3.4。纵向变化的中和抗体反应与临床进展

阐明nAb的作用反应在临床进展,我们第一次相关的一系列临床生物标志物的严重性疾病筛选指标,这可能是作为代理人,以反映宿主炎性反应和免疫的大小。这些生物标志物包括淋巴细胞、中性粒细胞、血小板(PLT)、总蛋白、白蛋白、PT、APTT,肺动脉栓塞,LDH, AST,高山,γgt,中位数水平以上病人、PCT、CRP、铁蛋白、IL-2R,引发,il - 10, TNF -α,il - 6。四组,critical-deceased患者的最高水平测量生物标志物如PT、APTT,肺动脉栓塞,LDH, AST,γgt,中位数水平以上病人、PCT、CRP、铁蛋白、IL-2R,引发,il - 10, TNF -α,il - 6。此外,critical-deceased组织还报道了最低数量的淋巴细胞(图4)。基于这些数据,我们的研究结果表明,炎症生物标记物的水平如il - 6、CRP,和肺动脉栓塞可能与COVID-19的加重和恶化,而淋巴细胞可能被用作预测的免疫保护。

随后,四个代表性的例,分别选自轻/中度,严重,critical-recovered, critical-deceased组(图5,更多的例图S1)。nAb反应的动态变化为每个患者在临床进展与上述四个生物标志物和治疗方案。轻/中度患者不需要任何种类的氧疗法,但很快恢复正常的淋巴细胞。没有在这组炎症反应。在住院期间,3例的血清nAb反应保持在一个较高的水平,和NT50值高于1:500。只有A1病人NT50值1:20(图5(一个))。严重的患者只有在急性淋巴细胞异常攻击阶段,逐步恢复后吸入鼻氧气或氧气面具。nAb的反应这些病人拒绝逐渐但维持在一个中等或高水平与疾病的恢复(图5 (b))。至关重要的病人患有严重的呼吸困难,淋巴细胞,低和高水平的炎症生物标记物如il - 6、CRP和肺动脉栓塞。无创机械通气治疗助理,这些临床生物标志物逐渐恢复到正常水平d nAb反应保持在住院期间(图中或高水平5 (c))。Critical-deceased患者不能防止临床进展死亡,即使采取机械通风或ECMO支持治疗。连续和强烈的风暴形成的炎性细胞因子,导致淋巴细胞的逐渐下降到很低的水平(图5 (d))。因此,nAb的反应在他们的血清急剧下降,最终导致疾病的恶化。因此,我们的结果表明,稳定和高水平的血清nAb反应可以防止疾病进展和恶化。

4所示。讨论

探索nAb反应在临床COVID-19进展的作用,动态COVID-19 nAb反应的患者与疾病严重程度和在这项研究结果。我们证明了COVID-19病人不同的严重程度和结果nAb的微分动力学反应的疾病。COVID-19患者的年龄和疾病严重程度的重要因素,可能会影响显著血清nAb响应的大小。保持一个高水平的nAb COVID-19响应可以防止恶化,这突出了nAb的保护作用在临床进展。

nAb的早期上升的速度和幅度响应在轻度或中度患者安静不同病人的严重和至关重要的。各种清规戒律微分病毒载量患者,这可能导致免疫反应的区别27,39]。与其他研究[40,41),轻/中度患者保持正常的免疫反应,导致相对稳定nAb响应在住院治疗。相反,强烈的炎症细胞因子风暴和炎症反应导致critical-deceased患者免疫系统的崩溃,消失的增长表明淋巴细胞和nAb响应的急剧下降。一个合理的解释是,nAb的生成和维护反应轻/中度和严重的患者可能与他们的正常免疫系统和功能有关。此外,我们的数据也证实,其他研究显示随着时间的推移下降反应病人的逮捕。一些研究报道,nAb在恢复期的病人持续5个月(42)或更长时间(43,44]。尽管nAb的水平自然感染或疫苗接种后影响reexposure或感染的结果,SARS-CoV-2-specific CD4细胞⁺和CD8⁺T细胞反应也保护相关(45,46]。毫无疑问,战斗COVID-19需要协调整个适应性免疫系统的参与。

淋巴细胞减少与疾病恶化[47]。在这项研究中,严重和重要的患者更严重比轻/中度患者淋巴细胞减少,其他的研究也报道的(48,49]。SARS-CoV-2显示,直接损害影响淋巴细胞(48,49),这可能导致淋巴细胞减少。高水平的PT、APTT、FIB和肺动脉栓塞患者中观察到严重的和批判性,这表明凝血障碍。由于高水平的LDH,γgt、白蛋白、尿素氮、肌酐和中位数水平以上病人,患者多器官损伤至关重要。生物标志物如c反应蛋白和PCT (50,51)建议过度炎症体内压力和COVID-19患者的严重或关键疾病(52,53]。关键COVID-19患者也表现出高水平的几个proinflammation细胞因子,如IL-2R,引发,il - 6,和抗炎il - 10,被以前的报告(54]。炎性细胞因子风暴的il - 6是一个重要的推动力,这可能导致急性肺损伤,急性呼吸窘迫综合征,和其他组织损害,发展到多器官功能衰竭(55- - - - - -57]。符合其他研究[40,58],critical-deceased患者il - 10的水平升高,这可能负责二次感染,败血症(55,59),和T细胞疲惫60- - - - - -62年]。因此,疾病的严重程度,更具体地说,淋巴细胞的损伤程度函数,微分nAb属性反应。

我们的发现COVID-19控制有着重要的意义。因为nAb的保护效果反应在疾病进展,nAb应该作为一个重要的预后指标疾病和疫苗的功效。虽然nAb响应在接受者与当前紧急接种疫苗的血清检测,nAb的滴度随各种因素如类型的疫苗,nAb的检测方法,人口和地理。我们建立了基于准型病毒中和试验提供了一个良好的平台比较nAb的水平反应在不同人群和不同类型的疫苗和权证恢复期的血浆捐献者的快速筛查和治疗性单克隆抗体治疗COVID-19。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

xl。设计的研究。问:L和f·W进行实验,收集标本。Y-D。Z, BN-JL Z-J。Y,用u。L分析数据。xl。F和问:我写的手稿与其他作者的建议。所有作者修改了手稿。

确认

这项工作支持的应用基础研究重点项目由武汉市科技局(2020020601012218)和中央大学的基础研究基金(HUST COVID-19快速响应调用kfyxgyj040 2020号)。

补充材料

表S1: 123 COVID-19患者的特征。表S2: 68 COVID-19患者的特征。表S3: 42 COVID-19串行患者血清样本的特征。图S1:纵向变化的中和抗体反应更能代表患者的临床进展。(补充材料)

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