文摘
小,非编码序列称为小分子核糖核酸的核糖核酸(microrna miR)功能基因表达的转录后的监管机构。风湿病专家,因为他们吸引越来越多的关注,越来越多的证据关于特定分子可能影响患者的长期治疗炎性arthritides。发现涉及儿童与青少年特发性关节炎(JIA)仍然是有限的。这项研究的目的是浏览可用的数据小分子核糖核酸可能被利用作为潜在生物标志物有助于诊断和监测JIA病人。审查研究最多的序列包含一个简短的总结:miR-16, mir - 125 a - 5 - p, mir - 146 a, mir - 155和mir - 223。这是补充与其他microrna可能相关的贾(mir - 145, miR-23b miR-27a, mir - 204)和讨论挑战使用microrna在儿科风湿病(特别是问题特异性生物标志物和测量包括滑液)。
1。介绍
小,非编码序列的微rna (microRNA miR)已经建立了自己的位置作为一个创新诊断过程的一部分的主要障碍,特别强调肿瘤疾病。microrna应视为负面影响基因的表达参与转录后的监管机构先天和适应性免疫反应(1]。Karami等人指出,近60%的人类基因包含至少一个结合位点的microrna的(2]。通过直接与3碱基配对翻译区(3UTR)的mrna(目标3翻译],microrna基因可以抑制或损害导致目标蛋白质合成的抑制作用4]。一个简短的总结microrna的生物起源及其功能如图1。
根据Ormseth et al。5),microrna并不局限于细胞内活动,但是他们也可以通过等离子体运送到受体细胞,防止退化的几种机制,包括液、微泡,脂蛋白和rna结合蛋白。高鲁棒性的microrna游离在体液(如血浆和血清)支持他们的潜在作用可靠的生物标记物(6,7]。然而,特定的microrna的浓度可能不同于对方根据检查材料的来源。有趣的是,mir - 132,已观察到在RA患者的血清明显减少,原来是在滑膜PBMCs [8]。
越来越受欢迎和可用性的测量这些分子反映PubMed统计:直到2019年,关于microrna注册论文的数量超过15000篇文章。其中,121被称为成人类风湿性关节炎(RA)患者,而青少年特发性关节炎(JIA)参与仅仅八个研究。第一个研究假设microrna在RA的发病机制的作用可以追溯到2007年,当Bhanji等人报道,RA患者的血清包括抗体Argonaute 2 (miRNA-mediated所需的一种蛋白质基因沉默)(9]。在接下来的几年里,Romo-Garcia等人推测转录逮捕出席风湿性关节炎的早期阶段可能与过度的microrna和后续强化抑制翻译(7]。最初的证据关于microrna在贾,特别是mir - 155,是在2014年报道的10]。全面的文献综述,涉及PubMed数据库提供至少55 microrna的序列(补充表中列出并简要描述1),可能适用于风湿性疾病。他们可能会影响通过几种机制包括贾的发病机制,其中,抑制基因的表达是至关重要的TNF、il - 1通路(11]或也许巨噬细胞极化12]。在这篇文章中,我们将总结的可用数据研究最多的microrna在RA和贾(miR-16, mir - 125 - 5 - p, mir - 146 a, mir - 155,和mir - 223)。然后,我们将让阳光照射少几个已知序列承担未来潜在的诊断过程和监测贾患者的疾病活动。
2。miR-16
miR-16似乎是一个关键因素对RA的发病机制和贾,通过针对沉默中介类维生素a和甲状腺激素受体(SMRT),它调节促炎细胞因子的表达,尤其是白介素- 1 (IL)α、il - 6和引发(13]。周et al。14]假设的角色miR-16 toll样receptor-signaled炎症反应的重要调节器。根据日本村田公司等。15),miR-16水平检测RA患者明显高于骨关节炎患者。此外,Demir et al。16贾]报道miR-16浓度升高患者与健康对照组相比。然而,这个分子的血浆水平波动疾病活动依赖性的方式可能导致矛盾的发现不同的测量协议。因此,miR-16显著调节儿童发病的保利和oligoarticular贾(17),但它与计算总分负相关(DAS28)风湿性关节炎患者的平均持续时间为10.4年(15]。有趣的是,Filkova et al。18)观察到miR-16建立RA患者高于在疾病的早期阶段。此外,他们推测,这种分子可以用作生物标记的RA的结果,因为pretherapy水平与疾病活动下降后9个月的治疗。高疾病活动和miR-16浓度之间的相关性也观察到在炎症性肠病(19)和强直性脊柱炎(20.]。尽管如此,儿童与青少年spondyloarthropathy miR-16浓度低于JIA病人(17]。关于贾,在保利miR-16往往有更高的值,而不是在oligoarthritis [17]。然而,所观察到的子类型间的差异不足以区分病人仅基于参数。
3所示。mir - 125 - 5 - p
研究在风湿病学mir - 125 - 5 - p主要涉及系统性贾发作患者(SoJIA),特点是autoinflammatory而不是自身免疫性反应。单核细胞分离出儿童的活跃阶段SoJIA丰富中mir - 125 - 5 - p相比,患者在临床缓解期或活跃多发性关节炎(21]。此外,et al。22)指出,mir - 125 - 5 - p明显限制激活巨噬细胞的抗炎表型涉及CD163的表情。此外,梁等。23)观察之间的正相关mir - 125 - 5 - p和系统性炎症指标无平行关系(尤其是铁蛋白)共同参与。然而,由于不同的SoJIA发病机理,发现从这个子类型不能直接推断JIA病人。Evangelatos et al。24]报道增加mir - 125 - 5 - p水平在早期RA患者,无论“经典”的结果血清学标记(类风湿因子和anticitrullinated蛋白抗体)。值得不合时宜的插入,mir - 125 b股种子序列和目标特异性mir - 125 - 5 - p (25),是第一个microRNA公认的预测RA患者的治疗结果(具体来说,应对利妥昔单抗)26]。因此,测量的最终位置mir - 125 - 5 - p在贾主动关节炎症患者值得进一步调查。
4所示。mir - 146 a
mir - 146 a的致病的作用在发展中炎症性关节炎是通过几个途径来表达不足的负面反馈(27]。通过针对抑制素β(INHBA),它调节巨噬细胞的分化28)对M2型(29日]。它还目标il - 1 receptor-associated激酶1和2 (IRAK1, IRAK2)以及肿瘤坏死因子(TNF) receptor-associated因子6 (TRAF6) [30.),使抑制NFkB信号(3)和肿瘤坏死因子生产的调制(31日]。此外,mir - 146 a促进促炎细胞因子的表达(包括其他和白介素- 2)由其upregulation Th1 [32和Th17淋巴细胞24在Th2细胞(差别)和并发对这些33]。尽管减少在早期RA患者建立诊断相比,(34mir - 146)——被发现在低聚糖-升高,polyarticular, SoJIA [17,28]。此外,mir - 146的单核苷酸多态性(SNP)——一个序列是假定与易感性有关开发enthesitis-related关节炎(JIA-ERA) [35和强直性脊柱炎36]。关于疾病活动,mir - 146 a与DAS28呈正相关15)和青少年关节炎疾病活动得分27-Joint计数(JADAS27) [17]。此外,李et al。28)发现mir - 146 a的水平是与系统相关功能。此外,分子也被评为良好的预测研究中应对甲氨蝶呤治疗(AUC 0.760由辛格et al。37])。
5。mir - 155
通过抑制细胞因子信号目标1 (SOCS1), mir - 155作为主要发起人M1巨噬细胞(38]。与此同时,它直接影响IL-13受体α1 (IL-13Rα1)导致M2激活的抑制39]。此外,Kurowska-Stolarska等人发现mir - 155的显著表现在CD68 +巨噬细胞内风湿性关节炎患者滑膜衬里层的(40]。此外,mir - 155 - 2的提高生产外周血单核细胞(PBMCs) [10]。此外,Vigorito et al。41]报道的影响,mir - 155 B细胞成熟到class-switched浆细胞释放免疫球蛋白G1。有趣的是,转录变化中发现中性粒细胞与等离子体的JIA患儿似乎延续无论疾病活动(42]。Demir et al。16]发现upregulation mir - 155在贾患者更显著的改善疾病活动经过6个月的治疗。然而,在患有强直性脊柱炎,mir - 155水平升高与疾病活动指数(增加43]。mir - 155浓度往往较高儿童多发性关节炎,但是差异没有达到统计学意义(16]。此外,马等。17)获得类似mir - 155值患者诊断为贾或少年spondyloarthropathy进一步降低了其特异性。所总结的苏et al。44),mir - 155在RA患者的过度与炎症标记物,DAS28以及与TNF和il - 1β的水平。类似于mir - 146 a, mir - 155似乎是一个有前途的预后标志物甲氨蝶呤(AUC 0.728相同的有效性研究(37])。
6。mir - 223
mir - 223的upregulation外围天真的CD4 + T淋巴细胞(45)在当地的发展中起着举足轻重的作用关节炎症。鉴于mir - 223参与M2的激活巨噬细胞通过针对交换机/系同源框1 (Pknox 1) (46)和抑制的nucleotide-binding寡聚化域受体蛋白3 (NLRP3) inflammasome活动(47),其检测超表达可能故障的炎症反应的假设作为一个指标。有趣的是,mir - 223不仅适用于关节表现,血清水平升高的分子被发现在儿童SoJIA [6]。此外,mir - 223浓度与CRP水平有关(18]和效价的类风湿因子(RF) (48在RA患者。这也似乎是一个可靠的预测疾病活动的变化在3 - 12个月观察(18]。此外,高架mir - 223治疗开始前值直接与更好的应对甲氨蝶呤和反向与anti-TNF功效[24]。mir - 223似乎第一表观遗传因子被推测为小说RA治疗目标由Li et al。49),他发现mir - 223抑制小鼠胶原诱导关节炎的疾病严重程度减少。
7所示。其他microrna可能相关为佳
上述,广泛研究microrna的序列特征是特定于oligoarticular贾,这被认为是最常见的疾病的亚型。然而,太阳et al。50)指出,mir - 145是调节oligoarthritis比较多发性关节炎和SoJIA。此外,miR-23b似乎在RA患者的有关效价抗核抗体(ANA) (51]。鉴于基因表达的变化可能与孩子的年龄相关疾病发病(52),这些发现可能有助于定义的任务早发性ANA-positive关节炎是计划在即将到来的重新分类不清楚贾(53]。
当前贾疗法包括促使政府生物制剂的患者一线治疗没有回应,即甲氨蝶呤(54]。有趣的是,miR-27a可以作为一种有效的预测患者是否可能改善anti-TNF疗法。增加初始miR-27a水平成年人早期RA与更好的响应与adalimumab甲氨蝶呤的联合治疗,尤其是当分子的浓度下降的最初3个月的处理(55]。另一方面,暂停在贾庆林的孩子,实现临床缓解药物甲氨蝶呤是另一个频繁的儿科专家的关注。尽管如此,mir - 204是不活跃的疾病患者明显减少继续在单一疗法(甲氨蝶呤16];因此,它可能成为一个生物标志物有助于治疗决策。
8。挑战microrna在儿科风湿病
贾是最常见的关节病的童年,尽管它不是疾病的特点是同质自然历史。患者不同于彼此关于疾病亚型,数量和位置的关节发炎,开发新的症状和并发症,治疗反应。儿科风湿病学研究的主要目标之一是寻求和确定有效的标记(主要是血清学和遗传)可以帮助预测疾病过程,因此优化贾治疗。然而,缺乏特异性生物标志物的一个频繁的缺点利用测量活动的炎症。研究最多的血清学标志物在贾包括S100蛋白,特别是S100A8 / A9 [56]和S100A12 [57),这是非常敏感的探测高疾病活动。然而,慢性中性粒细胞的激活可能会观察到在其他实体有不同的起源。例如,胡锦涛等人获得类似S100A8 / A9值在贾和囊性纤维化患者(42]。microrna分子的类不自由的限制。尽管miR-23b的潜在有用性诊断风湿性疾病,这个分子也与纤维发生在慢性肝损伤和糖尿病肾病(51]。然而,有几个microrna已经测试它们是否特定为系统性自身免疫性疾病。金等人报道三个序列(即mir - 124, mir - 448和mir - 551 - b)在RA患者改变值,系统性红斑狼疮、干燥综合征、溃疡性结肠炎;作者没有发现显著差异microrna的水平之间健康控制和患者肺炎、败血症,和乙肝病毒肝炎(58]。
有几个研究强调的重要性不同的路线microrna的表达呈synoviocytes (FLS) [15,59]。Nziza等人报道的microrna从滑液中提取(mir - 6764 - 5 - p, mir - 155,和mir - 146 a),完全区分(AUC 1.0)从患者JIA患儿Kingella kingae脓毒性关节炎(60]。然而,这样的程序比考试更侵入血液样本和排除的可能性由于伦理问题与健康对照组进行比较。因此,进一步调查的microrna贾庆林应该集中在序列,可以减轻患者基于等离子体的分化和/或血清水平。
9。结论
microrna似乎打开新的篇章童年关节病的诊断和监测活动的表观遗传水平。他们可能会提供可能的答案,患者更有可能产生更积极的疾病或正确地响应进行治疗。作者建议继续验证已经知名的序列(miR-16, mir - 125 - 5 - p, mir - 146 a, mir - 155,和mir - 223)和进一步研究另一种有希望的分子(mir - 145, miR-23b miR-27a, mir - 204)。研究包括患者,应该是公认的早发性ANA-positive贾庆林是至关重要的。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
KO收集文献和起草了手稿。ES监督整体研究设计和促成了手稿准备。所有作者修订和批准的最终版本的手稿。
确认
这项研究是一个国家科学中心研究任务的一部分MINIATURA 4(决定号2020/04 / X / NZ5/00117),并由罗兹的医科大学,波兰(批准号503/8 - 000 01/503 - 81 - 001 - 19 - 00)。
补充材料
补充表1:小分子核糖核酸在风湿病学学习的列表。ACPA: anti-citrullinated蛋白抗体;ADA: adalimumab;安娜:抗核抗体;AOSD:成人仍然病;如:强直性脊柱炎;BTRC: beta-transducin重复包含基因;CD:集群的区别;CF:囊性纤维化;中央情报局:胶原诱导关节炎; CRP: C-reactive protein; DAS28: Disease Activity Score 28-Joint Count; DMARD: disease-modifying antirheumatic drug; ERA: enthesitis-related arthritis; ESR: erythrocytes sedimentation rate; FLS: fibroblast-like synoviocytes; foxp3: forkhead box P3; FMF: familial Mediterranean fever; GCS: glucocorticosteroids; IL: interleukin; IFNβ:干扰素β;INHBA:抑制素β;伊拉克共和国:interleukin-1 receptor-associated激酶;JADAS27:少年关节炎疾病活动得分27-Joint计数;JAK / STAT: Janus激酶/转录信号传感器和催化剂;JDM:幼年皮肌炎;贾:青少年特发性关节炎;相扑协会:少年spondyloarthropathy;米尔:微;MMP:基质金属蛋白酶; MRI: magnetic resonance imaging; MTX: methotrexate; NLRP3: NLR family pyrin domain containing protein 3; NFkB: nuclear factor kappa of activated B cells; OA: osteoarthritis; PBMC: peripheral blood mononuclear cell; PLT: platelet count; PsA: psoriatic arthritis; PTGS2: prostaglandin-endoperoxide synthase 2; RA: rheumatoid arthritis; RF: rheumatoid factor; RORyt: retinoic-acid-receptor-related orphan nuclear receptor gamma; RTX: rituximab; SLE: systemic lupus erythematosus; SNP: single-nucleotide polymorphism; SOCS3: suppressor of cytokine signaling 3; SoJIA: systemic onset of juvenile idiopathic arthritis; SS: Sjögren syndrome; SSZ: sulfasalazine; TAK1: transforming growth factor-beta-activated kinase 1; Th: helper T cells; TLR: Toll-like receptor; TNF: tumor necrosis factor; TRAF6: tumor necrosis factor receptor-associated factor 6; Treg: regulatory T cells; UC: ulcerative colitis; WBC: white blood count.(补充材料)