文摘
越来越多的证据表明,辅助T 17 (Th17细胞)发挥核心作用在眼部免疫疾病的发病机理。致病性Th17细胞之间的联系和葡萄膜炎的发展在实验和临床研究中已被证实。一些细胞因子影响的启动和稳定Th17细胞的分化。因此,了解相关细胞因子的机制Th17细胞分化的重要探索葡萄膜炎的发病机理和潜在的治疗靶点。本文简要描述了结构、机制和靶向药物的cytokines-including白介素(IL) 6、转化生长因子-β1 (TGF -β1),il - 1β- 2,IL-27 IL-23 IL-35, il - 4, IL-21和干扰素(IFN)γ——对Th17细胞的分化有重要影响,并讨论他们的潜在治疗靶点治疗自身免疫性葡萄膜炎。
1。介绍
CD4 + T细胞可以分化成T辅助(Th)或监管T细胞(Treg)的子集。Th细胞子集被分为Th1、Th2, Th9, Th17, Th22,卵泡辅助T (Tfh)细胞分泌细胞因子和特殊的转录因子(1,2]。Th17细胞在2005年发现能产生特有的细胞因子白介素(IL) -17和lineage-specific转录因子retinoid-related孤儿受体γt (RORγt) (3]。Th17细胞与许多自身免疫性疾病的发病机理和似乎分为两种不同的亚种在活的有机体内、致病性和非病原的人群。致病性Th17细胞通常被认为是诱导免疫细胞通过分泌促炎细胞因子,包括IL-17A IL-17F, il - 22生成时,和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf),从而导致组织损伤(4]。相反,非病原的Th17细胞不会引起组织炎症,可能有一些功能抑制自身免疫性炎症。他们可以通过产生负调节免疫反应的免疫调节细胞因子,如il - 10 (5]。目前,一系列的研究已经证实,天真的CD4 + T细胞分化成致病性Th17细胞或不致病的Th17细胞环境中根据不同的细胞因子。人们普遍认为不致病的Th17细胞可以诱导转化生长因子-β1 (TGF -β1)结合il - 6,而致病性Th17细胞可以诱导il - 6 + TGF -β1 + IL-23 IL-21 + TGF -β1,il - 6 + TGF -β3、il - 6 + il - 1β+ IL-23老鼠(见图1)[4,6- - - - - -8]。除了上述细胞因子、IL-27 IL-35, 2、il - 4和干扰素(IFN)γ分化的抑制有截然不同的影响和调节Th17细胞的病理9]。
自身免疫性葡萄膜炎是一种免疫介导性疾病,病因还不清楚,包括Vogt-Koyanagi-Harada疾病(VKH),遗传病的疾病(BD),交感性眼炎(因此),钢珠子弹retinochoroidopathy (BSRC)和眼部结节病10]。实验性自身免疫性葡萄膜炎(淡)模型作为自身免疫性葡萄膜炎的动物模型。淡模型可分为antigen-induced淡(aEAU)模型和T cell-induced淡(资)模型,以及最近发展自发的模型。aEAU模型,小鼠或大鼠视网膜抗原免疫,如视网膜S-antigen / arrestin (S-Ag)或interphotoreceptor retinoid-binding蛋白质(IRBP)完全弗氏佐剂(CFA) [11]。抗原T细胞来源于aEAU动物后可以通过静脉注射诱导美酒在体外扩张。转基因小鼠表达T细胞受体(TCR)具体IRBP自发模式中使用12]。淡模型是非常有用的获取洞察人类的机制,可能导致葡萄膜炎。
最初,Th1细胞被认为是自身免疫性葡萄膜炎的主要致病介质。发现Th17细胞在外周血单核细胞(PBMC)人口健康的人类和Th17水平升高的患者积极治疗后葡萄膜炎,但水平下降,Th17细胞逐渐占据相同或更重要的地位发展的葡萄膜炎(9]。已经证明老鼠Stat3基因淘汰赛CD4 + T细胞不能产生Th17细胞并不能导致淡的发展(13]。白介素受体单克隆抗体治疗能够缓解淡主要是由于Th17细胞的抑制反应(14),这表明淡Th17细胞发展的关键作用。因此,如何抑制Th17细胞分化或诱导致病Th17细胞转变成非病原的Th17细胞已经成为一个核心问题治疗自身免疫性葡萄膜炎。在这里,我们专注于结构和细胞因子的信号通路调节Th17细胞分化和讨论的潜在治疗靶点治疗自身免疫性葡萄膜炎。
2。白介素- 6
2.1。il - 6和il - 6受体
白介素家族细胞因子由10个成员,包括il - 6, IL-11, IL-27, IL-35, IL-39,制瘤素M (OSM)、白血病抑制因子(生活),睫状神经营养因子(据),cardiotrophin 1 (CT-1), cardiotrophin-like细胞因子因子1 (CLCF1) [15]。细胞因子il - 6是一个主要的和多功能管理代理。il - 6在炎症和自身免疫性疾病的角色被广泛描述。各种类型的细胞能够分泌il - 6,包括单核细胞、T细胞、B细胞、上皮细胞,脂肪细胞,一些肿瘤细胞(16]。
白介素受体(IL-6R)主要表达于T细胞,单核细胞,激活B细胞,中性粒细胞(16]。目前,il - 6信号传输是通过三个途径,古典,反式和集群信号。这三个途径同意IL-6R结构的,这是一个异质二聚体组成的α链,IL-6Rα和一个β链,糖蛋白130 (gp130)。Gp130是定义单元中的所有细胞因子il - 6受体复合物的家庭(17]。在经典途径,il - 6与高亲和力结合膜结合IL-6R (mIL-6R)和通过gp130能传感信号。与此同时,IL-6Rα可以proteolytically棚和绑定作为可溶性白介素受体(sIL-6R吗α)和副gp130 transsignaling[的靶细胞18]。然而,在集群il - 6信号,il - 6 / IL-6Rα在树突状细胞(dc)和内部复杂表单与gp130抗原T细胞上表达,这一途径可能与多个T lymphocyte-associated自身免疫性疾病(见图2)[19]。后il - 6与IL-6R复合物α和gp130 gp130 Janus磷酸化激酶家族,包括JAK1/2和酪氨酸激酶2 (Tyk2),然后激活信号传感器和催化剂transcription1/3 (STAT1/3),导致各种生物功能(20.]。
2.2。促销il - 6对致病性Th17细胞分化的影响
il - 6对自身免疫性疾病的发展通过促进Th17细胞的分化和扩张和抑制亚群。如前所述,il - 6是至关重要的致病和非病原的Th17细胞的分化。il - 6 / IL-6R信号可以激活STAT3和通过木菠萝STAT1的家庭。STAT3激活让ROR的表达γt转录因子和促进Th17细胞的分化(见图3)[21]。Heink等人报道,il - 6集群由Sirp信号传输α+ DCs促进致病性Th17细胞的分化诱导激活早些时候IL-23R STAT3信号和更健壮的表达,而经典的il - 6信号抑制Foxp3 + Treg细胞分化的实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)22]。STAT3激活也可以引起IL-21 IL-23,下面将详细阐明。STAT3相比,STAT1激活抑制Th17细胞的分化。磷酸化STAT3的比率(p-STAT3) p-STAT1诱导细胞因子可能预测高促炎Th17细胞是否会产生(23]。它已经表明STAT3激活保留而STAT1 Th17细胞受到刺激时,激活抑制il - 6 (24]。
此外,il - 6的表达影响IL-23R IL-1R通过小分子核糖核酸的监管,如微rna - 183 - 96 - 182集群,从而促进Th17细胞致病性(25]。最近的一项研究报告,il - 6 / STAT3通路抑制转录因子调节因子的表达X1 (RFX1),结合X盒子的MHC II级基因。它已被证明在体外缺乏RFX1可以增加天真的CD4 + T细胞的分化成Th17细胞(26]。总之,il - 6 / STAT3信号通路中起关键作用协调Th17细胞的分化与致病性。
2.3。阻断il - 6在自身免疫性葡萄膜炎的治疗潜力
il - 6在自身免疫性葡萄膜炎的促炎作用被广泛描述。IL-6-deficiency和intravitreal注入anti-IL-6抗体能有效减弱淡通过抑制Th17细胞发展(27,28]。血清il - 6的水平升高,血浆,眼泪,PBMCs,房水(AqH)和玻璃液的活跃的自身免疫性葡萄膜炎患者29日- - - - - -33]。因此,治疗目标il - 6和IL-6R已成为一个创新的自身免疫性葡萄膜炎的治疗方法。
目前,anti-IL-6或IL-6R疗法在世界范围内用于各种自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎(RA)、青少年特发性关节炎(JIA),系统性硬化症,葡萄膜炎(34]。叫和Sarilumab都IL-6R单克隆抗体抑制剂,尽管alx - 0061是一种双特异性nanobody高亲和力IL-6R [35]。Sirukumab、Siltuximab Olokizumab、Clazakizumab ebi - 031生物制剂这一目标il - 6 (36]。其中,治疗的功效叫据报道在非感染性葡萄膜炎(牛),双相障碍,严重JIA-associated葡萄膜炎(37- - - - - -39,疗效和安全性的临床试验评估叫治疗难治性BD (ClinicalTrials.gov是在进步NCT03554161)(见表1)。的功效Sarilumab治疗后段妞妞也被报道。在第二阶段的一项研究中,58例(一只眼睛每个病人)与非传染性的中间,后或panuveitis服用200毫克的皮下Sarilumab或安慰剂每两周16周。结果表明Sarilumab患者有一个更好的意思是最佳矫正视力比服用安慰剂的病人40]。使用其他代理还没有报道葡萄膜炎。
3所示。转化生长因子-β1
3.1。TGF -β1、TGF -β1受体
TGF -β家庭调节多种细胞过程,如增殖、分化、迁移和凋亡。他们的效果是上下文相关的,这取决于浓度,靶细胞,和增长阶段41]。人类的TGF -β家庭包括三个TGF -β亚型(TGF -β1、2和3)、苯丙酸诺龙、节点,骨形成蛋白(bmp)和生长和分化的因素(gdf) [42]。在这其中,TGF -β1是广泛表达在哺乳动物细胞和作为免疫细胞增殖和分化的关键调节器。TGF -β1-null小鼠显示出早发性多病灶的炎症表型TGF -因为至关重要的作用β1抑制免疫反应(43]。所有三个TGF -β配体传递信号通过heteromeric复杂的I型和II型TGF -β受体(Tβ国际扶轮和TβRII)。在绑定TGF -βTβRII Tβ国际扶轮是招募和磷酸化。磷酸化Tβ国际扶轮磷酸化下游介质、高度同源TGF -β受体调节母亲反对decapentaplegic同族体2和3 (SMAD2和SMAD3),然后结合SMAD4以及进入细胞核,他们的转录激活或抑制TGF -β目标基因(44]。
3.2。TGF -促销效果β1在低浓度Th17细胞的分化
上下文相关的细胞因子,TGF -β1能促进IL-23R和ROR的表达γt诱导Th17细胞分化与il - 6或IL-21相结合在浓度较低的情况下。与此同时,TGF -β1压制IL-23R表达式和支持Foxp3 + Treg细胞生成结合2或高浓度时(7,8,45]。此外,最近的出版物表明,il - 6 + TGF -β3-induced Th17细胞可能更比诱导il - 6 + TGF -致病性β1(在实验性自身免疫性脑脊髓炎46]。Th17细胞的分化是老鼠TGF -极度减少β1缺乏或TGF -β1信号锁定但增强TGF -β1转基因老鼠[8,47]。总之,这些观察强烈确认TGF -β1在Th17细胞分化中起着关键作用。然而,Ghoreschi等人发现,TGF -β1不重要当Th17细胞诱导il - 6 + il - 1β+ IL-23条件在活的有机体内(48]。因此,进一步探索TGF -更具体和全面的作用β1对Th17细胞仍在继续。
规范化TGF -β途径包括SMAD2/3/4,上面提到的。报告支持SMAD2和SMAD3相反功能Th17细胞分化时作为转录辅因子的不同磷酸化STAT3州独立SMAD4的胶原诱导关节炎模型(49]。即作为STAT3磷酸化SMAD2共激活剂,而作为STAT3磷酸化SMAD3辅阻遏物在调节的表达Rorc和Il17a基因,分别。另一份报告入手,SMAD3还充当STAT3辅阻遏物在调节T-lymphoma入侵和转移蛋白(Tiam1) Th17细胞中表达。Tiam1缺乏减少IL-17A部分的表达和[减缓病情发展实验性自身免疫性脑脊髓炎50]。因此,cross-regulation SMAD2/3和STAT3信号通路之间可以平衡TGF -之间的相互作用β1和il - 6或IL-21诱导Th17细胞分化。
目前,TGF -之间的交互β1和SMAD4 Th17细胞分化与一些已被调查的结果。一系列的实验表明,SMAD4本身并不具备Th17细胞分化的抑制或支持功能。否则,SMAD4被发现与滑雪,转录抑制因子,抑制Th17细胞分化。滑雪及时抑制Rorc基因表达和SMAD4 Th17细胞分化通过中介。然而,TGF -β1可以直接诱导退化滑雪和SMAD4防止绑定,然后抵消滑雪的抑制效应在Th17细胞分化,这是部分SMAD2/3-dependent [51,52]。除了规范化TGF -β/ SMAD信号通路,TGF -β1可以激活其他不在经典里的信号通路如增殖蛋白激酶(MAPK)通路,ρ家庭gtpase和核转录因子-ΚB (NF -ΚB)通路,这可能也扮演了一定的角色在Th17细胞分化[53]。
3.3。阻塞的治疗潜力TGF -β1在自身免疫性葡萄膜炎
据报道,淋巴结细胞从老鼠免疫IRBP将收购致病性刺激时IL-23 + il - 6 + TGF -β1、免疫抗原(54]。在一些临床研究中,血清水平的TGF -β1升高活跃HLA-A29-associated BSRC病人和BD患者(55,56]。清水等人报道,皮肤lesion-infiltrating CD4 + T细胞表达较强的染色强度TGF -β1积极BD患者比CD4 + T细胞浸润为主要结节性红斑(57]。相比之下,一个研究小组发现,il - 4和TGF -的甲基化水平β1明显调节,和相应的mRNA表达抑制在活跃BD患者(58]。TGF -的多种功能β1可以解释相反的结果在CD4 + T细胞分化,指调节的平衡Th17细胞和亚群在自身免疫性葡萄膜炎。
目前,第一阶段的研究与人类anti-TGF——系统性硬化患者β1单克隆抗体始于2002年(ClinicalTrials.govNCT00043706),但没有公布结果,和没有临床试验已经描述了TGF -的作用β1-related葡萄膜炎的药物。相关动物实验报道,雷帕霉素可以减少Th17细胞但调节亚群在淡,这可能是由于显著增加TGF -β1生产[59]。TGF -的应用β1-related生物制剂在自身免疫性葡萄膜炎仍有很长的路要走,因为TGF -的主要角色β1在致病性或不致病的Th17或Treg细胞分化相关的复杂的免疫环境的各种类型的自身免疫性葡萄膜炎,在先前的研究尚未清楚地阐明。
4所示。Interleukin-1β
4.1。il - 1β和il - 1β受体
促炎细胞因子,il - 1β主要是由DCs,单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。pro-IL-1的乳沟β氨基端地区由积极促进蛋白酶caspase-1产生生物活性形式。il - 1β可以激活inflammasomes,招募炎症细胞,增强T细胞活化和细胞抗原识别。il - 1的障碍β生产大量的炎症和自身免疫性疾病相关(60]。il - 1βil - 1的家庭成员,还包括六个促炎受体激动剂(il - 1α地震,IL - 33, IL-36α,IL-36β,IL-36γ)和四个对手(IL-1R拮抗剂(IL-1Ra)、IL-36Ra IL-37,和IL-38) (61年]。
il - 1β是heterodimeric的受体激动剂受体IL-1R由IL-1R1 IL-1R3。il - 1β与IL-1R1绑定和传输信号,而IL-1R3从犯链(62年]。IL-1R表达几乎在所有组织和可以招募胞内适配器分子,包括IL-1R-associated激酶(伊拉克共和国),88 (MyD88)骨髓分化因子,TNF receptor-associated因子6 (TRAF6)和B细胞适配器为磷酸肌醇3-kinase(实行)。他们激活下游通路,如雷帕霉素的机械的目标(mTOR), NF -κB, p38、物和MAPK通路(63年,64年]。
4.2。促销的影响il - 1βTh17细胞的分化
il - 1β信号在Th17细胞分化中起着重要作用,维护和极化Th17细胞的扩散。已经证实il - 1β加强与il - 6和IL-23促进Th17细胞分化的机制涉及转录因子白介素调节因子4 (IRF4) [48]。IRF4和ROR的表达γt是显著增加当Th17细胞诱导il - 6 + il - 1β,而Th17细胞刺激与il - 6只适度上调RORγt。IRF4-deficient小鼠的模型(Th17细胞分化的诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎65年]。沙等人报道的表达IRF4,RORC,IL17,IL21,IL22,IL23R基因在人类天真的CD4 + T细胞培养的Th17-polarizing时抑制细胞因子IL1R1基因表达沉默。随后,他们发现,Th17细胞分化时也可以抑制IRF4由核基因沉默(66年]。因此,il - 1β信号促进Th17细胞分化主要是通过IRF4的感应。p38通过细胞的激活也可能需要IRF4的感应Th17细胞(67年]。梅勒等人报道,il - 1β促进Th17细胞分化诱导的切除FOXP3外显子7克罗恩氏病(68年]。此外,il - 1β和IL-23驱动幼稚T细胞促进葡萄糖摄取和增加糖酵解的缺席costimulatory CD28分子,这对Th17细胞分化和扩张是必要的69年]。实行,细胞内的适配器IL-1R分子,对il - 1至关重要β全身的磷酸肌醇3-kinase (PI3K) -AKT-mTOR激活。生物质作物援助项目的缺乏和抑制mTOR一起完全防止致病性Th17细胞分化在il - 1的存在β(64年]。
il - 1β发挥了至关重要的作用在极化Th17细胞的增殖和生存。下游通路包括我的激活κB激酶(IKKi)糖原合成酶激酶3α——(GSK3α-)介导AKT-mTOR通路,调节免疫反应和细胞代谢所必需的(70年]。在il - 1β刺激,AKT GSK3形式复杂αGSK3 IKKi,α是一个函数的负调节AKT激活;与此同时,IKKi GSK3激活和抑制的作用α后il - 1β刺激,导致AKT-mTOR激活和极化Th17细胞的增殖/存活71年]。
4.3。阻断il - 1的治疗潜力β在自身免疫性葡萄膜炎
il - 1的促炎作用β淡的模型已被证实。IL-1R-deficient老鼠低数量的致病性相关Th17细胞在视网膜上和一个缓和药淡(60]。il - 1的水平β在血清,流泪,AqH增加活跃HLA-B27-associated葡萄膜炎和双相障碍患者与健康对照组相比(72年,73年]。
目前,生物制剂针对il - 1β主要包括anakinra、canakinumab gevokizumab, rilonacept,具有治疗葡萄膜炎的一种有效的作用,特别是在BD (74年]。Anakinra是一种重组的人类IL-1R拮抗剂阻断il - 1的信号转导α和il - 1β并被批准治疗活跃RA和cryopyrin-associated周期性综合症(帽)。Canakinumab和gevokizumab il - 1单克隆抗体β。Canakinumab被批准用于治疗帽和系统性青少年特发性关节炎。Rilonacept是IL-1R融合蛋白组成的人类IgG1和人类IL-1R Fc的部分。它也被批准用于治疗帽,但直到现在还没有文献报道它在葡萄膜炎中的作用[75年]。在双相障碍患者中,一些研究发现anakinra和canakinumab BD-related葡萄膜炎的管理是有效的,特别是在那些患有长期疾病(76年,77年]。此外,据报道,gevokizumab有能力迅速控制急性眼发作双相障碍患者在第二阶段的研究(78年]。此外,一系列的临床试验的安全性和有效性已报告gevokizumab治疗双相障碍的葡萄膜炎或牛(Clinicaltrials.govNCT01684345,NCT01747538,NCT01965145)。然而,随机、双盲、安慰剂对照临床试验的gevokizumab BD葡萄膜炎未能显著减少第一急性眼恶化的时候,和其他两个试验旨在评估的长期安全性数据gevokizumab在葡萄膜炎被取消的遗传病葡萄膜炎试验不符合主要的结果,尽管gevokizumab有利于保护视力,减少黄斑水肿的出现,是耐受性良好79年](Clinicaltrials.govNCT01965145,NCT02375685,NCT02258854)。总的来说,控制il - 1β通路在葡萄膜炎患者值得进一步探索。
5。Interleukin-23
5.1。IL-23 IL-23受体
IL-23 Oppmann于2000年被发现,细胞因子白介素家族的一员,也包括白介素,IL-27, IL-35, IL-39 [80年]。的heterodimeric细胞因子白介素家族包含一个α链(p19 p28或p35区域)和一个β链(p40或巴尔病毒诱导基因3 (Ebi3))。Ebi3和IL-27p28 IL-27形式。Ebi3也同事IL-12p35或者IL-23p19形成IL-35 IL-39,而IL-12p35和白介素IL-12p40形式。同样,IL-23p19和IL-12p40构成IL-23 [81年]。IL-23分泌激活DCs,吞噬细胞,B细胞,皮肤朗格汉斯细胞。多个证据证明,IL-23在自身免疫性疾病中扮演一个重要的促炎作用,是至关重要的转换幼稚T细胞稳态和致病性Th17效应细胞(82年]。
IL-23结合受体组成的一个独特的IL-23R单元和一个β1亚基的il - 12 (IL-12Rβ1)它是与il - 12 (83年]。IL-23R Th17细胞表达,γδT细胞、自然杀伤(NK)细胞和DCs (82年]。布洛赫等人发现IL-23的生物活性是由IL-23p19亚基之间的相互作用与氨基免疫球蛋白(Ig) IL-23R领域,导致受体介导的克制IL-12p40单元启用高亲和性与IL-12R交互β1 (84年]。IL-23 / IL-23受体信号激活STAT3/4通过JAK2 / TYK2。
5.2。促销IL-23对致病性Th17细胞分化的影响
IL-23没有必要对Th17细胞分化的初始阶段由于缺乏IL-23R天真的CD4 + T细胞(85年),但接触IL-23 IL-23R的表达及其在后期对唤起至关重要致病潜力Th17细胞(4]。一些细胞因子被发现起着关键的作用在移植IL-23R表达式时天真的CD4 + T细胞暴露于他们,如白介素、TGF -β1、IL-21和il - 12。il - 6时用来刺激天真的CD4 + T细胞,它可以上调IL-23R STAT3的表达通过绑定IL23R轨迹。STAT3的活化,进一步增加了mir - 183 - 96 - 182集群,它抑制forkhead盒O1群的活动(FOXO1),负转录因子致病Th17细胞反应,因此积极调节致病性Th17细胞功能(25,86年]。另一项研究发现,STAT3增加mir - 223 - 3 - p镇压FOXO3的表达,积极调节IL-23R表达式,从而增加了致病性Th17细胞淡模型(87年]。IL-21、il - 12和低浓度的TGF -β1 IL-23R的感应也很重要。IL-21R缺乏限制IL-23R表达和Th17细胞模型,发展转基因实验性自身免疫性脑脊髓炎和水平Il23r信使rna是显著增加在天真的CD4 + T细胞在anti-CD3 / CD28和白介素条件(88年,89年]。一些报告表明雌激素受体α(ERα)信号增加IL-17A生产Th17细胞移植IL-23R Let-7f-dependent的方式表达,这可能是一个原因日益流行的系统性红斑狼疮(SLE)和多发性硬化症的女性(90年]。这种机制是否有助于增加对葡萄膜炎在某些妇女没有被研究过。
目前,人们普遍认为IL-23R upregulation后,IL-23信号激活通过JAK2 / STAT3 TYK2然后ROR的transactivation提供中介γt诱导致病Th17细胞的分化和proinflammation细胞因子的生产,包括IL-17A IL-17F, il - 22生成时,gm - csf和TNF -α,从而导致炎症和自身免疫性疾病91年]。此外,IL-23信号激活STAT4,主要参与il - 12的信号通路,对干扰素的诱导,主要影响γ在Th1和Th17细胞(21,89年]。成熟蛋白1 (Blimp-1),诱导B淋巴细胞,也是一个关键IL-23-dependent转录监管机构,它与ROR加强γt激活Th17特异性炎症基因(92年]。应该强调,IL-23不仅作用于Th17细胞CD8 + T细胞,γδT细胞,先天淋巴细胞(ilc)诱导IL-17生产,所有这些炎症细胞参与调解自身免疫组织(93年]。
5.3。自身免疫性葡萄膜炎治疗阻塞IL-23潜力
已经证实,IL-23淡的发病机制是必要的;IL-23p19或IL-12p40 subunit-deficient老鼠显示淡(阻力94年]。在临床研究中,高IL-23水平一直在观察患者的血清和PBMCs活跃的自身免疫性葡萄膜炎,如VKH BD, BSRC [56,95年,96年]。人类全基因组关联研究(gwas)证明几单核苷酸多态性(snp) IL-23R基因与一些免疫疾病的进展97年),包括葡萄膜炎。江泽民等人已经确定,IL-23R的单核苷酸多态性,包括rs17375018 GG和rs11209032 AA,同葡萄膜炎(紧密相关98年]。
到目前为止,生物制剂,目标IL-23包括apilimod甲磺酸,brazikumab, briakinumab, guselkumab, mirikizumab, risankizumab, tildrakizumab, ustekinumab [99年]。其中,ustekinumab guselkumab在uveitis-related已报告病例。Ustekinumab,目标IL-23和il - 12的p40亚基,在三个临床注册研究报道。第二阶段研究16活跃BD患者已于2019年5月(Clinicaltrials.govNCT02648581),但没有研究结果发表。第二阶段研究使用ustekinumab 11参与者积极中间葡萄膜炎,后葡萄膜炎或panuveitis预计将在2020年12月完成(ClinicalTrials.govNCT02911116)。另一个第二阶段研究治疗严重非感染性葡萄膜炎患者29 (NISU)预计将于2022年1月(Clinicaltrials.gov完成NCT03847272)。Ustekinumab也被报告为一个有效的代理治疗口腔溃疡BD-related当抵制用秋水仙碱治疗(One hundred.]。因此,ustekinumab可能对葡萄膜炎有积极的治疗效果。Guselkumab抑制细胞内和下游信号的IL-23绑定p19亚基(101年]。然而,病例报告描述的病人sarcoidosis-related panuveitis恶化在收到guselkumab [102年]。然而,抑制IL-23 / IL-23R信号是一个有前途的潜在策略治疗自身免疫性葡萄膜炎。
6。Interleukin-27
6.1。IL-27 IL-27受体
由Ebi3和IL-27p28 IL-27,于2002年首次发现。最新进展表明,IL-27不仅具有显著的抗炎和免疫调节的功能,也起着重要的作用在调节CD4 + T细胞的分化和免疫反应(103年]。IL-27主要是由抗原呈递细胞(apc),包括DCs,单核细胞和巨噬细胞。IL-27受体(IL-27R)表达在T淋巴细胞,NK细胞,肥大细胞,内皮细胞和装甲运兵车。这是一个一个组成的异质二聚体α链,一个孤儿细胞因子受体WSX-1,βgp130链。IL-27与高亲和力结合WSX-1并通过gp130能传感信号。事实上,IL-27属于il - 6和il - 12的家庭由于结构本身和IL-27R。IL-27结合受体复合物后,gp130激活JAK1/2-STAT1通路,导致抗炎生物功能(104年]。
6.2。抑制作用的IL-27 Th17细胞的分化
IL-27-induced STAT1信号已经证明在抑制Th17细胞分化中发挥作用但激活Th1细胞的分化。李等人发现STAT1-deficient老鼠产生减少大量IL-27和开发更严重的淡105年]。相关的潜在机制的贡献包括IL-27 mediated-STAT1磷酸化激活的T-box转录因子(T-bet),特定转录因子的Th1细胞,这与Runt-related转录因子1 (Runx1)和块Runx1-mediated transactivation RORγt,从而抑制Th17细胞的分化(106年]。另一项研究发现,IL-27-primed天真的CD4 + T细胞移植的表达程序death-ligand 1 (PD-L1) STAT1-dependent方式,导致Th17细胞分化的抑制。PD-L1克制小鼠模型可以在一定程度上克服这个缺陷在Th17细胞的分化107年]。感光细胞表达IL-27R和应对IL-27信号产生il - 10和抑制细胞因子信号1 (SOCS1)通过STAT1-dependent机制[105年]。
soc蛋白质属于一个家庭的细胞质蛋白质作为负反馈监管者JAK / STAT通路和细胞因子的信号。soc蛋白质直接与细胞因子受体和/或木菠萝防止数据信号复杂的招聘108年]。SOCS1和SOCS3是最合适这个家庭的成员。在减轻眼部炎症SOCS1发挥着潜在的作用;老鼠和老鼠有针对性的超表达的SOCS1视网膜部分保护从淡109年]。一项研究发现,SOCS3和IL-27暂时与淡的进展,和IL-27可能负调控il - 6——或者IL-23-induced扩张Th17细胞通过SOSC3-dependent机制(9]。总之,IL-27 STAT1和潜在的生物制剂来防止自身免疫性葡萄膜炎。
6.3。自身免疫性葡萄膜炎的治疗潜力IL-27
很多报告显示的抑制作用IL-27 Th17细胞的分化和抑制淡IL-27的相当大的作用。在临床研究的研究中,已经证明的表达IL-27p28信使rna PBMCs和IL-27表达式PBMCs显著降低血清和上层清液的活跃VKH和双相障碍患者与健康受试者相比,虽然Ebi3信使rna表达测试没有什么不同的团体(110年,111年]。
的影响Ebi3和致病性的IL-27p28 Th17细胞淡分别研究了。Stumhofer等人报道,IL-27p28功能的天然拮抗剂gp130-mediated信号,最后导致cytokine-mediated炎性疾病的缓解112年]。IL-27p28超表达的小鼠的抑制导致葡萄膜炎的衰减和Th17细胞的分化,其中后者是部分归因于STAT3磷酸化的镇压113年]。在Ebi3- - - - - -/- - - - - -老鼠与人类IRBP免疫诱导淡,Ebi3可能作为一个积极的监管机构Th1细胞的早期阶段的淡进步但作为负调节Th1和Th17细胞淡的后期阶段进展(114年]。因此,在对Th17细胞分化的抑制影响,Ebi3 IL27p28值得进一步的研究和可能成为葡萄膜炎的潜在治疗靶点。
考虑独自IL-27亚基在葡萄膜炎的影响,研究探索重组细胞因子的影响单元治疗葡萄膜炎也正在进行(115年]。一些报道强调了促进炎性疾病的il - 12和IL-23 (p40共享)和抑制自身免疫性疾病,如葡萄膜炎和多发性硬化症,IL-27和IL-35(共享Ebi3)。有人设想的配对α亚基蛋白IL-12p40可能促进促炎反应,而耦合Ebi3可能与免疫抑制有关。然而,结果并不遵循这一预测。发现重组IL-27p28 / IL-12p40 heterodimeric细胞因子治疗优于治疗p28孤独,这不仅抑制了葡萄膜炎通过抑制Th1和Th17反应也促进了Foxp3的表达和il - 10生产Treg细胞(116年]。IL-39,形成的一种新型细胞因子白介素家族的配对Ebi3 IL-23p19,介导促炎反应Lupus-like老鼠但似乎有助于伤口愈合通过抑制炎症反应时产生的角化细胞(117年,118年]。因此,不同子单元的组合研究细胞因子白介素家族是复杂的,以及它是否会显示炎症和自身免疫性疾病的意想不到的结果是未知的。未来的研究应考虑不仅优势,而且潜在的有害后果的风险。
7所示。Interleukin-35
7.1。IL-35 IL-35受体
由Ebi3和IL-12p35 IL-35, Niedbala和克里森在2007年被发现(119年]。IL-35监管主要由CD4细胞因子释放+Foxp3+Treg和监管B (Breg)细胞(120年,121年]。IL-35受体的三个可能的受体对使用β2亚基的il - 12 (IL-12Rβ2)和gp130,包括IL-12Rβ2 / gp130 IL-12Rβ2 / IL-12Rβ2,gp130 / gp130,信号转导(122年]。
7.2。抑制作用的IL-35 Th17细胞的分化
IL-35与受体结合后,Breg Treg细胞被提升,但Th17和Th1细胞抑制。这可能与STAT1的激活或通过JAK1/2 STAT4,从而抑制炎症和减少自身免疫性疾病的严重程度(15,122年]。然而,具体的机制调节炎症和自身免疫性疾病的IL-35仍然是未知的,因此,必须研究。
7.3。自身免疫性葡萄膜炎的治疗潜力IL-35
最近的发现表明IL-35的保护作用和淡对实验性自身免疫性脑脊髓炎121年,123年]。王等人利用基因工程生产高纯度小鼠rIL-35和证明淡与rIL-35可以抑制小鼠的治疗葡萄膜炎,保护眼睛免受病理效应通过抑制Th17 Th1细胞和诱导扩大Breg Treg细胞(121年]。然而,分离或产生充足的功能性IL-35挑战和劳动密集124年]。更有效地获得功能性IL-35仍然是一个需要解决的问题。
另一项研究准备鼠标rIL-12p35和rEbi3 IL-35亚基蛋白检查是否显示内生immune-suppressive活动,独立的heterodimeric伙伴。得出IL-12p35可以对抗病原Th17细胞反应和诱导il - 10的扩张,IL-35-expressing B细胞,因此,改善小鼠自身免疫性葡萄膜炎。它至少是说IL-12p35显示一些IL-35的免疫调节特性,控制影响neuroretina的自身免疫性疾病。rIL-12p35相比,rEbi3显示了一个强有力的影响il - 10的表达,IL-12p35, Ebi3 [125年]。IL-12p35也介导的放大[Treg和Breg细胞改善实验性自身免疫性脑脊髓炎126年]。这些结果表明IL-12p35可能作为一种新型生物制剂治疗自身免疫性疾病的中枢神经系统。
8。白介素2
8.1。和受体- 2 - 2
发现作为一个重要的T细胞生长因子- 2支持扩散和一代的T细胞,它主要是由激活的T淋巴细胞(127年,128年]。目前,不仅起着关键作用的T - 2细胞增殖而且在CD4 + T细胞分化;至关重要的差异化Treg, Th1、Th2细胞和Th9代的细胞(129年,130年]。然而,它抑制Th17和Tfh细胞的分化,促进Th17细胞的增殖扩张后分化(9]。
- 2受体(IL-2R)是由三个不同的子单元的各种组合,包括IL-2Rα(也称为CD25), IL-2Rβ(CD122)和IL-2Rγ(CD132)。IL-2Rγ是一种常见的细胞因子受体链称为γ链(γc)和il - 4的受体,共享IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 [131年]。IL-2R表达与亲和性不同T细胞,B细胞,NK细胞,它是由IL-2Rα/β/γ在Th17细胞(132年]。JAK1和下游JAK3传输信号由一群家庭- 2细胞因子,导致STAT1的磷酸化STAT3, STAT4, STAT5和STAT6 [133年]。
8.2。- 2的矛盾影响Th17细胞的增殖和分化
2是一个阻遏Th17细胞的分化,以及各种机制提出了账户。通过JAK1/3抑制ROR IL-2-mediated激活STAT5γt表达式(134年]。STAT5不仅对Th17细胞分化也有一个负面影响Treg发展至关重要。STAT5可以与STAT3镇压IL-17a转录和规范Th17 / Treg平衡(135年]。此外,- 2抑制mIL-6R的表达α和gp130抑制Th17细胞的分化(130年]。目前,磷酸酶和tensin同系物(PTEN),发现了一个肿瘤抑制,开车Th17细胞的分化,防止生产[- 2136年]。
有趣的是,- 2抑制Th17细胞的分化但促进他们的扩张。这可能是葡萄膜炎的发病机理和巩膜炎9]。玉等人发现,Th17细胞产生低水平的2在淡和健康的人类,这些低水平的2足以促进Th17细胞的持续扩张,但不能启动activation-induced细胞死亡,导致慢性炎症(137年]。
8.3。自身免疫性葡萄膜炎治疗潜在的目标- 2
2可能调解葡萄膜炎的发展通过刺激Th17细胞的增殖和分化的Th1细胞(9,138年]。据报道,2和维甲酸(RA)能促进诱导抗原1型Treg (Tr1)细胞在淡,说明可能是一个有前途的代理- 2治疗葡萄膜炎(139年]。- 2的水平明显高于在活跃的双相障碍患者的血清和AqH [31日,140年,141年]。血清中可溶性IL-2R的水平也升高sarcoidosis-associated葡萄膜炎患者和HLA-B27-associated葡萄膜炎142年]。
人性化anti-IL-2R Daclizumabα药物,据报道治疗BSRC, BD, JIA-associated活跃的前葡萄膜炎(143年- - - - - -146年]。然而,daclizumab撤出市场2018年全世界由于意想不到的严重不良事件。据报道,在长期daclizumab 39耐火材料后葡萄膜炎患者治疗,视力改善在7个病人(18.4%)和恶化在六个病人(15.8%)。尤其是不幸,4名患者(10.3%)开发的固体肿瘤恶性肿瘤11年期间(147年]。
最近,由于重要的角色在促进- 2 Treg细胞的分化和抑制Th17细胞的分化,越来越多的兴趣使用- 2治疗自身免疫性疾病。低剂量- 2治疗的试验报道积极的结果在原发性干燥综合征患者(148年]。Klatzmann - 2描述为“21世纪的皮质类固醇”因为低剂量的患者很好11 - 2类型不同的自身免疫性疾病(包括BD) (Clinicaltrials.govNCT01988506和NCT04065672)[149年]。根据目前的结果,低剂量- 2,而不是anti-IL-2代理,显示了巨大的希望治疗自身免疫性疾病。
9。Interleukin-4
9.1。il - 4和il - 4受体
il - 4是一个关键的抗炎细胞因子驱动的Th2细胞分化幼稚的CD4 + T细胞介导免疫球蛋白E (IgE)类开关在B细胞,巨噬细胞和诱导替代激活(150年]。il - 4主要由肥大细胞和成熟淋巴细胞,如Th2细胞、NK T细胞,嗜碱粒细胞,II型先天淋巴细胞(151年]。
il - 4受体(IL-4R)两种类型。我IL-4R是由一个IL-4R类型α链(il - 4)的绑定受体链γc,股价与家人和- 2表达受体淋巴细胞和骨髓细胞的表面。II型IL-4R IL-4R形成α链和IL-13Rα1链,股票IL-13受体和表面表达nonhematopoietic细胞和骨髓细胞(152年]。在淋巴细胞il - 4与I型IL-4R结合后,IL-4Rα与JAK1 associates,γc associates JAK3激活下游转录因子STAT6 [153年]。
9.2。抑制il - 4对致病性Th17细胞分化的影响
il - 4是一个重要的有益的信号优先促进Th2细胞介导免疫反应,依靠JAK1/3-STAT6的激活,导致GATA3的表达,一个关键Th2特异性转录因子(154年]。它是消极的调节器的Th1和Th17细胞分化。已经证明GATA3抑制Th17细胞分化从天真的CD4 + T细胞表达下调STAT3, STAT4和RORγt表达式(155年]。il - 4还能抑制既存的发病机制或内存Th17细胞抑制IL-17A的表达,IL-17F, IL-23R和RORγt,这取决于STAT6但不是GATA3的激活。但确切的机制仍有待确定。然而,Th17细胞产生抗药性的抑制il - 4时反复刺激,这可能由于磷酸化的STAT6 IL-4R[能力的丧失156年]。因此,治疗自身免疫性疾病使用il - 4重复使用时可能不会达到预期的效果。
9.3。治疗潜在的il - 4的自身免疫性葡萄膜炎
虽然il - 4可以调解保护通过直接促进Th2细胞反应和抑制Th1和Th17分化,它也促进了生产的IgE B细胞,这可能调解自身免疫性疾病,至少部分(157年]。il - 4的特定功能葡萄膜炎仍有待探讨。先前的研究已经证实rIL-4加剧与S-Ag淡大鼠免疫,但降低了开发的葡萄膜炎大鼠免疫kDa热休克蛋白60 (HSP60)肽336 - 351。热休克的胞内蛋白是一组在双相障碍的病因有特殊作用158年]。il - 4的表达增加,淡是CFA IRBP肽引起的1 - 20。与雷帕霉素治疗淡老鼠或抑制活性氧反应降低il - 4的水平和其他细胞因子相关Th1和Th17细胞,从而改善淡(59,159年]。临床研究数据表明,血清中il - 4的水平提高和AqH内源性葡萄膜炎和双相障碍患者,但在BD(水平相对较低160年]。然而,在其他一些报告,没有发现显著差异葡萄膜炎和健康对照组之间AqH和血清il - 4水平(161年,162年]。因此,il - 4在自身免疫性葡萄膜炎的作用仍不清楚,和没有发达IL-4-related生物制剂,虽然我们经常认为作为抗炎细胞因子il - 4。
10。Interleukin-21
10.1。IL-21 IL-21受体
IL-21, 2000年确定的多效细胞因子(163年],扮演着重要的角色在促进CD4 + T细胞分化和增殖,效应CD8 + T细胞扩增,NK细胞活化,B细胞增殖,和搞笑生产,但抑制分化,一代,和生存Treg细胞(164年,165年]。同源- 2细胞因子家族,主要是由Th17细胞,Tfh细胞,NK T细胞(166年]。
IL-21受体(IL-21R)是由一个α链(IL-21Rα)和一个γc。IL-21R表达在不同的免疫细胞(T细胞、B细胞、NK细胞、DCs,和巨噬细胞),甲状腺细胞和滑膜成纤维细胞(166年]。IL-21 / IL-21R信号激活JAK1/3随后激活STAT3的潜力,以及STAT1和STAT5(在较小程度上167年]。
10.2。促销的作用,阻断IL-21致病性Th17细胞的分化
IL-21不仅是一个由Th17细胞自分泌细胞因子生成,也扮演着不可或缺的角色在Th17细胞的诱导和放大。IL-21 / IL-21R信号与JAK1/3-STAT3相互作用,诱导的增加和ROR upregulation IL-23R表达式γt但抑制Foxp3的表达(168年]。
天真的CD4 + T细胞受到刺激时,il - 6和TGF -β1,il - 6可以诱导IL-21的分泌物,它通过一个正反馈机制,Th17细胞增殖和分化169年]。IL-21——或者IL-21R-deficient CD4 + T细胞不能分化成Th17细胞il - 6 + TGF -β1的条件,但是天真的il - 6- / -CD4 + T细胞可以分化成Th17细胞IL-21 + TGF -β1条件[7]。换句话说,TGF -的结合β1和IL-21能够诱导小鼠和人类天真的CD4 + T细胞分化成Th17细胞。但IL-21-TGF -β1-induced Th17细胞可能在不同的物种有不同的致病性。老鼠Th17细胞诱导TGF -β1和IL-21分泌IL-17A IL-17F, il - 22生成时,虽然人类Th17细胞诱导TGF -β1,只没有干扰素分泌IL-17A——IL-21γ和il - 10。有趣的是,IL-21增加的程度IL22信使rna在人类天真的CD4 + T细胞在孤独,但TGF -β1抑制的表达IL21和IL22信使rna (6]。然而,没有明确的随访研究报告人类Th17细胞是否IL-21 + TGF -下致病β1培养条件,老鼠和人类的区别的具体机制th17细胞尚不清楚。
最近,一系列的实验表明,SMAD4与滑雪合作,调节IL-21-TGF -β1-induced Th17细胞分化调节的表达Rorc信使rna。在缺乏TGF -β1,SMAD4与滑雪合作镇压Rorc转录防止IL-21-induced Th17细胞分化。而在TGF -的存在β1,SMAD4损失由于TGF -其抑制效果β直接降解的滑雪53,170年]。此外,它已被证实,SMAD4的CD4 + T细胞和TβRII双KO小鼠有能力分化成致病性Th17细胞IL-21孤单。同时,苯丙酸诺龙、TGF -的一员β总科,也可以与IL-21诱导Th17细胞分化通过抑制滑雪(170年]。此外,生产IL-21和IL-17 Th17细胞可以通过抑制大幅下调Rho-associated激酶2 (ROCK2)。ROCK2可以与pSTAT3 Th17细胞胞浆,然后就是招聘的ROCK2-STAT3复杂Th17闲暇的基因启动子在细胞核和促炎反应的生产(171年]。
10.3。自身免疫性葡萄膜炎的治疗潜在的阻止针对IL-21
IL-21已被证明淡模型中发挥至关重要的作用。的表达IL21和IL21R信使rna是Th17细胞显著增加排水淋巴结和脾脏的淡模型与正常对照组相比,小鼠在恢复阶段172年]。在临床研究中,IL-21也已经发现调解先天或获得性免疫反应在眼部炎症和自身免疫性疾病,如原发性干燥综合征,坟墓的疾病、BD和年龄相关性黄斑变性(173年- - - - - -177年]。IL-21的水平在血清和PBMCs显著增加患者的慢性或复发性活跃VKH和活跃BD (178年]。血清IL-21调节患者的活跃BSRC [56]。与之相反,阻止IL-21恢复体内平衡的双相障碍患者的T细胞(177年,179年]。虽然IL-21和自身免疫性葡萄膜炎是一种独特的关系,目标IL-21的生物制剂或IL-21R尚未测试葡萄膜炎。一些动物实验和临床试验发现,IL-21R-Fc融合蛋白或者anti-IL-21抗体可能是有前途的药物来治疗系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎180年,181年]。anti-IL-21 / IL-21R或下游信号的有效性在葡萄膜炎可能在将来的研究中得到证实。
11。干扰素-γ
11.1。干扰素-γ和干扰素-γ受体
干扰素-γ参与调节多种免疫过程,如巨噬细胞的激活,抗原处理和表示,B细胞增殖和抗体类切换、生产的CD4 + T细胞和CD8 + T细胞增殖182年]。干扰素-γ主要由CD4 +和CD8 +效应T细胞、NK细胞、NK T细胞,然后呢γδ- t细胞(183年]。
干扰素-γ受体(IFN -γR)是由干扰素-之间的交互γR1和干扰素-子单元γR2和表达在几乎所有的细胞类型。干扰素-γ与JAK1和干扰素- R1的同事γR2的同事与JAK2激活下游转录因子STAT1 [184年]。
11.2。干扰素-抑制的影响γTh17细胞的分化
干扰素-γ是标志Th1细胞因子激活JAK1/2-STAT1和下游转录目标T-bet,一种特殊的Th1细胞转录因子,导致生产的Th1表型(185年]。干扰素-γ抑制Th17细胞的分化通过激活STAT1和增加SOCS3的表达。SOCS3函数抑制STAT3的表达,导致ROR的抑制γt和Th17细胞分化[186年]。干扰素-γ也会抑制Th17细胞的分化减少IL-23R和TGF -的表达β1 (47),但具体机制尚不清楚。另外,干扰素-γ-IL-27轴在抑制Th17细胞分化过程中发挥作用。干扰素-γ可以移植的表达IL-27视网膜神经节和感光细胞抑制Th17细胞的分化(9),它被证实,干扰素-γ第NK细胞可以与DCs生产IL-27在淡187年]。
另外,干扰素-γ可以促进与Th1-like Th17细胞转化为细胞表型(称为Th17.1细胞)由于Th17细胞的可塑性。Th17.1细胞能产生IL-17和干扰素-γ同时表达CCR6和CXCR3;这个表达式由转录因子ROR控制γt和T-bet。在许多研究中,Th17.1细胞发现致病(188年,189年]。一个模型显示研究实验性自身免疫性脑脊髓炎的发展需要T-bet和Runx1/3 Th17.1细胞。T-bet不足或抑制转录活动的Runx削弱的发展[Th17.1细胞实验性自身免疫性脑脊髓炎190年]。然而,控制代Th17.1细胞的分子机制尚不清楚。目前,干扰素-γ似乎也扮演着重要的角色在葡萄膜炎的复发191年),但相关机制仍需调查。
11.3。针对干扰素的治疗潜力γ在自身免疫性葡萄膜炎
据报道,干扰素-γKO小鼠发展Th17细胞升高和更严重的地方IL-17淡模型中的反应和炎症与WT同行相比,表明抑制干扰素的函数-γ在Th17细胞分化[192年]。然而,极化IL-17-producing Th17细胞或干扰素-γ第Th1细胞可以把疾病受者缺乏共同的细胞因子的信号。淡在老鼠当干扰素——仍然发展γ或IL-17不足94年]。因此,用干扰素治疗自身免疫性葡萄膜炎γ抑制Th17细胞的致病性可能不是一个合适的选择。此外,一项研究发现,治疗EAU-susceptible B10。与干扰素——老鼠γ单克隆抗体淡的严重程度增加,而与rIFN -γ改善淡。这表明,淡可以通过使用rIFN——表达下调γ,这可能是由于抑制Th17细胞(193年]。然而,随后的报告质疑干扰素的保护作用γ在淡,因为干扰素的抑制作用γ分枝杆菌(CFA)引发的骨髓形成但缺乏抑制Th17细胞分化[194年]。
干扰素-的水平γ升高的患者的血清活性BD和VKH [195年,196年]。Anti-IFN -γ据报道青少年类风湿性arthritis-associated葡萄膜炎的治疗6例。在四个六名病人,使用anti-IFN -γ与标准治疗减半时间和减少症状的严重程度在疾病的急性期197年]。此外,局部干扰素-γ(IFN -γ1 b)测试治疗囊状的黄斑水肿(CME)二级葡萄膜炎,和它似乎改善CME (Clinicaltrials.govNCT01376362)。总之,葡萄膜炎的治疗与干扰素-γ显示了机遇和挑战,而药物的靶向Th1和致病性Th17细胞或诱导他们转变成亚治疗自身免疫性葡萄膜炎可能是一个更好的选择。
12。结论
越来越多的动物和临床研究表明致病性Th17细胞的关键作用在自身免疫性葡萄膜炎的发生和发展。Th17细胞分化的机制已经深入研究了在过去的十年。总之,il - 6,低浓度的TGF -β1,il - 1β、IL-23 IL-21已经证明促进Th17细胞的分化,虽然IL-27, IL-35, 2、il - 4和干扰素-γ可以起到抑制作用。几种有前景的生物制剂针对这些细胞因子及其受体已经开发出来。然而,更多的细节的机制需要阐明未来由于细胞因子功能的多样性,复杂的微环境,Th17细胞的可塑性。进一步的调查需要澄清的典型和致病性表面标记,致病性Th17细胞的转录因子和产品自身免疫性葡萄膜炎和找到精确的方法来诱导致病细胞不致病的表型的转换。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
小民张构思研究和修订后的手稿。郭Kailei写道。所有作者阅读和批准最终的手稿。
确认
这项工作得到了国家自然科学基金的赠款中国(81671642和81671642)。