文摘
靶向治疗癌症的免疫系统已经成为临床现实以惊人的成功。免疫疗法和检查点封锁嵌合抗原受体t细胞(CAR-T)免疫疗法是临床上有效的在各种癌症。然而,在癌症免疫疗法的临床效用受到严重偏离毒性,处理时间长,疗效有限,极高的成本。Bionanomaterials与这些疗法相结合解决这些问题通过增强免疫调节、整合不同的分子的协同效应,最重要的是,目标和操纵在肿瘤免疫细胞。在本文中,我们将总结最新研究bionanomaterials肿瘤相关巨噬细胞的有针对性的监管,myeloid-derived抑制细胞、树突状细胞、T淋巴细胞细胞,癌症相关的成纤维细胞和总结的前景和挑战cell-targeted治疗和临床转化潜力在癌症治疗的肿瘤免疫微环境。
1。介绍
肿瘤免疫微环境(时间)是广泛的免疫细胞填充包括肿瘤相关巨噬细胞(tam)和myeloid-derived (MDSCs),抑制癌症免疫抑制细胞,导致免疫疗法的失败(1]。靶向治疗的免疫子集的时间不仅可以有效地改造时间和激活免疫系统对肿瘤也伴随着毒性副作用主要是由于非目标(2]。例如,通过免疫检查点封锁药物目标细胞毒性t淋巴球抗原4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡1 (PD-1)或其配体,细胞程序性死亡配体1 (PD-L1),显示效果在延长各种癌症患者的总体生存。然而,这也会增加的几种不良事件的患者,包括胃肠道和肝脏毒性和内分泌失调(2,3]。
提高疗效和克服和传统免疫学治疗的副作用,纳米技术和生物工程的发展提供了一种新的方法,可以大大提高癌症免疫疗法的安全性和有效性4,5]。大多数临床应用bionanomaterials是运营商的治疗,在治疗癌症的显像剂。Bionanomaterials不仅提高了交付和一系列的药物成分的功效包括药物、抗体,多肽、核苷酸、和酶,但也被用来扩展释放治疗的持续时间,可以进一步修改目标人体的特定网站,从而减少药物的数量达到预期的治疗效果和降低毒性的患者。
Bionanomaterials和相关药物传输解决方案集中载荷的作用在特定的细胞类型和特定的解剖位置,以减少负面影响。聚合物和纳米粒子已成为研究的焦点在癌症治疗由于其潜在能力改变药物动力学和积聚在肿瘤通过加强渗透性和保留(EPR)的影响(6,7]。EPR的效果是,粒子的大小从10到100海里运输血液,溢出到通过不正常的血管肿瘤,并保持在肿瘤由于有缺陷的淋巴管,如图1。此外,EPR效应,纳米粒子表面改性的特定标记有利于药物渗透目标免疫细胞。例如,甘露糖受体(CD206)已经证明是一个有吸引力的目标M2 TAM TAM的肿瘤,可用于免疫治疗,取得良好疗效8]。
本文将总结的一些最新进展nanomaterial-based策略的目标免疫细胞,包括tam MDSCs,树突状细胞(dc)、T淋巴细胞细胞,癌症相关的成纤维细胞(保护)。相反的材料设计,我们将专注于提供材料正在开发的系统的概述,旨在提高癌症免疫疗法的有效性。最后,我们将总结的前景和挑战目标免疫细胞在癌症治疗和临床转化潜力。
2。/策略Bionanomaterials机制在调节免疫细胞
许多因素影响药物管理局可能影响治疗结果,包括药物动力学、分布、细胞吸收和代谢,排泄和间隙,毒性(9]。就这个问题而言,bionanomaterials可以是一个不错的解决方案交付组件治疗癌症的靶向免疫细胞和激活免疫系统攻击肿瘤。大多数情况下,提供小分子免疫激活/抑制或相关的药物可能是最常见的方式调节免疫细胞,如化疗药物如阿霉素(10]。最近,液、核苷酸、抗原等已经加入了nanodelivery系统[11- - - - - -13]。除了作为航空公司,一些纳米颗粒(主要是精神纳米粒子)可以直接调节免疫细胞。例如,一些纳米粒子可以产生活性氧(ROS)和重组tam的直接抗肿瘤M1表型,根除肿瘤有效(14]。
3所示。靶向治疗的细胞在肿瘤免疫微环境
3.1。肿瘤相关巨噬细胞(tam)
而免疫浸润在不同癌症类型不同,单核细胞/巨噬细胞代表主要渗透人口在大多数人类癌症(15]。最近,许多研究已经证实与肿瘤恶化他们的亲密关系和protumoral函数(16,17),包括肿瘤细胞激活、血管生成、免疫抑制,肿瘤侵袭和转移18]。肿瘤相关巨噬细胞从骨髓细胞分化受不断增长的肿瘤信号主要分为经典激活(M1)或者(M2)激活巨噬细胞。临床免疫组织化学数据表明,更高密度的总tam或平方米tam与预后较差有关,而与M1 tam肿瘤浸润可能是一个很好的预后因子在特定环境中(16,19- - - - - -21]。疗法针对tam大多分为两种策略,包括损耗和重组18]。然而,穷人这些代理的具体积累在肿瘤和显著的毒性限制了它们的使用在诊所。
集落刺激因子受体1 (CSF-1R)是一种规范表达巨噬细胞的标志。因为巨噬细胞是依赖于CSF-1R信号,这是一个有吸引力的目标选择性耗尽巨噬细胞,和许多相关的小分子靶向CSF-1R正在临床试验和开发(22- - - - - -24]。例如,铂- (Pt)前体药物共轭小颗粒和blz - 945, CSF-1R的小分子抑制剂,不仅诱导肿瘤细胞的凋亡,而且调节肿瘤免疫环境最终增强的抗肿瘤效应通过TAM CD8 +细胞毒性T细胞耗竭(25]。除了CSF-1R抑制剂,磷酸盐是耗尽tam的药物最常用的诊所。改善整体效果和降低毒性、脂质体clodronate创建促进TAM损耗和抗肿瘤效率(26]。更准确的方法特别块M2 tam,耗尽他们的生存信号黑色素瘤是加载anti-CSF-1R小干扰RNA (siRNA)纳米粒子(11]。
除了TAM损耗,重组TAM从M2到M1通过纳米材料也被广泛开发。Azide-modified液源自M1巨噬细胞,这与CD47抗体和SIRP共轭α,积极目标肿瘤,提高巨噬细胞的吞噬作用,并从protumoral M2巨噬细胞重新编程antitumoral M1 (12]。的trastuzumab-modified mannosylated脂质体系统能够再极化protumor M2表型抗肿瘤M1,扭转在EGFR-mutated抗酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌(8]。Ferumoxytol,氧化铁纳米颗粒复合FDA批准的用于治疗缺铁,发现有一个内在治疗对肿瘤生长的影响由于巨噬细胞极化到促炎M1表型(27]。一些纳米材料也可以直接刺激tam的复极化。Nanoparticle-based活性氧photogeneration能重组tam抗肿瘤M1表型,有效地消除肿瘤(14]。
值得注意的是,tam不能简单地分为两个亚型,因为tam可能表达M1和M2标记(28,29日]。M1和M2可能只代表巨噬细胞表型的两个极端的例子。M1 / M2的比率在肿瘤组织和正常组织可能是一个更合适的方式来评估TAM phenotype-modulating纳米材料。
3.2。Myeloid-Derived抑制细胞(MDSCs)
在癌症患者中,有一个不成熟的骨髓细胞比例增加时间内30.]。这些细胞表达髓系标记(在老鼠和CD11b Gr1一起+ / CD11b + + / CD33 +在人类)(31日),命名myeloid-derived抑制细胞由于其免疫抑制和protumor特征。MDSCs可以阻止免疫细胞浸润肿瘤和抑制效应T细胞浸润(32]。一项荟萃分析显示,高水平的MDSCs可能与贫困癌症患者的临床结果;也就是说,MDSCs可能是一个潜在的生物标志物在癌症治疗33]。类似于tam,各种代理商针对MDSCs已经开发出来,根据消耗的策略,差异化,和失活,如图2。
直接目标,及时消除免疫抑制MDSCs信号通路调节为肿瘤免疫治疗提供一种新方法。多环芳烃/(电子邮件保护)/ PTX dual-pH-sensitive codelivery nanocarrier,不仅会导致细胞凋亡的肿瘤细胞也减轻免疫抑制的时间,最后增强的抗肿瘤效应细胞毒性T淋巴细胞(ctl)通过消耗MDSCs [34]。CpG-ODN /聚(我:C) / RB6-8C5纳米粒子已经开发改善治疗结果,显著降低了B16转椅黑色素瘤肺转移通过当地损耗MDSCs或减少免疫抑制分子(IFN -αil - 10, Arg-1和Nos2)直接激活自然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞在肺35]。
促炎表型的免疫抑制MDSCs极化的时间将会是一个更好的策略比抑制或耗尽它(36]。设计师支架封装Resiquimod (iNCV (R848)),导致抗原递呈细胞的激活和成熟和诱导促炎细胞因子的分泌,不仅可以减少免疫抑制肿瘤细胞的频率也增加系统性抗肿瘤免疫反应,同时最小化系统毒性(37]。此外,zinc-doped氧化铁纳米颗粒破坏神经胶质瘤细胞和再极化MDSCs从一个免疫抑制表型炎性表型在活的有机体内,促进抗肿瘤作用和协同促进放疗的效果(38]。
一些纳米材料不仅作为MDSC运营商监管分子也直接沉默或干扰MDSCs。低分子量heparin-tocopherol琥珀酸纳米颗粒防止premetastatic利基形成通过干扰引起myeloid-derived抑制细胞(G-MDSCs),有效地抑制植入和殖民的循环肿瘤细胞(39]。
许多纳米材料代理开发免疫细胞(如前所述);然而,有限的知识myeloid-derived细胞的来源和特点(tam和MDSCs)限制目标精确的纳米材料。
3.3。树突状细胞(dc)
DCs是一种抗原递呈细胞(APC)吸收中发挥重要作用,肿瘤相关抗原(taa)主要组织相容性复合体(MHC),启动抗原T细胞免疫反应(40]。癌症疫苗,由taa和佐剂,作为肿瘤抗原刺激DCs生成TAA-specific CTL反应有效地杀死肿瘤细胞。目前癌症疫苗被设计成产生抗体抵抗致癌病毒减少患癌症的风险。最著名的是人类乳头瘤病毒(HPV)疫苗,可以刺激机体产生抗体预防宫颈HPV相关,肛交,口咽,阴道,会阴部的,阴茎癌。(到目前为止,三个人乳头状瘤病毒疫苗Cervarix“加德西”,“加德西”9)已通过美国食品和药物管理局(FDA) (41]。尽管有前途的安全性和免疫原性资料、DC疫苗临床试验的功效还没有令人满意的几个原因,包括加载方法,抗原表达不足,可怜的积累在淋巴组织,免疫抑制(42,43]。纳米材料有明显的优势在交付能力和组织目标和肿瘤疫苗的开发中具有良好的应用前景。
皮内注射后,间质流体传输高度有效地进入淋巴毛细血管超微纳米粒子及其引流淋巴结(DLN),树突细胞被有效激活(44]。因此,nanomaterial-based疫苗能够成功运送抗原专业装甲运兵车DLN和增强免疫原性(44,45]。二氧化硅纳米粒子作为疫苗的淋巴结定位平台交付可以积聚在抗原递呈细胞注射后的引流淋巴结,大大降低系统性促炎细胞因子的生产,完全废除脾肿大(13]。除了受体介导内吞作用,macropinocytosis是另一种外源性抗原。例如,仿生纳米疫苗(R837 -αOVA-ApoE3-HNP)可以被纳入DCs通过macropinocytosis通路和显著促进DC的成熟,抗原表达和强大的T细胞免疫反应(包括抗原CD8 + T细胞的产生,扩大干扰素-γ+ CD8 + T细胞,分泌的干扰素-γ(+)46]。此外,纳米颗粒也可以用作一种佐剂或免疫增强剂,能激活细胞,体液免疫,促进抗原表达。例如,它已被证明,poly-l-lysine-coated纳米粒子有效的佐剂,大大提高DNA免疫原性(47]。
3.4。T淋巴细胞细胞
Lymphocyte-mediated适应性免疫反应起着重要的作用在肿瘤的发展和功能障碍的免疫反应。CD8 + T细胞分化细胞毒性T细胞,移民进入肿瘤微环境,具有细胞毒性和杀死肿瘤细胞的能力。然而,CD8 + T细胞逐渐产生一种不良的状态被称为T细胞疲惫后渗入肿瘤组织,特点是失去健壮的效应函数和表达多个抑制性受体(48]。通常,CD8 + T细胞的发展疲劳可能是由于持续的抗原暴露,抑制性受体,可溶性介质,和监管细胞(48]。更高的表达抑制性受体,包括PD-1 CTLA-4,和T细胞免疫球蛋白,疲惫的T细胞的标志。免疫检查点封锁疗法,主要目标PD-1 / PD-L1和CTLA-4 / T细胞CD28途径来增强抗肿瘤免疫反应,导致重要的临床进展和提供了一个新的战略对抗癌症49]。然而,多个相关的几种不良事件,包括胃肠道和肝脏毒性,自身免疫性疾病,内分泌失调,患者中发现了免疫检查点封锁,因为脱靶效应(2]。Nanomaterial-engineered药物输送系统和版本控制策略可以提高药物靶细胞和组织内的积累和保留和增强其抗癌的功效,同时减少毒性和脱靶效应(50]。
控释免疫策略检查点封锁治疗可能是一种有效的方式来增强抗肿瘤的效果。时空增加瘤内药物浓度及其实现顺序控制药物释放,增强T细胞浸润在肿瘤组织,从而延长小鼠的生存(51]。此外,已研制出的一种强有力的抗肿瘤chemoimmunotherapy利用肿瘤microenvironment-sensitive胶束轴承盯住sheddable层协调站点特定的顺序释放PD-1单克隆抗体(mab)和紫杉醇,导致协同抗肿瘤chemoimmunotherapy [52]。
材料不仅使控释检查点封锁马伯,还可以用来调节肿瘤微环境,促进检查点封锁马伯交付和功能,例如增加促炎细胞因子水平和T细胞浸润(53]。例如,光动力疗法(PDT)能够刺激抗肿瘤免疫反应的高效光动力破坏肿瘤生成大量的肿瘤相关抗原和R837-containing纳米颗粒作为佐剂促进强有力的抗肿瘤免疫反应(54]。它已经表明,PDT UCNP-Ce6-R837结合CTLA-4检查点封锁不仅具有良好的功效在消除肿瘤暴露在近红外激光,也导致强烈的抗肿瘤免疫抑制遥远的肿瘤的生长留下PDT治疗后(54]。
纳米材料交付或负载细胞因子作用于T细胞提供了另一种免疫治疗策略。例如,转化生长因子-β(TGF -β)和白介素2(2),分别抑制肿瘤局部免疫反应的激活和增强melanoma-specific t细胞反应,可以组合治疗转移性黑色素瘤(55]。组合的TGF -β抑制剂和纳米脂质体- 2聚合物凝胶可以提供小疏水性分子抑制剂和水溶性蛋白质细胞因子在肿瘤微环境的持续增强肿瘤免疫治疗(55]。
除了免疫检查点封锁疗法,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法是另一种放大细胞毒性T淋巴细胞反应。CAR-T疗法,通过基因修改和T细胞扩张体外在注入前回病人,可以集中在肿瘤微环境中肿瘤特异性ctl。它最近被FDA批准的治疗大型b细胞淋巴瘤,急性淋巴细胞白血病(b细胞前体56,57),但受限于反应率低,严重偏离副作用,繁琐的过程,和非常高的成本58]。CAR-T药物治疗生物材料被用来缩短处理时间,增强T细胞的扩张在体外的生存和扩散,促进了T细胞(59]。例如,得脂质纳米粒(lnp)设计体外信使rna传递人类T细胞诱导功能的蛋白质表达,大大降低细胞毒性和强有力的抗癌活性,60]。肿瘤血管和免疫抑制肿瘤微环境的缺乏的原因往往CAR-T实体肿瘤细胞的功效。光照疗法的结合与CAR-T细胞的过继转移优越的抗肿瘤活性与人类黑色素瘤小鼠的道WM115细胞系,因为它会增加血液灌注,释放抗原,并促进内源性免疫细胞的招募61年]。
3.5。癌症相关的成纤维细胞(保护)
肿瘤细胞和周围的基质之间的相互作用促进收购入侵表型,neoangiogenesis,进展,转移,免疫抑制,肿瘤药物抗性62年]。癌症相关的成纤维细胞(保护)是主要的肿瘤间质细胞在胰腺癌(高达80%)[63年)和发挥的一个重要调节肿瘤微环境对肿瘤生长的影响。发现的基因与结直肠癌(CRC)复发和预后不良调节主要在战乱国家,而不是在肿瘤细胞(64年]。因此,它也被广泛研究作为一种纳米材料增强免疫治疗的目标。
最近,一些战乱国家的生物属性被用来研究和设计新的纳米疗法治疗和修改时间,提高化疗的治疗活动(65年]。例如,由于肿瘤血管的稀缺,以及广泛的细胞外基质的沉积组件,胰腺导管腺癌(PDA)可能归咎于其独特的药物抗性低效的药(66年]。PEGPH20结合ipi - 926特别减少基质myofibroblasts扩散,抑制肿瘤的生长,延长生存结合吉西他滨在PDA的转基因小鼠模型。它通过阻碍PDA的瘤内血管和增加化疗药物的交付67年]。除了纳米材料的联合治疗和化疗,纳米粒子影响基因表达和分泌的战乱国家,从而改变其内在与恶性肿瘤细胞的相互作用和影响的protumor活动时间。已经证明Au-Ag纳米颗粒实现显著metastasis-suppressing活动通过直接抑制腺癌细胞增殖,以及间接影响癌症相关成纤维细胞通过减少他们的促进功能和调节分泌概要文件(68年]。此外,由于战乱国家抗癌纳米粒子的非目标分布,研究人员利用纳米粒子,可以基因修改战乱国家进入细胞生产secretable TNF-related原位凋亡诱导配体(sTRAIL)有效,从而导致相邻的老鼠体内的肿瘤细胞凋亡(69年]。
4所示。未来的前景和角度
几十年来,癌症治疗集中在杀死肿瘤细胞而忽略其他nontumor细胞肿瘤微环境。近年来,一直十分注重nontumor因素在肿瘤微环境中,如图3。CAR-T疗法和免疫检查点封锁疗法,以及其他免疫细胞的治疗方法,为癌症的治疗提供了新的解决方案,显示效果延长各种癌症患者的总体生存。然而,它也导致病人的几种副作用,只有好处的一小部分病人。
载体材料的免疫疗法的副作用可以解决交付和脱靶效应、增强免疫调节、整合的协同效应不同的分子,和操作的免疫细胞在活的有机体内(70年),如表所示1。然而,重大挑战保持实现广泛的临床结果免疫cell-targeted生物材料。首先,免疫系统的抑制肿瘤和肿瘤促进角色都矛盾的能力,正如tam可以促炎M1类型和/或抗炎M2类型。此外,很难定义MDSCs和tam仅通过细胞表面标记(28,29日]。有一些类型的细胞和他们的主要overexpressing受体,可以有针对性的如表所示2。传统荧光技术的应用流式细胞术是有限的数量表型标记能被探测到的。高通量的方法,如质谱(CyTOF),近年来出现了,应该帮助进一步识别细胞表面标记。其次,肿瘤免疫微环境与组件之间的相互调节是一个复杂的系统,只针对一种细胞抗肿瘤似乎理解不深的。许多其他类型的细胞,尤其是自然杀伤细胞和B细胞,也可能提供有效的目标对癌症免疫疗法(71年),但还没有被广泛探讨作为免疫调节材料的目标。最后,纳米材料本身的缺陷还有待解决,包括损伤细胞直接或通过启动内部信号通路,释放有毒物质,影响微生物的酶功能或细胞DNA,和活性氧的生成和随后的氧化应激(72年]。
尽管只有少数bionanomaterials潜在优势,到目前为止用于临床试验或获得监管批准从而影响免疫细胞(表3)。现在,像DOXIL bionanomaterial药物,一种Doxorubicin-loaded脂质体,已广泛应用于临床,能够直接杀死肿瘤同时调节T细胞和髓细胞(10]。最近杰出成就免疫微环境细胞和免疫治疗的检查点,相信纳米材料将广泛应用于临床实践在不久的将来。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作是基础研究基金的赠款支持中央大学(20 ykjc03 ykpy102 19日),美国国家科学基金会(81772837和81772837),中国的科学技术基础广东省(2019 a050510016),广东(2019 bt02y198),创新和创业团队项目和广东科学技术厅(2020 b1212060018和2020 b1212030004)。