肿瘤免疫反应和慢性伤口微环境之间相似之处:间充质基质/干细胞的影响

文摘

肿瘤的特点是慢性炎症状态和被视为伤口永远不会愈合。间叶细胞间质干细胞(msc)被视为一个可能的治疗选择。虽然msc可以调节免疫系统,迁移到网站的炎症,和天生immune-privileged,有矛盾的报告在这些细胞在肿瘤微环境的作用(时差)。一些研究表明,msc促进tumourigenesis而其他人则建议相反。为了更好地评估msc在时间的作用,这可能有助于理解msc在慢性伤口的作用。在这里,我们讨论msc在慢性伤口的作用,推断碰头。慢性伤口被困在伤口愈合的炎症阶段,在开心的情况下,炎症和增殖阶段都是剥削。msc在慢性伤口促进巨噬细胞表型转变与促炎(M1)抗炎(M2),从而抑制T、B,和自然杀伤细胞,从而促进伤口愈合。的时间,据报道,msc促进肿瘤发生抑制T、B,和自然杀伤细胞除了树突细胞,细胞毒性T细胞,和Th1-associated细胞因子,从而促进肿瘤生长。然而一些研究表明,msc抑制tumourigenesis,根据msc的来源和所涉及的具体介质。 Therefore, the role of MSCs in the TME appears to be complex and may result in variable outcomes. Compelling evidence to suggest that MSCs are an effective treatment option against tumour progression is lacking.

1。介绍

间叶细胞间质干细胞(msc)是多功能细胞,可以分化成骨骼、肌肉、软骨、脂肪等组织中胚层起源的1,2]。msc是至关重要的维持组织内稳态包括例如肌肉骨骼组织和骨折修复(3]。培养的msc的特点包括塑料粘附、分化在体外和特定的细胞表面标记的微分表达式。msc是阳性CD105、CD73 CD90 CD45和消极,CD34, CD14和11 b, CD79,或CD19, HLA-DR [4]。骨髓msc等来自不同来源(BM-MSCs)和脂肪组织msc (AT-MSCs)分泌细胞因子和趋化因子。他们也表达基因等Sox2,Oct4,p53,原癌基因尽管在不同的水平(5]。BM-MSCs有不同的亚种有些表达表面抗原表达的不是别人。这个微分表达式可能是由于细胞培养条件的影响(6]。围产期msc是源自于脐带,羊膜,母体蜕膜和绒毛膜绒毛7]。尽管来自脐血msc (UCB)和脐带(加州大学)是相似的,他们的基因表达谱变化8]。一些基因是高度或只表达了加州大学等NRP,SYNP02,NPY,CDH2,这可能与突触传递或神经发生,而UCB专门表达osteoblast-specific因子和骨桥蛋白(8]。msc从各种来源因此共同表型属性,即使他们有不同的基因和细胞因子配置文件(9]。这些差异时,应该考虑使用msc为研究或临床应用(8]。综述,msc的来源不是提到而是msc使用基于共同的一般特征。

受伤的msc迁移到网站,他们相互作用与先天和适应性免疫系统导致组织修复和再生10,11]。有越来越多的证据从临床前研究和临床试验,MSC-based细胞疗法可能很快成为常规医疗保健的一部分。这是因为msc可以分化成多个血统,分泌细胞因子和生长因子,迁移到网站的损伤和炎症,促进细胞增殖和迁移,被认为是immune-privileged和缺乏costimulatory分子(1,9,12]。然而,最近的证据表明,msc调用一个免疫反应(13]。骨髓间充质调节炎症和免疫反应的能力,在伤口愈合是其核心的作用,尤其是在慢性伤口(14,15]。

癌症被描述为一个“伤口永远不会愈合”16]。几项研究已经报道,msc移植肿瘤站点和促进肿瘤发生和转移(7,17- - - - - -21),而其他人则建议相反(22- - - - - -24]。msc的确切作用在肿瘤微环境(时间)因此仍然知之甚少。我们建议理解msc在慢性伤口的作用,尤其是msc如何影响免疫反应,可能揭示msc在时间的功能。这种叙事评论将因此地址msc如何影响免疫反应在慢性伤口和开心的。

1.1。免疫反应在急性伤口

急性伤口愈合是一种急性炎症反应组成的四个阶段:止血、炎症、增生,组织改造(25,26]。适当的伤口愈合需要正确的促炎(M1)和抗炎功能(M2)巨噬细胞、细胞因子、生长因子、蛋白酶和细胞外和细胞元素(27]。特别重要,M1巨噬细胞负责吞噬坏死细胞,在细胞凋亡引起的自然杀伤(NK)细胞,而M2巨噬细胞支持伤口闭合和血管生成28]。

巨噬细胞和角化细胞分泌化学引诱物MCP-1,新兵肥大细胞(mc)急性伤口网站释放促炎介质包括组胺,il - 6,引发,VEGF (29日]。这些促炎介质促进中性粒细胞和单核细胞的迁移到伤口站点和增加血管舒张和内皮通透性29日]。B和T细胞对伤口愈合也是至关重要的。西等人表明splenectomised裸体小鼠急性伤口B和T细胞在伤口面积更少但更抗体绑定到受损组织;引入B细胞从脾脏分离导致伤口愈合(30.]。

在急性伤口愈合,从专业的转变——抗炎反应取决于foxp3-expressing调节性T细胞的存在(Treg) [31日]。亚群有助于伤口愈合在两个方面:免疫介导和non-immune-mediated。免疫介导机制包括抑制促炎的刺激激活TGF -亚群β和分泌il - 10。non-immune-mediated机制涉及亚amphiregulin分泌表皮生长因子的增长因素。Amphiregulin刺激细胞分化在受伤组织导致组织内稳态,恢复和伤口愈合31日]。的更复杂的表示赞成和抗炎细胞和介质参与急性伤口愈合显示在图1。

图1

总结pro -抗炎细胞和介质参与急性伤口愈合。在止血,血小板是第一个抵达伤口微环境和分泌TGF -β1、PDGF FGF-2和VEGF。这些细胞因子激活和招募中性粒细胞和巨噬细胞25,43]。在炎症阶段,中性粒细胞分泌ROS,不,蛋白酶,VEGF, IL-17消除病原体和微生物,促进中性粒细胞凋亡[43,44]。中性粒细胞也分泌TNFα,il - 1β,il - 6和MCP-1吸引单核细胞,树突状细胞,激活T细胞导致Th1促炎反应(33,45]。中性粒细胞凋亡后,巨噬细胞接受efferocytosis [46]。M1巨噬细胞分泌il - 1、VEGF、FGF-2和PDGF促进成纤维细胞的增生,角化细胞和上皮细胞。在伤口愈合早期,巨噬细胞分泌TNFα、il - 6和TGFβ(45]。巨噬细胞和NK细胞分泌干扰素-γT细胞吸引到伤口网站和增加他们的扩散33,43]。NK细胞在伤口和分泌干扰素,早期出现γ和肿瘤坏死因子α增加CD4 + T细胞的增殖。NK细胞也释放穿孔素和细胞毒性granzymes感染细胞(47]。肥大细胞分泌炎性细胞因子il - 1、IL-5,引发,TNFα,TGFβ,PDGF和颗粒(14,48]。在增殖和改造阶段,il - 4、il - 10, IL-13诱导M1, M2巨噬细胞的过渡43,47]。树突状细胞作为抗原呈递细胞CD4 + T细胞通过MHC II和costimulatory分子(49]。一旦激活,CD4 +和CD8 + T细胞迁移到伤口网站和分泌干扰素γ,TGFβil - 10, IL-17、il - 22生成和转化生长因子β(33,50,51]。B细胞积累伤口部位,分化为浆细胞释放免疫球蛋白抗体,加重炎症。B细胞作为装甲运兵车鼓励T细胞激活和分泌il - 6,干扰素γ、gm - csf和il - 4 (52]。亚群保持体内平衡和分泌抗炎细胞因子il - 10和TGF等β抑制Th1细胞活动(X) (53]。关键:TGF -β:转化生长因子;PDGF:血小板源生长因子;FGF:纤维母细胞生长因子;VEGF:血管内皮生长因子;ROS:活性氧;没有:一氧化氮;IL:白介素;肿瘤坏死因子α:肿瘤坏死因子α;MCP-1:单核细胞化学引诱物蛋白1;Th:辅助T;干扰素-γ:移行细胞;M1:炎性巨噬细胞;M2:抗炎巨噬细胞;APC:抗原呈递细胞;NK:自然杀伤;MHC:主要组织相容性复合体;免疫球蛋白:免疫球蛋白G;gm - csf:集落刺激因子。

1.2。免疫反应在慢性伤口

慢性伤口无法愈合愈合阶段的一个或多个中断时(27)导致重叠的炎症和增殖阶段(32]。促炎状态的特点是中性粒细胞的功能受损,巨噬细胞,B细胞,T细胞(27),这些细胞在伤口环境的持久性。

某些因素在慢性伤口如铁过载可能延长M1巨噬细胞的存在,负责煽动炎症反应,拖延解决炎症阶段,和损害M2巨噬细胞的功能28]。拖延解决炎症阶段与M1巨噬细胞无法吞噬死中性粒细胞在伤口处的积累,从而促进炎症环境的持久性(32]。中性粒细胞的累积在慢性伤口的网站因此与延迟从M1, M2巨噬细胞,导致未解决的炎症。延迟伤口愈合的原因进一步夸张的免疫反应,导致组织损伤而不是恢复。炎症在遥远的地方也可能引起反向transendothelial迁移(rTEM)发生由于中性粒细胞迁移远离伤口网站回循环(33]。

NK细胞是罕见或耗尽在慢性伤口网站在早期和晚期(33,34),显示他们的存在可以抑制伤口愈合。NK细胞的缺失会导致当地生产的增加单核细胞/巨噬细胞和嗜中性粒细胞趋化因子(35]。对MCs的主题,增加慢性伤口,和他们的脱粒导致肝素的释放,组胺和类胰蛋白酶,进一步刺激(慢性炎症29日]。

掠夺者等人发现,慢性糖尿病和静脉溃疡B细胞和CD4 / CD8比值下降相比,急性创伤(36]。慢性伤口也以T细胞功能受损(37]。B和T细胞数量的减少可能与延迟伤口愈合有关,但确切的机制尚不清楚30.]。同样的,当B细胞与野生型非糖尿病的老鼠重新引入到糖尿病小鼠,伤口网站迅速减少(38]。亚群是重要的抗炎过渡(39]。

慢性伤口液包含水平的提高基质金属蛋白酶(MMPs)和肿瘤坏死因子等促炎细胞因子α,il - 1βil - 6,以及生长因子活性降低(40,41]。扩展这些炎性分子的表达可能导致持久的伤口环境。过度蛋白酶活动可能破坏生长因子和结缔组织,从而延迟伤口愈合(41]。慢性伤口可能会进一步加剧了微生物的存在和感染,在伤口处组织缺氧,和其他因素(14,32]。

有越来越多的证据表明,急性和慢性肌肉骨骼损伤包括关节软骨损伤,骨关节炎,与msc(半月板损伤是可以治愈的42]。我们接下来研究msc加速伤口闭合,是否msc如何影响免疫细胞促进增殖和组织重塑阶段在慢性伤口。

1.3。msc在慢性伤口的作用

大量研究调查MSC治疗慢性伤口的疗效包括慢性溃疡和慢性细菌感染(54,55]。msc移植到受伤的网站由于对分泌趋化性细胞因子和生长因子包括表皮生长因子(EGF),血小板源生长因子(PDGF)、移行细胞(IFN -γ)、白介素(IL -β1),肿瘤坏死因子α,引发血管内皮生长因子-α(VEGF-A)、胰岛素样生长因子(IGF)、红细胞生成素(EPO),基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1)和角质细胞生长因子(KGF),但低数量的TGF -β1 (56,57]。msc移植趋化因子受体如macrophage-derived趋化因子(MDC)受体CCR2, CCR3, CCR4 IGF-R,趋化因子配体5 (CCL5),使移民(57]。在损伤部位,接触促炎细胞因子激活的免疫抑制特性msc (58]。msc直接调节炎症反应减少促炎细胞因子TNF -α和干扰素-γ,同时刺激生产的抗炎细胞因子il - 4和il - 10,重新启动愈合过程(14]。

等慢性伤口分泌蛋白酶的中性粒细胞弹性蛋白酶和胶原酶破坏生长因子(TGF -β和PDGF),分解细胞外基质(ECM),并保持伤口炎症状态(54]。Raffaghello等人表明,人类msc抑制中性粒细胞凋亡在体外和在活的有机体内通过可溶性il - 6等因素产生的msc,而不是通过细胞间接触(59]。虽然msc似乎促进中性粒细胞通过抑制中性粒细胞凋亡的积累,他们也促进生产M2巨噬细胞,从而促进伤口愈合(55]。

小鼠慢性组织损伤处理msc表达一个平方米表型,而未经处理的小鼠表达M1表型(55]。Zhang et al。55]表明,MSC可溶性因素导致巨噬细胞极化M2表型在体外和在活的有机体内,加速伤口关闭。老鼠的M2表型也分泌更多的抗炎Th2-related细胞因子il - 10和TGF -等β和较低浓度Th1-associated等细胞因子il - 6和TNF -α(60]。小鼠慢性伤口BM-MSCs对待时,他们有更多的巨噬细胞在伤口部位(56]。这些老鼠的msc分泌蛋白质化学引诱物,如巨噬细胞浸润(MIP)和单核细胞化学引诱物蛋白(MCP),从而促进巨噬细胞的浸润到慢性伤口和伤口愈合(支持56]。msc还促进伤口愈合的调制效应T细胞细胞因子的生产。因此,减少促炎细胞因子的干扰素-γ是由Th1细胞和抗炎细胞因子il - 4的Th2细胞,从而促进抗炎反应(9]。msc TNF受体,可以绑定TNF -α由T细胞;这就引发前列腺素E2 (PGE2)的生产。PGE2作用于T细胞和肿瘤坏死因子的分泌——块α(9]。msc促进逮捕了活跃的T细胞G0 / G1期细胞周期和促进细胞凋亡,但防止静止T细胞凋亡(9]。高浓度的msc在慢性伤口也能抑制alloreactive T细胞的增殖(61年]。同样,msc的增殖抑制B细胞通过促进他们逮捕在G0 / G1期细胞的周期,这进一步限制了B细胞分泌的能力IgA,免疫球蛋白,IgM (61年]。

msc抑制NK细胞以不同的方式包括通过抑制细胞因子的分泌,细胞毒性和扩散。NK细胞分泌干扰素-γ吲哚胺2导致MSC-derived抑制因素,3-dioxygenase (IDO),在2的存在,NK细胞增殖受到抑制(9]。其他MSC可溶性抑制NK细胞的增殖的因素包括TGF -β、PGE2和人类白细胞抗原G5 (HLA-G5) [9]。msc可以抑制NK细胞的溶解靶细胞表面受体表达下调自然杀手组2 D (NKG2D)成员,自然杀伤细胞蛋白质30 (NKp30),自然杀伤细胞蛋白质44 (NKp44) [9,62年]。相反,NK细胞可以溶解自体和同种异体msc (63年]。总体而言,这些变化影响的相对重要性在抑制NK细胞的msc的高潮在慢性伤口愈合。

与慢性伤口,似乎停留在伤口愈合的促炎的阶段特征,主要由一个M1 macrophage-associated炎症反应,时间的特点是被在伤口愈合的炎症阶段,M2 macrophage-associated炎性反应的存在。时差,T细胞和NK细胞是关键球员,但msc可以抑制这些细胞在慢性伤口。评估潜在的msc在治疗癌症的作用,我们需要了解msc与免疫反应的时间。

1.4。肿瘤微环境中免疫反应

时间是一个复杂的系统由许多细胞类型除了肿瘤细胞,包括内皮细胞、周,myofibroblasts,成纤维细胞、平滑肌细胞,中性粒细胞,MCs, T细胞、B细胞、树突状细胞(DC)、巨噬细胞、NK细胞(64年]。这些细胞通过自分泌和旁分泌信号通信形式的细胞因子和趋化因子。这些细胞之间的相互作用决定了肿瘤进展或抗肿瘤活性65年]。癌症的免疫反应是一个动态的过程称为免疫监视作用,大致包括immunoediting的概念。Immunoediting由三个阶段组成,即消除,平衡,和逃避66年]。

为了更好地理解msc在时间的影响,本文将以癌为例,讨论癌症的免疫反应。癌是最常见的恶性肿瘤,约占90%的所有人类癌症(64年,67年]。免疫细胞在多种方式针对癌症。其中最重要的抗肿瘤细胞是细胞毒性CD8 + T细胞。抗原递呈细胞(apc),如DCs使用他们呈现抗原MHC I受体细胞毒性CD8 + T细胞(66年,68年,69年]。激活后,CD8 + T细胞分化成细胞毒性T淋巴细胞(ctl)。ctl分泌granzymes和穿孔素攻击肿瘤细胞导致细胞溶菌作用[69年]。NKG2D家人NK细胞识别抗原的肿瘤细胞并释放granzymes杀死肿瘤细胞(66年]。抗肿瘤效应是由干扰素-γ所分泌的效应细胞,可以诱导巨噬细胞细胞毒性活动(66年,70年]。

CD4 + T辅助细胞可以抑制或促进肿瘤细胞的生存。CD4 + T辅助细胞要么Th1、Th2每次分泌一组特定的细胞因子(68年,70年]。DCs刺激Th1分泌促炎细胞因子包括干扰素γ,肿瘤坏死因子α、2、il - 12。这些细胞因子共同激活ctl, M1巨噬细胞、NK细胞,增加肿瘤抗原的表达(69年- - - - - -71年]。作为回应,细胞因子可以诱导抗原处理的upregulation在蛋白酶体中,抗原在肿瘤细胞显示代数余子式,表达MHC I和II (70年]。因此,Th1及其分泌细胞因子对肿瘤发生。另一方面,Th2细胞分泌il - 4 progrowth因素,IL-5, il - 6、il - 10, IL-13, TGFβ抑制T细胞介导的细胞毒性,导致T细胞无力,增强B细胞功能。Th2细胞进一步刺激myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(tam),也分泌protumour细胞因子(il - 4, IL-5、il - 6和il - 10)的时间(71年]。亚群吸入时间通过装甲运兵车,存在自体抗原和抑制克隆扩张ctl的71年]。亚也可能抑制NK细胞、DCs和B细胞通过细胞间接触,因此促进肿瘤进展(70年,72年]。高亚群的数量与预后差相关在许多癌症包括肺癌和卵巢癌,胰腺导管腺癌和非霍奇金淋巴瘤(72年]。建立肿瘤含有功能抑制亚与先进的肿瘤阶段。亚还渗透转移地点的方式类似于时间(72年]。

Th2抑制抗肿瘤免疫和改善protumour体液反应(70年,73年]。体液反应的一部分包括B细胞的一个子集,即监管B细胞(Bregs)。Bregs产生il - 10,抑制CD4 + T细胞细胞因子分泌和抑制CD8 + T细胞干扰素的生产-γ。Bregs也鼓励转换CD4 + Treg和抑制NK-mediated免疫力,促进肿瘤进展(73年]。M2之间的时间促进相声、亚群和Th2细胞,这鼓励免疫抑制血管生成,肿瘤进展(33]。时差,中性粒细胞和MCs产生增殖作用71年]。中性粒细胞产生高浓度的活性氧(ROS)的时间,这可能会导致内皮损伤,可能引发癌症的DNA变异,细胞增殖,epithelial-mesenchymal过渡(EMT),有利于炎症(74年]。

相比之下,虽然特定的淋巴细胞与赞成或抗炎反应,一些抗炎淋巴细胞可以抑制癌症恶化。例如,激活抗肿瘤克隆B细胞分化成浆细胞产生抗体的抗原表达于癌细胞。这导致锁定细胞介导细胞毒性(ADCC)通过补体的激活导致细胞溶菌作用[68年,70年]。时差,中性粒细胞分泌ROS能够消除肿瘤细胞和抑制癌症恶化74年]。因此,总之,中性粒细胞和B细胞可能促进或抑制癌症进展,取决于它们分泌以及B细胞类型。

肿瘤有其他的生存策略包括葡萄糖代谢和肿瘤酸度。赞成和抗炎细胞争夺营养的时间。肿瘤细胞消耗大量的葡萄糖会影响其他细胞的新陈代谢的时间(75年,76年]。由肿瘤细胞由乳酸生产乳酸脱氢酶可以限制干扰素-γ生产肿瘤浸润T细胞和NK细胞的激活75年,76年]。癌症相关的中性粒细胞使用他们的线粒体呼吸能力产生活性氧,从而增加酸度,反过来,抑制T细胞在不开心75年]。肿瘤酸度抑制DCs的活动、NK细胞和T细胞和支持一个平方米表型,从而创建一个充满敌意的环境对这些细胞(75年]。肿瘤细胞的时间产生干细胞因子(SCF)可以招募MCs,积聚在血管附近。MCs产生proangiogenic因素包括VEGF、FGF-2、组胺、肝素、肿瘤坏死因子-α,不同的蛋白酶(77年]。这些因素是重要的在启动血管生成开关(77年]。MC-mediated ECM重塑通常出现在伤口愈合是损坏在肿瘤生长,从而促进肿瘤迁移和转移(77年]。

除了支持肿瘤生长的促炎的白细胞,元素的凝血途径进一步加剧本已受损的时间。组织因子(TF)开始凝固,是表达的肿瘤细胞,增加乳腺癌、胶质,结肠癌和肺癌。TF表达与血管密度增加,有关肿瘤分级和预后差(78年,79年]。血小板、凝血酶时间与肿瘤生长、血管生成和转移(79年]。这是因为血小板释放生长因子如TGF -β这是一个关键的中介的血管生成时间(25,80年]。值得注意的是血栓形成是癌症死亡的第二大原因78年),因此和理解它的作用是至关重要的。导致肿瘤发生的另一个因素是微环境是酸性或缺氧,因为这损害了免疫细胞的抗肿瘤活性(75年]。因此,重要的是检查的其他因素导致肿瘤发生和转移来获得更好的理解复杂的时间。

1.5。msc在时间的作用

msc移植肿瘤站点在乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、脑、肝细胞和肺癌以及黑色素瘤(17,81年,82年]。这使得msc可能作为一种潜在的抗癌药物运载工具(83年- - - - - -85年]。骨髓间充质影响免疫反应的能力,在慢性伤口,从而促进愈合,有令人兴奋的前景。因此很重要的一点是了解msc可能影响多种细胞类型包括白细胞碰头。

msc影响细胞因子的分泌,分化、成熟和不成熟的monocyte-derived DCs的表型,以及免疫刺激性的活动,如诱导T细胞激活(9,86年]。此外,msc减少costimulatory分子如CD80和CD86的表达(9]。因此,msc抑制DCs的功能导致免疫耐受(62年]。msc还引起监管装甲运兵车,产生il - 10的水平升高,抑制T细胞(9]。由于不同的癌症表现不同,很明显,msc在各种癌症的影响不同。出于这个原因,本节将重点研究观察msc对乳腺癌的影响。

帕特尔et al。62年)表明,msc与淋巴细胞抑制乳腺癌细胞的方式类似于慢性伤口。msc抑制NK细胞的存在和减少细胞毒性t淋巴细胞反应。因此,少granzyme产生癌细胞杀死。此外,msc产生il - 10的抑制T细胞增殖(62年]。msc添加到乳腺癌细胞时,有更少的生产Th1型细胞因子干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α,Th2型细胞因子显著增加(62年]。msc还会分泌TGF -β1增加treg生产[62年]。一个在活的有机体内乳腺癌的研究表明,肿瘤提取msc (T-MSCs)和肿瘤坏死因子-α中性粒细胞激活msc增加肿瘤浸润。更多的血液中的中性粒细胞也观察到和原发性肿瘤(87年]。此外,肿瘤坏死因子-α激活msc模仿T-MSCs通过促进肿瘤生长和乳腺癌肺转移(87年]。

还有其他方式msc促进癌症恶化。在乳腺癌的研究中,存在时间充当了刺激的msc诱导EMT (18]。EMT提升癌症进展包括转移到其他组织(18]。癌细胞生存的能力也提升msc分化成癌症相关的成纤维细胞(保护)88年]。战乱国家促进Treg抑制效应T细胞增殖能力(89年]。msc分泌液进入休眠乳腺癌细胞(bcc)和启动循环从而增加基底细胞癌(90年]。

一个在体外研究表明,msc抑制乳腺癌细胞的细胞周期进程和促进细胞凋亡的表达下调Stat3信号通路(23]。这项研究并没有描述msc影响淋巴细胞功能。愣et al。22]表明UC-MSCs装满自杀基因(单纯疱疹病毒胸苷激酶截短)抑制肿瘤生长和细胞凋亡增加,但完整的回归并没有实现(22]。一个在体外研究使用无限增殖MSC行RCB2157 cocultured与mda - mb - 231和T47D细胞进一步证明了MSC antimetastatic和抗癌。在第一个24小时,msc分泌基质金属蛋白酶有prometastatic效果。5天后在文化、msc分泌组织抑制剂metalloproteinase-1和2 (TIMP-1和TIMP-2) antimetastatic效应(24]。另一项研究表明,即使在msc的存在,CD8 + T细胞,DCs和CD4 + / Foxp3 Treg仍正常(91年]。类似的研究观察,msc抑制癌症恶化在活的有机体内和在体外(91年- - - - - -93年]。几个因素包括stat3信号等具体途径,MSC的来源,MSC的性质(修改或幼稚),选择小鼠模型(同源的,同种异体和异种的)类型的乳腺癌细胞系,MSC分泌分子如液出现负责抑制对癌症的影响(7,91年- - - - - -94年]。

(msc缺乏costimulatory分子CD40、CD80和CD86)和MHC II;然而,这些分子可以诱导msc时暴露于干扰素-γ。当干扰素-γ调节,MHC II表达增加,附属粘附分子如细胞粘附分子2 (ICAM-2)和血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)表达9,63年]。这很重要,因为他们的表达式允许msc作为装甲运兵车记忆T细胞(9]。这也可能是细胞间接触所需msc对NK细胞产生细胞毒性的影响(9),因此降低了与NK细胞抗肿瘤活性。

msc在缺氧(2 - 9% O2)条件如发现的时间,因此这种环境类似于自然生态位O2 (1 - 5%)。当扩展在体外msc是生长在20%的氧气,这可能会导致DNA损伤和衰老早期(95年,96年]。因此,在活的有机体内管理可能损害msc不能描绘的真实反映在自然条件下对肿瘤的影响在活的有机体内。同样,在在体外研究当msc与头颈部鳞状细胞癌cocultured细胞系(FaDu),癌细胞生存和增殖在孵化条件降低媒体这是源自msc在缺氧条件下生长。IL-5等抗炎细胞因子il - 4水平,增加和减少il - 10、il - 6在这个条件培养基(97年]。这些数据表明,尽管msc扩大在常氧条件下,他们仍然可能在缺氧时间和恢复体内平衡影响癌细胞。然而,进一步研究骨髓间充质恢复体内平衡的能力是必要的。

msc在免疫应答的影响慢性伤口是类似于观察的时间,他们表现出免疫抑制特性62年,87年]。为此,msc分泌免疫抑制因素,包括我也没有抑制淋巴细胞的功能,从而促进肿瘤进展和转移(87年]。msc的影响在不同癌症类型不同因为不同的癌症表现不同。msc抑制人类神经胶质瘤细胞的生长,而在人类结肠癌细胞,肿瘤生长启动和推广98年]。时间有更多的淋巴细胞和细胞因子促进肿瘤生长的抑制因素。然而,也有证据表明,msc抑制肿瘤进展和转移。因此,msc的存在的时间可能是有益的或有害的主机没有明确的证据支持一个影响。

1.6。摘要和关键发现

本文讨论了msc的作用及其影响免疫反应在慢性伤口和时间。慢性伤口连续促炎的状态是由于持续存在的免疫细胞功能受损伤口环境。这些细胞包括中性粒细胞、巨噬细胞、B细胞和T细胞。有淋巴细胞的数量减少而Treg增加从M1, M2是延迟。msc诱导过渡到一个平方米类型炎症反应和调节效应T细胞细胞因子导致减少生产促炎细胞因子和抗炎细胞因子的增加。msc促进T细胞和B细胞的逮捕在G0 / G1细胞周期,从而促进T细胞凋亡和限制以B细胞分泌抗体。msc还抑制NK细胞增殖和细胞因子分泌,这在正常情况下会使慢性伤口愈合。

通过促炎细胞因子激活ctl Th1、DCs和NK细胞的时间去攻击肿瘤细胞。相比之下,Th2产生抗炎细胞因子,抑制T细胞的细胞毒性和增加B细胞功能。亚群抑制ctl, DCs、NK和B细胞而Bregs抑制CD8 + T细胞,并鼓励转换的CD4 + T细胞亚群。所有上述支持肿瘤进展和转移。msc在时间的存在通过几种机制促进肿瘤进展:(a)单核细胞不能分化成DCs,推迟T细胞的活化;(b) msc抑制T细胞增殖和抑制NK和CTL反应;(c) msc诱导Th2细胞因子的生产和减少Th1细胞因子生产;(d) msc诱导EMT并分化为战乱国家分泌血管生成生长因子。在一起,这些观察结果表明,msc支持肿瘤生长和转移,这是主要基于msc的免疫抑制特性。相反,其他研究已经表明,msc可以抑制肿瘤生长和转移的(a)表达下调Stat3途径和(b) msc生产TIMP-1 TIMP-2。

尽管msc表现出相似的免疫抑制特性在慢性伤口和时间,几项研究已经观察到msc抑制癌症的发展。在慢性伤口,应用msc是有益的在时间,他们的应用程序可以是有益的或有害的。各种因素如免疫抑制、葡萄糖代谢和Th2相关的白细胞和细胞因子可能导致肿瘤恶化的净效应大于抑制。使用msc在临床用于治疗与癌症无关应该走近了这一点,需要长期跟踪/监控msc可以促进癌细胞生存和刺激潜在肿瘤的进展。

2。结论

时间类似于慢性伤口的愈合的阶段,炎症和增殖劫持或停滞。在慢性伤口,不断的炎症可以纠正通过应用msc下调T细胞,NK细胞和B细胞,导致增强的伤口愈合。的时间,不同的淋巴细胞亚型促进而不是抑制癌症恶化。肿瘤细胞也分泌免疫抑制分子和争夺营养。所有这些因素导致的复杂本质碰头。尽管一些研究已经表明,msc抑制癌症恶化,更多表明msc增加肿瘤进展和转移。因此,基于可用的文学在msc的作用时间,使用msc治疗癌症是不支持,msc的时间抑制炎症和伤口愈合所需的免疫反应。

缩写

数据可用性

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信息披露

资助者没有手稿的准备和发布的决定。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

确认

作者要感谢博士谢丽尔胡说的评论的早期阶段的准备手稿。硕士P是支持由南非医学研究理事会大学旗舰项目(SAMRC - rfa ufsp - 01 - 2013 /干细胞),该SAMRC单位以外的单位干细胞研究和药物治疗的细胞和分子医学研究所比勒陀利亚大学;硕士A和k t P是由南非医学研究理事会支持自己发起的研究资助(批准号A1A982);和硕士由国家研究基金会竞争支持未分级的研究(批准号114044)。

引用

1. ai Caplan,“成人间充质干细胞在组织工程和再生医学,”细胞生理学杂志,卷213,不。2、341 - 347年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. m . k . Majumdar m . a . Thiede j·d·莫斯卡m .穆斯林和s . l . Gerson“表型和功能的比较文化的骨髓来源间充质干细胞(msc)和基质细胞,”细胞生理学杂志,卷176,不。1,57 - 66,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. r·贝耳俾e·琼斯,d . McGonagle”的角色间充质干细胞在骨保养和维修,”受伤,38卷,不。1,S26-S32, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. m . Dominici k·勒布朗,穆勒et al .,“最低限度标准定义多功能间充质基质细胞。被国际社会公认为细胞治疗位置声明。”Cytotherapy,8卷,不。4、315 - 317年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. Kozlowska, a . Krawczenko k Futoma et al .,”异同间充质干细胞/祖细胞来源于不同的人体组织,”世界干细胞》杂志上,11卷,不。6,347 - 374年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. k·c·艾莱西·g·克莱恩,m . Avci-Adali k·d·西韦特麦克尼尔,和w . k . Aicher“人类来自不同来源的间充质基质细胞分化的细胞表面蛋白的表达和显示不同的分化模式,”干细胞国际卷。2016年,9页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. a . Papait f·r·蒂芬妮a . Cargnoni m . Magatti o . Parolini和a . r . Silini“msc在肿瘤微环境的多方面的角色:与免疫细胞的相互作用治疗和剥削,”细胞和发育生物学的前沿,8卷,第447 - 447页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m·科y . b . Moreira大肠Zucconi et al .,“基因表达谱成对脐带间充质干细胞的单位:绳不同于血,”干细胞的评论和报道,5卷,不。4、387 - 401年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. r·e·纽曼,d . Yoo l·r·马和a . Danilkovitch-Miagkova”与间充质干细胞治疗炎性疾病,”炎症和过敏药物目标(以前当前药物Targets-Inflammation &过敏),8卷,不。2、110 - 123年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. a .乌切利对l . Moretta作品,诉皮斯托亚,“间充质干细胞在健康和疾病,”自然评论。免疫学,8卷,不。9日,第736 - 726页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. d .江y气:g·沃克et al .,“脂肪组织衍生msc的影响由运营商定义的化学全层皮肤的伤口愈合,”生物材料,34卷,不。10日,2501 - 2515年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. a . Nuschke”活动的间充质干细胞在治疗慢性皮肤伤口愈合,”器官发生,10卷,不。1,29-37,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. j . a . Ankrum j . f . Ong和j·m·卡普,“间充质干细胞:免疫逃避,不免疫的特权,”自然生物技术,32卷,不。3、252 - 260年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. s .马克松e·a·洛佩兹,d . Yoo a . Danilkovitch-Miagkova和m . a . LeRoux“简洁点评:间充质干细胞在创伤修复中的作用,“干细胞转化医学,1卷,不。2、142 - 149年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. a . m .霍金和n s纪伯伦:间充质干细胞旁分泌信号和分化在皮肤伤口修复,”实验细胞研究,卷316,不。14日,第2219 - 2213页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. h·f·德沃夏克,“肿瘤:伤口不愈合。相似性肿瘤基质生成和伤口的愈合速度。”《新英格兰医学杂志》上,卷315,不。26日,第1659 - 1650页,1986年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. m . Timaner n . Letko-Khait r . Kotsofruk et al .,“Therapy-educated间充质干细胞对肿瘤起源细胞,丰富”癌症研究,卷78,不。5,1253 - 1265年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. f·t·马丁·r·m·德怀尔j·凯利et al .,“潜在作用的间充质干细胞(msc)乳房肿瘤微环境:刺激上皮间充质转变(EMT)”乳腺癌研究和治疗,卷124,不。2、317 - 326年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. X.-l。燕,C.-j。傅,l . Chen等人“间充质干细胞从原发性乳腺癌组织促进癌症扩散,提高mammosphere部分通过EGF、EGFR / Akt通路,形成“乳腺癌研究和治疗,卷132,不。1,第164 - 153页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. r·h·戈尔茨坦·m·r·里根k·安德森,d·l·卡普兰和m . Rosenblatt“人类骨骨髓来源msc能原位乳腺癌肿瘤和促进骨转移,”癌症研究,卷70,不。24日,第10050 - 10044页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. H.-S。许,j·h·林,t·w·许et al .,“间充质干细胞促进肺癌开始通过激活il - 6 / JAK2 / STAT3通路,”肺癌,卷75,不。2、167 - 177年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. l .愣,y王:他et al .,“分子成像评估的间充质干细胞介导的乳腺癌治疗,”生物材料,35卷,不。19日,5162 - 5170年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. n .他y, x Lei et al .,“msc抑制乳腺癌细胞的肿瘤恶化,提高辐射敏感度显示Stat3信号通路,”细胞死亡和疾病,9卷,不。10日,第1026条,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. m·r·克拉克·m·伊霍夫和s·k·贝尔德,“间充质干细胞抑制乳腺癌细胞迁移和入侵通过分泌组织抑制剂metalloproteinase-1和2”分子致癌作用,54卷,不。10日,1214 - 1219年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. t . a . Wilgus”免疫细胞治疗皮肤伤口:有影响力的球员在每个阶段的修复,”药理研究,卷。58岁的没有。2、112 - 116年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. t . n . Demidova-Rice m·r·汉布林和i . m .赫尔曼,“急性和受损的伤口愈合:病理生理学和当前药物输送方法,第1部分:正常和慢性伤口:生物学,原因,和护理方法,”皮肤及伤口护理的发展,25卷,不。7日,21,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 美国伊诺克和p .价格”的细胞,分子和生化急性伤口愈合的病理生理学差异,老年慢性伤口和伤口,“世界范围内的伤口卷,13 - 17,2004页。视图:谷歌学术搜索
28. 美国艾利斯、e·j·林和d .鞑靼”免疫学伤口愈合。”当前皮肤科报告,7卷,不。4、350 - 358年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. d·e·A·科米、k . Khomtchouk和p·l·圣玛丽亚”回顾的贡献肥大细胞在伤口愈合:涉及的分子和细胞机制,“临床检查过敏和免疫学,卷。58岁的没有。3、298 - 312年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. n .西美国Ito、h·铃木和k . i Isobe”抗体受伤组织提高皮肤伤口愈合。”免疫学,卷128,不。3、369 - 380年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. d . m . Zaiss c . m . Minutti和j·a . Knipper”调控t细胞的免疫和non-immune-mediated角色在伤口愈合过程中,“免疫学,卷157,不。3、190 - 197年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. e·a·格赖斯和j·a·塞格雷”相互作用的微生物与先天免疫反应在慢性伤口,“实验医学和生物学的发展卷。946年,55 - 68、2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. y华和g .作者将肿瘤与慢性伤口:免疫细胞的角度来看,“免疫学前沿,10卷,不。2178年1 - 11,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. k . Rosner c·罗斯,t . Karlsmark a·a·彼得森f . Gottrup和g . l . a . n . g . e . Vejlsgaard“免疫组织化学特征的皮肤细胞渗透不同地区慢性腿部溃疡,”学院,卷103,不。1 - 6,293 - 299年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. a·l·布鲁巴克·d·f·施耐德,e·j·科瓦奇“中性粒细胞和自然杀伤T细胞,伤口愈合的负调控,”皮肤科专家审查》第六卷,没有。1,5 - 8,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. m·a . m .以后e . n . Lamme j . Zeegelaar j . r . Mekkes j . d . Bos和大肠Middelkoop慢性糖尿病的细胞渗透和细胞外基质的差异和静脉溃疡与急性创伤。”皮肤病学研究杂志》上,卷111,不。5,850 - 857年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. 土伦,l·布列塔尼的k·r·泰勒等。“人类skin-resident T细胞在伤口愈合的作用,“实验医学杂志,卷206,不。4、743 - 750年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. r·f·Sirbulescu c . k . Boehm大肠等。不久,“成熟B细胞加速伤口愈合后急性和慢性糖尿病皮肤病变,“伤口修复和再生,25卷,不。5,774 - 791年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. a . h .譬如美国Moradi Tuchayi, a Zaalberg et al .,“IL-33 /调节性T细胞轴触发慢性炎症,肿瘤促进免疫环境的发展”美国国家科学院院刊》上,卷116,不。7,2646 - 2651年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. p . Krzyszczyk r .城堡,a·帕尔默和f . Berthiaume“巨噬细胞在急性和慢性伤口愈合的作用,干预措施促进pro-wound治疗表型,”前沿生理学9卷,第419 - 419页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. c . Chen g . s .舒尔茨·m·布洛赫p·d·爱德华兹,s . teb a和b .桅杆,”老鼠伤口延迟愈合的分子和机械的验证作为人类慢性伤口模型”伤口修复和再生,7卷,不。6,486 - 494年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. j .杨s方许l . et al .,“间充质基质细胞的临床应用(msc)在骨科疾病,”基质Cells-Structure、功能和治疗意义,2018年IntechOpen。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. j . Larouche s Sheoran k Maruyama, m·m·马蒂诺“免疫调节皮肤伤口愈合:机制和新颖的治疗目标,“伤口护理的发展,7卷,不。7,209 - 231年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. a·麦克劳德和j . n . Mansbridge“先天免疫系统在急性和慢性伤口,“伤口护理的发展,5卷,不。2、65 - 78年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. h·l . Chen邓,崔h . et al .,“在器官炎症反应和炎症反应疾病,”Oncotarget,9卷,不。6,7204 - 7218年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. m·r·艾略特k·m·科斯特和p . s .墨菲“Efferocytosis信号调节巨噬细胞的炎症反应,”《免疫学,卷198,不。4、1387 - 1394年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. a . Tosello-Trampont f·a·瑟特大肠埃瓦尔德,和y s . Hahn“NK细胞的免疫调节作用在组织炎症和再生,”免疫学前沿,8卷,1 - 10,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. 公元前伍尔夫和t . a . Wilgus肥大细胞活动在伤口愈合:超越视觉吗?”实验皮肤病学,22卷,不。8,507 - 510年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. a . Agrawal s Agrawal, s·古普塔,“树突细胞在炎症中的作用和宽容在老年人中,损失”免疫学前沿,8卷,不。896年1 - 8,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. n Strbo:阴,o . Stojadinovic”在伤口上皮形成先天和适应性免疫反应,”伤口护理的发展,3卷,不。7,492 - 501年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. l . Chen n·d·梅塔y赵,洛杉矶DiPietro,“没有CD 4或CD 8淋巴细胞浸润的炎症细胞和细胞因子的表达变化在皮肤伤口,但不影响愈合,”实验皮肤病学,23卷,不。3、189 - 194年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. y岩田聪,a吉崎康宏认为,高村et al ., k”CD19, B淋巴细胞的反应调节器,调节伤口愈合通过hyaluronan-induced TLR4信号”美国病理学杂志》上,卷175,不。2、649 - 660年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. x雪和d . m .猎鹰”免疫细胞和细胞因子的作用在肠道伤口愈合,”国际分子科学杂志》上,20卷,不。23岁- 2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. r . f . Diegelmann,”罗伯特·f·Diegelmann选集的博士学位,”生命科学前沿9卷,第289 - 283页,2004年。视图:谷歌学术搜索
55. 诉约翰逊,t·韦伯,a .诺曼et al .,“激活间充质干细胞与抗生素和宿主先天免疫反应来控制慢性细菌感染,”科学报告,7卷,不。1队,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. l . Chen e·e·Tredget p . y . g .吴,吴y,“间充质干细胞旁分泌因子的招募巨噬细胞和内皮细胞谱系和提高伤口愈合,”《公共科学图书馆•综合》,3卷,不。4、1 - 12,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. 胡锦涛m . s . m . r .重组、h·p·洛伦兹·m·t·Longaker特区Wan,“间充质基质细胞和皮肤伤口愈合:全面审查的背景、角色,和治疗的潜力,”干细胞国际ID 6901983条,卷。2018年,13页,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. d . Kyurkchiev Bochev,大肠Ivanova-Todorova et al .,“间充质干细胞免疫调节细胞因子的分泌,”世界干细胞》杂志上》第六卷,没有。5,552 - 570年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. l . Raffaghello g·比安奇,m . Bertolotto et al .,“人类间充质干细胞抑制中性粒细胞凋亡:一个模型骨髓嗜中性粒细胞保存的利基市场,”干细胞,26卷,不。1,第162 - 151页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. 问:z, w·r·苏施s h . et al .,“人类gingiva-derived间充质干细胞引起m2巨噬细胞极化,提高皮肤的伤口愈合,”干细胞,28卷,不。10日,1856 - 1868年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. a . Corcione f . Benvenuto大肠Ferretti et al .,“人类间充质干细胞调节b细胞功能,血,卷107,不。1,第372 - 367页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. s . a . Patel j·r·迈耶s . j .希腊k·e·科克兰·m·布莱恩和p . Rameshwar间充质干细胞通过调节性T细胞保护乳腺癌细胞:间充质干细胞的作用TGF -β”,《免疫学,卷184,不。10日,5885 - 5894年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. h·k·萨勒姆和c . Thiemermann”间充质基质细胞:理解和临床现状,“干细胞,28卷,不。3、585 - 596年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. a . Albini m·b·斯波恩,“肿瘤微环境作为化学预防的目标。”自然评论癌症7卷,1 - 9,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. s . i Grivennikov f·r·Greten和m . Karin“免疫、炎症和癌症,”细胞,卷140,不。6,883 - 899年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. d·米塔尔·m·m·Gubin r·d·施赖伯和m . j .史密斯”的新见解癌症immunoediting及其三个组件阶段——消除,平衡和逃避,“当前舆论免疫学卷。27日,第16 - 25页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. l . Hinck和i Nathke变化在细胞和组织组织在乳腺癌和结肠癌的癌症,”当前细胞生物学的观点26卷,第95 - 87页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. j·k·亚当,b . Odhav和k·d·Bhoola“癌症免疫反应”,药理学和治疗,卷99,不。1,第132 - 113页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. h·冈萨雷斯,c . Hagerling, z . Werb”免疫系统癌症的角色:从开始到最终转移性肿瘤进展,”基因与发展,32卷,不。月19日至20日,第1284 - 1267页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. d . g . DeNardo和l . m . Coussens”,炎症和乳腺癌。之间的平衡的免疫反应:相声适应性和先天免疫细胞在乳腺癌的进展,”乳腺癌研究,9卷,不。4、1 - 10,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. m . l . Disis“癌症的免疫调节,”临床肿瘤学杂志,28卷,不。29日,第4538 - 4531页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. b . Chaudhary和大肠Elkord调节性T细胞在肿瘤微环境和癌症进展:角色和治疗目标,“疫苗,4卷,不。3、2016年p。28日。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. a . Sarvaria j . a .情歌,a . Saudemont”B细胞调控在癌症和抗肿瘤免疫力,”细胞与分子免疫学,14卷,不。8,662 - 674年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. s . l . Wu Saxena、m .淡路市和r·k·辛格“癌症肿瘤相关中性粒细胞:亲,”癌症,11卷,不。4、1、2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. 美国凯新,j . Pouyssegur肿瘤微环境:形状免疫反应的代谢的球员,”国际分子科学杂志》上,21卷,不。1,p。157年,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. Terren, a . Orrantia j . Vitalle o . Zenarruzabeitia f·博雷戈,“NK细胞代谢和肿瘤微环境,”免疫学前沿,10卷,不。2278年,页1 - 9,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. s . Maltby k Khazaie, k . m . McNagny“肥大细胞在肿瘤的生长:血管生成、组织改造和免疫调制,”癌症Biochimica et Biophysica学报(BBA)评论,卷1796,不。1,19-26,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. l·g·利马和r .问:蒙泰罗”,激活凝血的癌症:对肿瘤进展,”生物科学报告,33卷,不。5,701 - 710年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. b .张、z彭日成和y,“针对hemostasis-related根肿瘤治疗,”血栓形成的研究卷,187年,第196 - 186页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. s, s . Chen和j .曾TGF -β在肿瘤发生信号:一个复杂的角色(审查),“分子医学报告,17卷,不。1,第704 - 699页,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. t·多赛特g . Rao y杨et al .,“间充质干细胞在rca /显示肿瘤特异性取向Ntv-a神经胶质瘤模型,”瘤形成,13卷,不。8,716 - 725年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. b . g . Cuiffo和a . e . Karnoub”间充质干细胞在肿瘤发展:新兴角色和概念,“细胞粘附和迁移》第六卷,没有。3、220 - 230年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. x x, j .问:高,欧阳,j . Wang太阳x, y Lv,“间充质干细胞装满paclitaxel-poly (lactic-co-glycolic酸)纳米粒子glioma-targeting药物治疗”国际期刊的纳米13卷,第5248 - 5231页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. b . Layek t . Sadhukha j . Panyam, s . Prabha“纳米间充质干细胞治疗效果增加的通过真正活跃的肿瘤靶向抗癌药物,”分子癌症治疗,17卷,不。6,1196 - 1206年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. t . Sadhukha、t·d·奥布莱恩和s . Prabha“纳米工程间充质干细胞作为靶向治疗的航空公司”《控释卷,196年,第251 - 243页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. g . m . Spaggiari h . Abdelrazik f . Becchetti和l . Moretta作品“msc抑制monocyte-derived DC的成熟和功能的选择性干扰的产生不成熟的DC:核心作用的MSC-derived前列腺素E2,”血,卷113,不。26日,第6583 - 6576页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. p . f . Yu, y, y y汉et al .,“TNFα激活间充质基质细胞促进乳腺癌转移通过招募CXCR2⁺中性粒细胞,”致癌基因,36卷,不。4、482 - 490年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. p . j . Mishra p . j . Mishra r . Humeniuk et al .,“Carcinoma-associated呈人类间充质干细胞的分化,“癌症研究,卷68,不。11日,第4339 - 4331页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. 答:哥,y麻醉品,a Scholer-Dahirel et al .,“成纤维细胞异质性和免疫抑制环境在人类乳腺癌,”癌症细胞,33卷,不。3、463 - 479页。e10, 2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. s . a .幸福g . Sinha o . a . Sandiford et al .,“间充质干细胞液刺激自行车静止和早期乳腺癌休眠在骨髓,“癌症研究,卷76,不。19日,5832 - 5844年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. 凌x, f·马里尼,m . Konopleva et al .,“间充质干细胞overexpressing干扰素-β抑制乳腺癌生长和转移Stat3信号在同基因的肿瘤模型中,“肿瘤微环境,3卷,不。1,第95 - 83页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. b .太阳,k . h .卢武铉j . r .公园et al。”治疗的潜力间充质基质细胞在小鼠乳腺癌转移模型中,“Cytotherapy,11卷,不。3、289 - 298年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. j。李,S.-R。公园,B.-K。荣格et al .,“液囊来源于间充质干细胞抑制血管生成,显示VEGF表达在乳腺癌细胞中,“《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。12篇文章e84256 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. 朱y, z太阳,问:韩寒et al .,“人类间充质干细胞分泌消退抑制肿瘤细胞增殖,”白血病,23卷,不。5,925 - 933年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. n . Haque m·t·拉赫曼n . h·阿布Kasim和a . m . Alabsi“缺氧培养条件作为解决方案为基础的间充质干细胞再生疗法,”科学世界日报卷。2013年,12页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. b . Antebi l·a·罗德里格斯k·p·沃克et al .,“短期生理缺氧强化间充质干细胞的治疗功能,“干细胞研究与治疗,9卷,不。265年,页1 - 15,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. c .威廉a . Scherzad m .布雷根茨et al .,“交互头颈部鳞状细胞癌的细胞和间充质干细胞在缺氧和normoxia,”肿瘤的信件,20卷,不。5,页1 - 9,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. 李w·林黄l . y . et al .,“间充质干细胞和癌症:临床的挑战和机遇,”生物医学研究的国际卷,2019篇文章ID 2820853, 12页,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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