文摘
介绍。可靠的预后因素的识别是一个至关重要的要求IgA肾病患者(IgAN)。在这里,我们探讨了血清氯水平和患者预后之间的关系IgAN。方法。我们招募了所有主要IgAN患者,肾活检诊断,1之间圣2015年1月1圣2019年4月。患者分为两组(高氯组和低氯组)基于最好的截止值从生存接受者操作特征(ROC)曲线。两组的基线临床病理的特点进行比较。Cox比例风险模型被用来确定患者的血清氯水平的预后价值IgAN。最后,我们筛选可靠的预后指标,建立了一个临床预测模型和模型的性能进行验证。结果。与高氯组患者相比,低氯组中的患者24小时尿总蛋白的含量明显低于(24 h-UTP),血清肌酐(sCr),和更高水平的血红蛋白(Hb)、白蛋白(所有 ),牛津和更少的比例分类等级E1(内皮细胞增殖)和T2(肾小管萎缩和肾间质纤维化)。考克斯分析显示, 是一个重要和IgAN(患者预后的独立危险因素 )。血清氯,可控硅,T,高血压,和Hb是用于生成一个预后预测模型。的 - - - - - -指数的预测模型分别为0.80,0.86,和0.78,1,2,3年,分别;荆棘得分分别为0.06、0.09和0.16,分别。结论。一个 被认定为重大而IgAN患者的预后的独立危险因素。使用血清氯生成预后预测模型,可控硅,T,高血压,和Hb;这个模型表现出良好的预测效果。
1。介绍
主要IgA肾病(IgAN)是世界上最常见的原发性肾小球肾炎的主要原因和终末期肾病(ESRD)患者中原发性肾小球疾病(1]。目前,大多数接受致病机制IgAN与“多个支安打”理论(2),“达到1”,生产galactose-deficient IgA1 (Gd-IgA1)在流通,“2”,Gd-IgA1抗体的生产,形成“Hit-3,”Gd-IgA1包含循环免疫复合物(CIC),和“4”,中投在肾脏的沉积导致肾损伤。免疫和炎症机制的重要作用的发生和发展IgAN已逐渐成为公认(2- - - - - -4]。此外,研究者们逐渐发现了一个数量的预测患者的预后IgAN基于临床、病理、遗传和非侵入性生物标记(5]。然而,这些参数与可怜的敏感性,创伤,和高成本。因此,有一个明确的需要确定一个更方便和准确地预测IgAN患者的预后。
肾功能的逐渐损失不可避免地伴随着大量的电解质和酸碱度的改变6- - - - - -9]。这些疾病是复杂与肾脏疾病患者的发病率和死亡率10),特别是对于钾失衡,代谢性酸中毒,骨矿物质代谢失调。氯离子是最丰富的离子在细胞外液和起着至关重要的作用在调节人体的功能(11),包括维护渗透压、酸碱度平衡,肌肉活动和水之间的流体的运动隔间(11]。随着时间的推移,研究逐渐开始认识到氯的重要性,尤其是在正在进行的调查有关酸碱机制(12)和氯离子通道(13]。然而,很少有研究调查了血清氯和IgAN的肾脏预后之间的关系。基于之前的研究,血清氯疾病可能对肾功能产生不良影响;目前认为hyperchloremia更接近于肾损伤的严重程度比低氯血(14]。高水平的血清氯会导致释放凝血恶烷(15)和增强肾血管收缩剂的反应,如血管紧张素ⅱ(16]。此外,高氯水平可以诱导肾小球致密斑的反馈机制,造成肾小球肠系膜传入小动脉的收缩;这个过程也可能降低肾小球滤过率(17]。此外,高氯水平往往与代谢性酸中毒(12]。高氯的酸中毒endothelin-1和醛固酮的生产增加,阻力指标炎症和损伤,也许可以从而导致从而加速发展慢性肾脏疾病(CKD) [10]。因此,我们假设血清氯水平会影响IgAN的临床和病理指标和预后。本研究的主要目的是探讨血清氯和之间的关系的临床和病理指标IgAN,以及患者的预后。
2。材料和方法
2.1。研究人群
我们入学之间biopsy-based诊断的患者主要IgAN 1圣2015年1月1圣2019年4月在郑州大学第一附属医院。入选标准包括下列事项:(1)主要IgAN被肾活检诊断,(2)随访时间超过6个月,和(3)没有使用过糖皮质激素或免疫抑制剂肾活检和(4) 肾活检的时候。以下排除标准应用:(1)患者二级IgAN,包括那些患有慢性乙型肝炎、Henoch-Schonlein紫癜、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎;(2)患者的肾小球数量为谁肾活检标本是< 10;(3)患者没有一套完整的临床病理的数据;(4)一个患者 (1.73米2)1;(5)急性肾功能衰竭患者肾活检的时候;(6)患者使用choride-containing液体在肾活检。
2.2。数据采集的临床、生化和组织病理学
基线临床病理的数据记录的时候肾活检。牛津分类用于分数每个病人的病情;这涉及两个肾脏病理学家那些失明的临床资料。首先,数据被一个初级独立诊断肾脏学病理学家,然后回顾了由高级肾脏学病理学家。如果这些医生有不同的意见,一位高级的诊断肾脏是获胜18]。系膜细胞增殖分数(M)被定义为M0如果分数≤0.5,如果比分是> 0.5 M1。内皮细胞增生(E)和节段性硬化或粘连(S)被定义为E0和S0如果缺席和E1和S1如果存在。肾小管萎缩和肾间质纤维化(T)被定义为T0如果0% -25%的皮质区域与肾小管萎缩和肾间质纤维化,26% - -50% T1, T2 > 50%。新月形的病变(C)被定义为C0如果没有新月,C1 < 25%球状新月,或球状新月C2≥25%。血管损伤的程度(A)被定义为A0如果没有明显的异常,A1如果有血管壁增厚,A2如果有血管壁增厚和其他病变,如纤维素样坏死和玻璃体变性。肾小管坏死得分为0如果缺席1如果存在。免疫荧光结果与免疫球蛋白G(免疫球蛋白),免疫球蛋白M (IgM)、免疫球蛋白(IgA),和肾小球C3得分如下:0代表- / + 1代表+,2代表+ +,3代表+ + +,和4代表了+ + + +。
血清肌酐(sCr)、血清尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、24小时尿总蛋白(24 h-UTP),血清补充3 (sC3)和4 (sC4)和血清免疫球蛋白检测肌氨酸氧化酶酶方法,脲酶方法,urase-peroxidase耦合方法,一个缩二脲的方法,和一个immunoturbidimetry方法,分别使用罗氏Cobas 8000 c702自动生化分析仪。白蛋白和电解质检测到溴甲酚绿比色法和间接离子选择性电极方法,分别使用罗氏Cobas 8000 c701自动生化分析仪。血红蛋白检测了十二烷基硫酸钠的方法使用贝克曼库尔特LH750血细胞分析仪。
为了分析预后,我们使用了一个建立复合端点定义:一个可控硅水平基线数据相比增长了一倍,ESRD、死亡,或下降的表皮生长因子受体是> 30%19]。表皮生长因子受体时ESRD被定义为≤15毫升/每分钟1.73米2或者当病人需要肾脏替代治疗(RRT)(包括血液透析、腹膜透析或肾移植)。
2.3。统计方法
SurvivalROC包在软件(3.6.3版本;http://www.R-project.org)是用来计算的最佳分界点血清氯。正态分布定量变量表示为 (SDs)和基于方差的同质性, - - - - - -测试或纠正 - - - - - -测试是用于对比组。非正态的分布特征是表达为中位数和四分位范围,和Wilcoxon等级和测试被用于对比组。分类变量表达的频率和百分比,和卡方检验被用于对比组。kaplan meier生存曲线,以及调整和调整Cox比例风险模型,用于分析血清氯水平之间的关系和IgAN患者的预后。年龄、性别、高血压、24 h-UTP,可控硅,牛津分类分数调整multivariable-adjusted Cox比例风险模型(20.- - - - - -23]。此外,我们构建了一个预后预测模型。最初的临床病理的变量与生存相关评估使用单变量Cox回归(补充材料表1)。然后,我们使用forward-backward选择Akaike信息准则(AIC)来确定最终的预测因素。这一分析的基础上,我们使用血清氯、高血压、可控硅、血红蛋白(Hb)、T和牛津分类等级,在我们最后的预测模型。诺模图然后创建的模型以视觉的方式。模型的内部稳定性测试使用引导方法。模型的性能评估是基于个人的结果的预测精度(辨别能力)和生存函数的点估计的准确性(校准)。SPSS软件版本21(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)软件(3.6.3版本,http://www.R-project.org)是用于统计分析。 被认为是具有统计学意义。
3所示。结果
3.1。人口统计学和临床病理的特点
在1圣2015年1月1圣2019年4月,我们确定了394名初级IgAN患者的随访时间超过6个月。总结了临床和病理特征基准表1。总体而言,212名(54%)患者是男性,平均年龄在活组织检查 年,154名(39%)患者有高血压、平均血清氯水平 7更易/ l,可控硅是85.25 (68.00,120.00)umol / l, 24 h-UTP为1.86 g / d (0.95, 4.04)。在牛津分类,91例(23%)患者在M1组,117名(30%)患者在E1组和253例(64%)患者S1组患者数T0, T1, T2,是275年(70%),52(13%)、67年(17%),和C0, C1, C2和246年(63%)、135年(34%),12例(3%),分别为。患者随访24个月(9日)14个月,46名患者达到复合端点。
3.2。实验分组基于血清氯水平
根据survivalROC,接受者操作特征曲线下面积的(auc) 1年,2年,3年分别为0.63,0.70,和0.61,分别;1年的最佳截止点分别为105.50和105.40更易/ l(如图2年和3年1)。患者分为两组(低氯组和高氯组)的截止值105.40更易/ L。没有明显差异在随后的分析无论分组是基于截止105.40更易更易与L / L或105.50。有低氯组的247名患者和159名患者在高氯组。
3.3。血清氯水平较高的患者更严重的临床和病理表现
394名患者的临床和病理特征的低氯组和高氯组如表所示1。24 h-UTP和可控硅的低氯组明显低于高氯组[24-UTP: 1.46(0.84, 3.44)和2.64 g (1.28, 4.98), ;可控硅:83.00(67.00,111.25)和94.50 (70.00,145.00)μmol / l, ]。血清白蛋白和Hb水平低氯组显著高于高氯集团[血清白蛋白:39.10(34.30,42.90)和33.80 (24.95,38.95)g / l, ;Hb: vs。 , ]。此外,我们发现,血清尿素氮、sC3,血清钠、血清钙、血清镁、和血清免疫球蛋白G也显示两组之间相比显著差异。两组之间没有差异存在于其他指标包括高血压、UA,尿红细胞,sC4,磷、钾、血清免疫球蛋白A,血清免疫球蛋白M。
此外,我们还发现了显著减少患者一个牛津牛津分类等级的E1和分类等级的T2低氯组(E: 185(77) / 55(23)和92 (60)/ 62 (40), ;T: 178(74) / 30(13) / 32(13)和97 (63)/ 22 (14)/ 35 (23), ]。其他指标没有显著差异包括牛津分类等级的M,年代,C,和免疫球蛋白,IgM, IgA,肾小球C3, A,管状坏死,肾小球硬化,以及节段性硬化。
3.4。血清氯水平能够预测患者的预后IgAN
为了调查血清氯水平之间的关系和IgAN患者的预后,我们首先绘制kaplan meier肾存活曲线IgAN根据患者血清氯水平;结果表明,低氯组的患者有一个更好的肾存活率比高氯集团( )(图2)。然后,我们执行未经Cox回归分析,没有其他调整因素除了血清氯。这些分析显示,高氯组的患者数量明显高于达到复合终点(危害比(人力资源),3.22;95%置信区间(95% CI), 1.76 - -5.86, )(表2)。然后,我们应用三个调整Cox比例风险模型。我们选择这些指标如下原因。首先,在临床研究中,年龄和性别需要调整最初Cox比例风险模型中,无论是否有显著差异(20.- - - - - -23]。其次,高血压,24 h-UTP、可控硅和牛津分类分数已经被证明是重要的预后的危险因素患者IgAN [20.- - - - - -23]。当调整性别、年龄、可控硅,24 h-UTP,高血压,和牛津分类分数,一个 仍显示出重大协会与一个贫穷的肾患者结果IgAN(模型1:人力资源,3.09;95%置信区间,1.69 - -5.64, ;模型2:人力资源,2.33;95%置信区间,1.20 - -4.55, ;模型3:人力资源,2.05;95%置信区间,1.03 - -4.07, )。这些结果表明,血清 是一个独立的危险因素患者的预后IgAN(表吗2)。
3.5。代的一个预测预后模型基于临床和病理参数和内部验证
根据单变量Cox回归分析,我们结合血清氯水平(< 105.40更易/ L或≥105.40更易/ L)、高血压(是或否),可控硅,UA, 24 h-UTP,血清磷、Hb,和牛津分类等级(T M S, A)作为初始预后功能(补充材料表1)。然后,这些参数被减少到五个最有用的潜在的预测:血清氯(< 105.40更易/ L或≥105.40更易/ L),可控硅,牛津分类等级T,高血压,并使用forward-backward Hb与AIC选择。基于预后模型的计算图表然后构造估计1 - 2 -和3年肾存活率(如图3)。引导程序验证,200当时提取,用于内部验证。最终模型的区别的能力然后评估使用统计数据。的 - - - - - -这个模型的指数为0.80 (95% CI 0.65 - -0.94), 1年,2年为0.86 (95% CI 0.77 - -0.94),和0.78 (95% CI 0.55 - -0.97), 3年。校准是评估使用校准情节和荆棘的分数。这个模型荆棘分数为0.06 (95% CI 0.04 - -0.09), 1年,2年为0.09 (95% CI 0.05 - -0.13),和0.16 (95% CI 0.06 - -0.32) 3年;校准块如图所示4。
(一)
(b)
(c)
4所示。讨论
在目前的研究中,我们证明了 肾活检的时候与更严重的临床和病理表现和肾的结果更糟糕。
的早期识别或预测患者预后不良IgAN通常非常困难,但仍然是一个至关重要的需求。近年来,越来越多的IgAN预后指标进行了调查(24]。其中,高血压,大量蛋白尿,肾功能损害,白蛋白,严重的组织学结果已经被广泛接受(25]。然而,这些指标也伴随着一些缺点,如有限的敏感性,创伤,或高成本。近年来,已经有相当的兴趣调查的生物标记和基因指标(2];然而,这些指标可以相对昂贵,因此可能会创建一些病人的经济负担。因此,有一个明确的需要确定一个方便,便宜,具体的,高度敏感的指标。
在先前的研究中,玛丽等人证明了高渗氯化钠狗导致瞬态肾血管舒张,可能是有关等离子体过度紧张持续肾血管收缩和减少表皮生长因子受体(15]。在另一项研究中,Tanake等人使用病患者自发性高血压大鼠(SHRSP)表明,氯离子放大微血管病加剧高血压和可能通过增加血浆肾素活性(PRA),可能通过压缩肾传入小动脉(16]。此外,氯离子可以诱导肾小球反馈机制在浓密的斑块,传入小动脉的收缩和肾小球肠系膜;这个过程也可以降低肾小球滤过率(26]。此外,高水平的氯不仅可以影响IgAN本身也可能伴有代谢性酸中毒,这一过程也导致肾功能损害(11]。证据支持一个代谢性酸中毒与患者的预后关系IgAN仍然有限;虽然,代谢性酸中毒与加速有关慢性肾病进展和全因死亡率升高,因此为IgAN[的发病机制提供新的线索27]。
在目前的研究中,我们使用survivalROC软件将病人分成两组根据氯水平。尽管变量统计方法可用于截断点的选择(24),这些往往不会与疾病预后与早期预测截止点,从而减少临床适用性和减少统计力量(28]。先前的研究显示,survivalROC软件可以促进发展的合格标准为临床试验(28];这意味着我们的截止值不仅是有用的实验分组但他们也有助于疾病的早期预测和预后。
相比人口统计学、临床和病理的两组基线之间的数据,我们发现IgAN更严重的临床和病理指标血清氯水平≥105.4时更易与L。
根据单变量和多变量Cox回归分析 是一个为IgAN独立而重要的危险因素。尽管血清中氯含量的范围106 - 107年临床实验室要求更高的极限更易与L,我们特别考虑血清氯水平之间的关系和IgAN患者的预后。因此,我们认为,限制这类患者的血清氯水平越高应该是105.4更易/ L。这一发现表明,临床医生应该密切关注IgAN患者血清氯水平的变化,并确保水平仍低于105.4更易/ L。
此外,我们还建立了一个临床预后预测模型,其中包括可控硅,血清氯水平(< 105.4更易/ l或≥105.4更易/ l),高血压,牛津分类等级T和Hb。我们对预后的预测模型根据表现出良好的区别的能力 - - - - - -索引。然而,校准块没有展示出非常好的协议。
接下来,我们考虑我们的研究结果与许多因素有关。首先,0.9%氯化钠溶液是广泛应用于临床工作;这包含一个氯离子的浓度高于正常生理范围(29日]。这可能导致hyperchloremia和代谢性酸中毒30.]。考虑IgAN血清氯水平的影响,有可能取代氯化钠溶液与其他解决方案或限制使用氯化钠溶液;这些可能性应该作进一步的调查。然而,在现有的文献中一些文章可能支持我们的建议17,30.]。例如,马里等人用双盲法比较结果的肾移植患者包括乳酸林格液林格氏溶液和0.9%氯化钠溶液(30.]。数据显示,hyperchloremia和代谢性酸中毒更常见的组患者接受0.9%的氯化钠。在另一项研究中,Yunos等人证明了限制使用氯液体的三级ICU减少急性肾损伤的发生率和肾脏替代治疗的需求(30.]。重要的是要强调病人在我们的研究中获得的血液样本收集肾活检的那天上午之前使用任何含氯液体,从而表明我们的结果不受混杂因素的影响。其次,99.1%的氯离子是由肾脏重吸收的(26]。它可能会提高IgAN患者的预后高血清氯水平减少氯离子在肾脏的重吸收。现在需要识别途径,进一步的研究可以抑制氯离子的再吸收。有许多机制相关的肾脏的重吸收氯离子(11,31日]。其中,最重要的过程发生在近端小管的下半年,氯离子在哪里运输到细胞通过Cl- - - - - --HCO3- - - - - -换热器位于上皮细胞顶膜;氯离子进入细胞然后运输到细胞间液通过K+cl- - - - - -同向转运基膜上,然后吸收进入血液。此外,氯离子也可以通过paracellular吸收途径(31日]。因此,它可能会抑制氯离子的再吸收抑制氯离子的跨膜运输的近端肾小管或paracellular通路,从而减少氯的血清水平和改善患者的预后IgAN。然而,这可能需要进一步调查。
我们的研究有一定的局限性,需要考虑。首先,这是一个单中心回顾性研究。第二,我们没有调查机制血清氯水平的提高。此外,我们的研究并没有在其他种族进行验证。
5。结论
总之, 是一个独立的和IgAN患者预后的重要危险因素。这些发现表明,我们应该更加注意IgAN患者血清氯水平。
数据可用性
原始数据中使用当前的研究可从相应的作者合理请求非商业使用。
伦理批准
第一附属医院医学伦理委员会批准了郑州大学的研究协议,并告知每个参与者获得书面同意。所有方法报告是按照指导方针和有关规定进行的郑州大学第一附属医院。
信息披露
我们的手稿已经作为“预印”“研究广场”根据以下链接https://www.researchsquare.com/article/rs-124116/v1。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
构思和设计实验是由耶鲁翟和兴晨姚明。数据收集是由兴晨姚明,Jingge高,Xinnian王。兴晨姚明,Yazhuo陈、渊源气和冯吴分析数据。Zhanzheng赵造成试剂/材料/分析工具。兴晨姚明写了论文。所有作者阅读和批准最终的手稿。耶鲁翟和兴晨姚co-first作者。
确认
我们想表达我们的感谢所有病人参与这项研究和所有的同事在肾脏学实验室和肾病理部门做了很多工作在IgAN患者的后续治疗。支持的工作是由中国国家青年自然科学基金(批准号81600555)和中国博士后科学基金(批准号2018 m640684),中国国家自然科学基金(批准号81873611),河南省科技创新团队(批准号irtsthn020 17日),中国中部平原和领导人员的基础(批准号194200510006)。
补充材料
补充表1:单变量Cox回归分析筛选变量到预后预测模式。(补充材料)