Lysophosphatidylcholine补偿保护骨髓间充质干细胞对炎症反应的影响和氧化应激损伤的视网膜内皮细胞通过TLR4 / NF -κB信号

文摘

糖尿病性视网膜病变(DR),作为一个全球失明的主要原因,是糖尿病常见的并发症之一。炎症反应和内皮细胞氧化应激损伤的发病机制的研究中扮演重要角色的博士研究的目的是调查的影响lysophosphatidylcholine (LPC)高葡萄糖的障碍——(HG)治疗人类视网膜微血管内皮细胞(HRMECs) cocultured后骨髓间充质干细胞(bmsc)和潜在的调控机制。Coculture bmsc和HRMECs transwell室进行。antioxidant-related酶的活动和分子的氧化应激损伤和炎性细胞因子的内容由ELISA测定。流式细胞术分析细胞凋亡的HRMECs治疗。HRMECs进一步接受10 - 50μg / ml LPC的调查LPC HRMECs的功能障碍的影响。西方墨点法进行评估的TLR4和p-NF——水平κB蛋白。我们发现bmsc缓解HG-induced HRMECs的炎症反应和氧化应激损伤。重要的是,LPC的补偿bmsc的保护作用在HRMECs的炎症反应和氧化应激损伤。此外,LPC的调节TLR4和p-NF——的蛋白质含量κTLR4 / NF - B,激活κB信号通路。总体而言,我们的研究表明,LPC抵消了保护作用的bmsc的炎症反应和氧化应激损伤HRMECs通过TLR4 / NF -κB信号。

1。介绍

糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病常见的并发症之一,全球失明的主要原因(1]。博士的严重性和视力丧失的程度与血糖水平的控制和糖尿病的时间长度2]。快速增长的糖尿病患者的血糖导致人类视网膜微血管内皮细胞的功能障碍(HRMECs),具体体现为炎症反应和氧化应激损伤3,4]。视网膜毛细血管受损,毛细血管内皮细胞开始扩散,和缺氧网膜组织释放血管增殖物质,促进新血管的形成,进而导致增生性糖尿病视网膜病变(PDR) [5,6]。增加炎症和氧化应激反应被认为是发病的关键因素(博士7]。因此,迫切需要阐明高葡萄糖的规定——(HG)在HRMECs诱导氧化应激和炎症。更全面的和逻辑研究的传导也要求为博士患者提供更多的治疗选择。

正如我们所知,病理性视网膜新生血管形成的主要原因是博士(8]。Antivascular内皮生长因子(VEGF)治疗取得了一个突破视网膜新生血管形成治疗(9]。然而,抗vegf治疗被证明有一些副作用,剩下的有争议的在几个方面10]。因此,必须发展新的治疗策略对视网膜新生血管形成。目前,干细胞治疗已经显示出满意的效果在临床前模型[博士11]。在各种干细胞,间充质干细胞,尤其是那些来自骨髓,一直在探索作为一个可能的治疗[博士12]。之前表示,骨髓间充质干细胞(bmsc)能够迁移和整合进入宿主视网膜,显著抑制视网膜新生血管性塔夫茨和重塑毛细管网(13]。促进血管再生的bmsc分泌旁分泌因子(13]。这里,我们调查的详细功能bmsc缓解博士通过影响HRMECs障碍的发展。

Lysophosphatidylcholine (LPC)氧化低密度脂蛋白(LDL)的主要组件(14]。LPC对内皮细胞的影响是至关重要的在动脉粥样硬化等心血管疾病的进展15]。LPC可以提高生产的促炎细胞因子,il - 6等引发,TNF -α,然后聚合炎症和促进疾病的发展(16]。此外,LPC的导致内皮细胞功能障碍通过产生活性氧(ROS)血管内皮和诱发氧化应激通过提升自由钙的浓度^{2 +}在肌肉细胞的细胞质、巨噬细胞和白细胞(17]。发现等离子体LPC的浓度显著升高(博士18]。它证明了LPC的水平导致餐后高血糖通过抑制葡萄糖吸收的肌肉,心脏,肝组织(18]。因此,我们的研究的目的是调查的具体调控机制的LPC的HG-treated HRMECs。

toll样受体(TLR)模式识别受体调节炎症反应时特定的分子模式上发现的内源性分子的伤害和国外生物检测(19]。TLR4属于TLR家族激活先天免疫系统(20.]。越来越多的证据表明,TLR4-mediated炎症与糖尿病血管并发症和视网膜病变(21]。高葡萄糖促进TLR4的表达,然后激活TLR4介导的氧化应激,加重了HRMEC功能障碍和胰岛素抵抗22]。此外,NF -的表达κB, TLR4的下游因子,HG-exposed细胞明显升高,导致炎性细胞因子的分泌23]。在先前的研究中,LPC的证明来触发TLR4-mediated信号通路(24]。因此,我们研究了LPC的监管是否TLR4 / NF -κ在HRMECs B通路。

在这项研究中,我们的目的是评估的影响LPC在HG-treated HRMECs, cocultured与综合。我们的研究结果可能会提供小说博士的治疗方法治疗。

2。材料和方法

2.1。Coculture bmsc HRMECs

骨髓间充质干细胞(bmsc)和人类视网膜微血管内皮细胞(HRMECs)是由宁波明州生物技术有限公司有限公司(浙江,中国)。transwell钱伯斯(0.4μm;康宁生命科学、康宁、纽约)被用于细胞coculture评估物质分泌的影响或代谢bmsc HRMECs。HRMECs付诸参议院而bmsc孵化室底部。24小时后,HRMECs收获了ELISA。

2.2。细胞培养和治疗

HRMECs孵化在内皮细胞中含有1%的青霉素、链霉素和10%的胎牛血清(的边后卫;表达载体,卡尔斯巴德、钙、美国)在37°C在湿润的气氛中有5%的公司₂。葡萄糖治疗,细胞被孵化与葡萄糖(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)的浓度25毫米(HG)和5毫米(NG)三天后他们达到90%融合。LPC的治疗, HRMECs被播种到6-well文化板块。24 h后,改变了培养基和不同数量的LPC (10 - 50μg / ml;Sigma-Aldrich)补充道。孵化后三天,媒介对ELISA是收获。

2.3。BMSC隔离、文化和身份证明

人类bmsc孵化DMEM-F12补充10%的边后卫,谷酰胺,penicillin-streptomycin解决方案(100 x,稀释至1 x使用)。新鲜的介质应用于洗掉不依从细胞48 h后孵化。通道3和80%的细胞融合是选择BMSC识别。

人类bmsc 0.25%胰蛋白酶后离心分离。从离心获得的沉淀与1 x PBS洗两次计算细胞。人类bmsc ( 细胞与CD45 /毫升)探讨了抗体(ab27287 Abcam,剑桥,妈,美国),CD105抗体(ab155367 Abcam)和CD73抗体(ab157335 Abcam),随后用流式细胞术分析。

2.4。酶联免疫吸附试验(ELISA)

炎性细胞因子的内容包括白介素- 6 (IL),引发,肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)HRMECs根据过程的简单步骤进行评估ELISA®工具(Abcam)。HRMECs被•瑞帕裂解缓冲细胞溶解,离心得到上层清液。内容的谷胱甘肽(GSH)和过氧化氢酶(CAT)的活动和超氧化物歧化酶(SOD)的上层清液中细胞检测谷胱甘肽的检测设备(A006-2、南京建成生物工程研究所、南京,中国),人类的过氧化氢酶酶联免疫试剂盒(ab277396 Abcam),和人类超氧化物歧化酶1酶联免疫试剂盒(ab119520 Abcam)根据制造商的协议。标仪(热费希尔科学)应用于测量光密度在450海里。

2.5。流式细胞术

HRMECs治疗的细胞凋亡是评价膜联蛋白V /异硫氰酸荧光素(FITC)和propidium碘(PI)细胞凋亡检测试剂盒(BD生物科学,圣何塞、钙、美国)。细胞被收获,100年resuspendedμl(绑定缓冲的密度 细胞/毫升。然后,细胞被沾染了5双μl(π和10μl FITC-Annexin V的黑暗。最后,细胞凋亡率是衡量FACSCalibur流式细胞术(BD生物科学)。

2.6。西方墨点法

HRMECs收获和细胞溶解radio-immunoprecipitation化验(里帕)裂解缓冲(Beyotime、上海、中国)。蛋白质提取使用蛋白分离设备(热费希尔科学)。蛋白质浓度测定采用BCA蛋白质分析工具包(武汉博士德生物技术,中国)。等量的蛋白质接受了10%的十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(sds - page)和转移到PVDF膜(美国纽约笼罩公司)。膜堵塞5%脱脂奶粉就一夜之间在4°C的环境与主抗体TLR4 (ab13556, 1: 500年,Abcam) p-NF -κB (ab194908 1: 1000年,Abcam),和β肌动蛋白(Abcam ab8227, 1: 1000年,剑桥,妈,美国)。随后,膜清洗和孵化horseradish-peroxidase-conjugated二级抗体室温2 h。乐队的蛋白质被发现使用一个增强化学发光试剂(ECL)工具包(美国皮尔斯,罗克福德,IL)。数据归一化β肌动蛋白作为内部控制。

2.7。统计分析

数据分析使用GraphPad Prism 6.0软件(GraphPad软件、圣地亚哥、钙、美国)。这样的数据 (SD)。比较两个或两个以上的组使用学生的评估- - - - - -测试或单向方差分析(方差分析)其次是图基的事后测试。统计学意义与控制用 , ,和 。

3所示。结果

3.1。BMSC识别

bmsc的数量被发现增加了细胞集落融合在4^th天使用光学显微镜。存在没有形状bmsc通道1和3之间的区别,这两种展现长梭状(图1(一))。此外,BMSC鉴定表明,CD105和CD73积极表达而CD45消极表达BMSC的3(图1 (b))。

3.2。bmsc减轻炎症反应的HG-Treated HRMECs

炎性细胞因子的水平,如引发,il - 6和TNF -α调节博士发现了病人的发病机理和可能有协同效应(博士25]。在HG-treated HRMECs,引发、il - 6和TNF -α内容是升高(2倍, ),虽然bmsc逆转(减少40%, )肿瘤坏死因子水平的增加α引起的,il - 6,引发HG(图2(a))。因此,bmsc阻碍了炎症反应HG-treated HRMECs。

3.3。bmsc减轻氧化应激损伤和细胞凋亡在HG-Treated HRMECs

SOD, CAT,谷胱甘肽antioxidant-related酶和分子的氧化应激损伤26]。谷胱甘肽的水平、猫和SOD报道受到压制的HG-induced博士(27]。在我们的研究中,猫和SOD活动及谷胱甘肽含量降低(49%减少-66%, )在HG-treated HRMECs,减少由HG获救(1.5 - 2.3折, )通过综合治疗(图3(一个))。流式细胞术观察表明,增强HRMEC凋亡HG组。然而,coculture bmsc和HRMECs逆转(减少47%, )促进影响(三倍, )HG的细胞凋亡(图3 (b))。它可以概括bmsc减毒氧化应激损伤和细胞凋亡在HG-treated HRMECs。

3.4。LPC的补偿保护HRMECs bmsc对炎症反应的影响

LPC分析是一种有效的炎症性脂质,并增加水平的LPC与发病有关的[博士18]。我们进一步研究了LPC的影响是否bmsc的保护作用HRMECs HG,引发的水平,il - 6和TNF -α显著降低(35 - 39%减少, )在HRMECs coculture bmsc。此外,我们发现bmsc的抑制效应对炎症因子的水平部分逆转(40%增加-42%, )由LPC的治疗(图4(a))。这些数据表明,LPC的补偿保护HRMECs bmsc对炎症反应的影响。

3.5。LPC的补偿bmsc对氧化应激损伤的保护作用HRMECs

接下来,我们评估的影响LPC的水平的氧化应激相关的标记。猫和SOD活动、谷胱甘肽含量升高(1.1 - 2.4折, 和 )与bmsc HRMECs cocultured后。然而,LPC的治疗部分废除(29% -38%的抑制, 和 )bmsc对氧化应激损伤的保护作用的HRMECs(图5(一个))。此外,流式细胞术分析还表明,HRMEC凋亡抑制(下降47%, )通过综合治疗是相对地提高(提高35%, )由LPC的治疗(图5 (b))。总之,LPC的补偿bmsc对氧化应激损伤的保护作用HRMECs和废除了抑制bmsc对细胞凋亡的影响。

3.6。TLR4 / NF - LPC的激活κB信号通路

以前曾有报道称,LPC的调控TLR4和NF -水平κB p65蛋白(28]。然后我们发现TLR4的蛋白质含量和磷酸化NF -κB (p-NF -κB)。在HG-treated HRMECs, TLP4和p-NF——的水平κB蛋白是调节(2.5倍, ),和他们的蛋白水平表达下调(下降20%, )在HG-treated HRMECs cocultured bmsc。此外,部分逆转(LPC的治疗增加28%和42%, 和 )诱导bmsc(数字的表达下调的蛋白质水平6(一)和6 (b))。因此,我们得出结论,TLR4 / NF - LPC的激活κB信号通路。

4所示。讨论

博士,一个共同的和具体的糖尿病微血管并发症,仍是一个预防失明的主要原因在工作年龄的人(29日]。内皮细胞的炎症和氧化应激的indicatives博士(30.]。在血清和眼博士从糖尿病患者收集样品,发现许多炎性细胞因子和趋化因子增加(31日]。此外,氧化应激是糖尿病视网膜病变的病理生理学的主要目标32]。先前的研究已经表明,bmsc可以减轻内皮细胞的功能障碍,进而缓解[博士的发展33]。临床上,BMSC是用于治疗77岁男性患者视力丧失(34]。我们这里最初cocultured HG-treated HRMECs BMSC,我们发现HRMECs的氧化应激和炎症减轻了企业综合治疗。

作为重要的lysophospholipid, LPC的可以提高糖尿病小鼠的血糖水平,减轻炎症(35]。LPC被发现显著升高血浆的糖尿病患者(36),而血清总LPC的与新生血管性年龄相关性黄斑变性(成人高37]。LPC的主要酶产品的lipoprotein-associated磷脂酶A2 (Lp-PLA2) [38]。先前的研究调查了LPC的的影响和Lp-PLA2 diabetes-induced视网膜vasopermeability通过动物实验(39]。结果表明,LPC和Lp-PLA2参与blood-retinal屏障(马上回来)损伤在糖尿病大鼠,博士期间Lp-PLA2抑制了有效抑制马上回来通过LPC的分解和防止马上回来功能障碍,这是显示诱导血管通透性视网膜血管内皮细胞通过VEGF受体2 (VEGFR2) [39]。然而,之前的研究只探讨了LPC的糖尿病动物模型的函数,而是否LPC的扮演了一个角色在发展患者仍然博士进一步说明。因此,在我们的研究中,我们对待HRMECs LPC分析和发现LPC HRMECs的功能障碍的影响。以前,鼠标BMSC-derived液被证明防止博士(33],intravitreal bmsc被证明有可能改善视觉功能通过对糖尿病大鼠的实验40]。然后,我们目前的研究首先探讨了影响人类的bmsc发展博士的炎症反应和氧化应激。结果表明,人类bmsc减轻炎症反应和氧化应激损伤的HG-treated HRMECs。然而,LPC的补偿bmsc的保护作用HRMECs的炎症反应和氧化应激损伤。

LPC的报道作为multiactivity配体,结合各种蛋白质包括TLR4、触发一系列促炎和prooxidant通路(41]。TLR4致使博士,内皮细胞导致的过度炎症反应增强,甚至博士的发病机理(42]。许多研究已经证明,TLR4 / NF -κB轴抑制减轻一些糖尿病伴随疾病的发病和进展。例如,在糖尿病肾病GSDMD表达升高,而抑制TLR4 / NF -κB通路诱导GSDMD-related突出DKD [43]。小檗碱改善糖尿病肾病缓解炎症反应和STZ-induced通过灭活TLR4 / NF -肾损伤κB通路(44]。之前的研究结论是,BMSC-derived外来体保护反对通过抑制TLR4 / NF -博士κB信号通路(33),表明TLR4 / NF -κ发展博士B信号通路产生一定的影响。在我们的研究中,我们评估TLR4和p-NF——的水平κLPC的治疗后B蛋白探索LPC的能否激活TLR4 / NF -κB通路。我们发现LPC偏移保护作用的bmsc的炎症反应和氧化应激损伤HRMECs通过TLR4 / NF -κB信号。然而,我们的研究的结果仍然是通过进一步完善在活的有机体内实验验证的影响和潜在机制LPC的博士待遇。

总之,LPC偏移保护作用的bmsc的炎症反应和氧化应激损伤通过TLR4 / NF - HRMECsκB信号。这项研究可能会扩大我们的心灵治疗博士LPC TLR4 / NF -κ在未来B-based靶向治疗。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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