文摘
目的。评估的有效性Janus激酶(激酶)抑制剂治疗患者的自身免疫性疾病和炎症性眼疾病相关。方法。我们确定了相关文献筛选MEDLINE, PubMed,随机对照试验和Cochrane数据库,队列研究,病例控制,和案例报告。结果。七个研究,包括11名患者中,包含在最终的系统分析。的11个患者中,有5例青少年特发性关节炎——(JIA)相关的葡萄膜炎,1例的类风湿性关节炎(RA)相关的角膜炎,1例的RA-associated巩膜炎,1例psoriasis-associated结膜炎、非感染性巩膜炎2例,1例疑似患有自身免疫性疾病的葡萄膜炎的。这些11病人充分回应了常规治疗,包括生物制剂;这些都是难治性病例和转向木菠萝抑制剂治疗。无论他们是否患有葡萄膜炎、巩膜炎,或其他类型的眼部炎症,所有11个病人显示改善木菠萝抑制剂没有明显的副作用。不同类型的木菠萝抑制剂可能与不同的反应,当用于治疗眼部炎症。结论。激酶抑制剂可能代表另一种治疗选择患者自身免疫眼部炎症。
1。介绍
非感染性炎症性眼疾病的上下文中可以发生在隔离或系统性自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎(RA)、青少年特发性关节炎(JIA),强直性脊柱炎(as)、系统性血管炎(SV)。眼部炎症包括种类繁多的眼部炎症,频繁出现在巩膜炎、角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎,视网膜炎;这些条件会导致其他一些该人群眼部并发症。
目前,眼部并发症等传统治疗非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),糖皮质激素,和常规疾病修饰治疗风湿病的药物(cDMARDs) [1]。然而,一些病人停止响应这样的疗法。已报告的几类生物制剂来控制眼部炎症,包括tnf阻滞剂,叫,和利妥昔单抗(2- - - - - -5]。然而,文献也报告说,一些严重的病例耐火材料和未能达到缓解(2,3]。
Janus激酶(激酶)通路中发挥着关键作用在炎症细胞调节,细胞因子生产,促炎信号转导(6,7]。JAK通路的失调与各种炎症和自身免疫性疾病的发病机制。因此,木菠萝抑制剂有可能减轻炎症过程。然而,木菠萝抑制剂的应用相对较新的临床治疗,特别是对于自身免疫性疾病。研究数据不是十分充裕对这个特别感兴趣的领域。在这项研究中,我们旨在总结和分析现有证据相关的功效不同的激酶抑制剂对控制眼部炎症。
2。方法
2.1。包含和排除标准
我们进行了一项回顾性和系统评价的非感染性炎症患者眼部疾病和木菠萝抑制剂治疗。我们检查了一系列的文学类型,包括随机对照试验,队列研究,病例报告。这些文章涉及一系列炎症眼部疾病,包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎、结膜炎、视网膜炎。在我们的文献搜索,我们定义木菠萝抑制剂tofacitinib, baricitinib, jakinib ruxolitinib, filgotinib。
文章被排除在外,如果任何传染性病原体有关。我们也排除了涉及动物实验研究和文学,一直重复,不完整,或含有明显的错误。
2.2。搜索策略
文献搜索是由两个独立的调查。研究人员筛选了MEDLINE、PubMed和Cochrane数据库相关的文章,从开始到2021年3月出版。搜索算法包括几个关键词据报道,由布尔运算符连接控制眼部炎症。首先,关键词“两面神激酶抑制剂”、“木菠萝抑制剂”,“tofacitinib”、“baricitinib”,“jakinib”、“ruxolitinib”和“filgotinib”被布尔操作符”或“连接。接下来,关键词“眼部炎症”、“episcleritis”、“巩膜炎”,“葡萄膜炎”、“角膜炎”、“结膜炎”,“视网膜血管炎”,“视网膜”被布尔操作符”或“连接。最后,这些搜索结果被布尔操作符”和“连接。两个独立调查人员搜查了已发表的研究和评估。任何分歧通过共识来解决。
2.3。统计分析
我们回顾性整理一系列人口、临床和治疗数据,包括作者、出版日期、原产国、性别、年龄、疾病持续时间、诊断、并发症,先前的治疗历史,和治疗结果。数据分析使用IBM SPSS统计窗口,24版本。对于定量变量,我们计算平均值和标准偏差。
3所示。结果
3.1。研究选择和功能
共63篇文章分别确定来自MEDLINE, PubMed和Cochrane数据库。图1提供流程图显示过程回顾文献。所有的确认文章案例报告;我们没有确定任何相关的随机对照试验文献搜索,队列研究,或者横断面调查。最早的病例报告于2014年出版。共有7篇文章报道的疗效木菠萝抑制剂用于治疗眼部炎症;11例患者包括(8- - - - - -14]。总结了所有包括文章的基本特征表1。
3.2。患者的人口统计学和临床特征
我们确定了11之前出现眼部炎症和接受治疗的病人管理涉及木菠萝抑制剂。的11个患者中,5例(45.45%)有JIA-associated葡萄膜炎(11,12),1例(9.09%)有RA-associated角膜炎(8),1例(9.09%)有RA-associated巩膜炎(14),1例(9.09%)有psoriasis-associated结膜炎(9),2例(18.18%)有非感染性巩膜炎,1例(9.09%)有葡萄膜炎疑似自身免疫性疾病(10,13)(表1)。根据葡萄膜炎的分类提出的标准化术语(太阳)工作小组15],有6例葡萄膜炎包括前葡萄膜炎2例(33.33%),3例panuveitis(50.00%), 1例前葡萄膜炎和中间葡萄膜炎(16.67%)。这些病人患有上述眼部组织的炎症,甚至有并发症包括黄斑水肿、视网膜脱离、白内障、角膜病,和青光眼。在这些文章中,有3 8男性和女性的平均年龄和平均疾病持续时间,分别 年(范围:18 - 65年) 年(范围:2-34年)(表2)。
3.3。以前治疗的历史
的一些识别涉及传统的DMARDs的患者接受治疗。所有患者眼部炎症的长期历史,获得复杂的治疗,无法实现长期、稳定的解决方案。单一疗法涉及传统的DMARDs通常报告是无效的。即使在联合治疗方法,大部分的确定患者未能显示足够的改进;有些人甚至出现明显的副作用(表3)。
我们的文献检索显示,生物抑制剂只提供临时救济(表4)。这些病人经历了频繁的耀斑的系统性症状和眼部症状。大多数患者接受联合治疗的方法包括多种形式的类固醇包括6例使用强的松治疗,1病人用甲基强的松龙治疗,1例接受地塞米松。三个人完全接受当地的注入和外用和口服类固醇;六人一个或两个治疗方法。眼部炎症局部类固醇滴耐火材料。局部注射类固醇通常导致短暂的解脱。口服强的松通常是有效的但很难锥形没有诱导耀斑(表5)。
由于严重的并发症,一些患者进行了手术。1号病人接受了角膜上胶过程的右眼8]。病人2号收到的双边植入肤轻松醋酸酯intravitreal植入物(10]。患者4号收到白内障手术,人工晶状体(IOL)植入眼睛和她的右眼玻璃体切除术(11]。病人6号接受白内障摘除术(12]。最后,病人9号接受白内障摘除人工晶体植入术(12]。
3.4。激酶抑制剂治疗
无论使用哪种类型的激酶抑制剂,所有的案例报告,除了病人8号(12),显示良好的功效对眼部症状。无论病人是否接受单药治疗或联合治疗,几乎所有获得某种形式的控制他们的身体状况。关于系统性症状,结合baricitinib MTX和强的松治疗,仍然显示一个不完整的治疗反应和复发的活动关节炎症。没有报道,服用tofacitinib系统性症状是活跃的。现有的文献表明,它可能更容易控制系统性症状。在某些案例报告,tofacitinib治疗的反应是迅速的;炎症通常是内解决一个或两个星期(表6)。
文献分析表明,副作用是罕见的。唯一的病人11号经历了低水平的嗜中性粒细胞治疗期间涉及baricitinib和MTX(中9]。这导致baricitinib的停药2周;随后,病人没有经历任何不利影响。然而,我们不能排除MTX的潜在不利影响(表6)。
一些文献描述了使用激酶抑制剂来治疗葡萄膜炎患者和巩膜炎;前房细胞减少的分级预处理、后处理。其他的指标,包括最佳矫正视力和中央中心凹厚度的,(表显示明显的改进7)。
4所示。讨论
眼球由不同的层,分离免疫环境。多种机制导致当地的免疫耐受,包括缺乏血管角膜、前房,免疫抑制因素,并通过前房炎症调节(16]。眼后段的也是一个独特的结构,包含感光细胞和视网膜色素上皮细胞;这形成一个物理屏障,从视网膜空间系统性免疫系统(17]。然而,炎症风湿性疾病可以影响多层结构和在眼部微环境有破坏性的影响。因此,炎症性眼科疾病是一组异构炎症条件影响不同解剖眼部组织,涉及巩膜炎、角膜炎、前葡萄膜炎,后葡萄膜炎,视网膜血管炎;这些发生在隔离或上下文的系统性自身免疫性疾病。系统性自身免疫性疾病,包括眼部受累也一群不同的疾病,包括类风湿性关节炎,幼年特发性关节炎、系统性血管炎,系统性红斑狼疮,遗传病的综合症,复发polychondritis [18]。
在本文中,我们回顾了JIA-associated葡萄膜炎5例,1例RA-associated角膜炎,1例的RA-associated巩膜炎,1例psoriasis-associated结膜炎、非感染性巩膜炎2例,1例疑似患有自身免疫性疾病的葡萄膜炎的。
我们的结果与其他报告是一致的。JIA-associated葡萄膜炎是最常见的风湿性眼参与儿科患者(19]。葡萄膜炎的发病率估计患者贾范围从11.6%20.)到30% (21]。最常见的形式是慢性前葡萄膜炎,定义的分类方案公布的葡萄膜炎的标准化术语(太阳)工作小组15,22]。贾在回顾性研究中,68.3%的1081例发现慢性前葡萄膜炎(23]。急性前葡萄膜炎占16.2%,复发性前葡萄膜炎达到12%,和panuveitis仅为3.5%23]。的多种病因因素负责非感染性巩膜炎、类风湿性关节炎是一个主要原因(24]。前部分是更常见的影响比RA-related眼部并发症的后段。在243年的一项研究巩膜炎,患者最常见的风湿性疾病风湿性关节炎(15.2%)(25]。在其他的研究中,RA-related巩膜炎占大约25%的所有情况下(26]。RA-related角膜炎患者中也常见活跃巩膜炎(18]。然而,与spondyloarthritis相比,类风湿性关节炎是一种罕见的葡萄膜炎的原因(27]。眼科表现估计发生在10%的患者牛皮癣银屑病关节炎患者和31%的(PsA) (28]。另一项研究报道,PsA的主要眼部障碍患者是结膜炎(19.6%),其次是虹膜炎(7.1%)(29日]。
我们回顾文献显示,大多数的情况下接受治疗,包括糖皮质激素,传统疾病修饰治疗风湿病的几种药物,和多个生物制剂。然而,患者并没有显示出足够的改进或实现长期的决议;他们甚至出现明显的副作用,面临困境,是否继续治疗。眼的状态和系统炎症在大多数病人检查的耐火材料和严重。
一系列激酶抑制剂已经或正在开发治疗难治性病例和各种自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎、银屑病关节炎,溃疡性结肠炎,强直性脊柱炎(30.- - - - - -32]。许多细胞因子参与自身免疫和炎性疾病利用木菠萝和统计转导细胞内信号。激酶抑制剂的选择性不如生物抑制剂,可以同时多个细胞因子的信号块轴,和提供新的治疗策略33]。这些抑制剂是否能同时对眼部并发症治疗效果尚不清楚。不幸的是,审查的文献未能识别涉及大量案例系列出版物或随机对照试验。我们只有确定了几个案例报告表明木菠萝抑制剂的抗炎作用引起的炎症在各种不同的眼部组织由不同的风湿性疾病。
是很重要的,我们考虑为什么木菠萝抑制剂表现出的潜力autoimmune-related眼部炎症疾病中发挥作用。JAK-STAT通路的失调是与各种炎症和自身免疫性疾病的发病机制33,34]。JAK-STAT通路是重要的炎症细胞调节,细胞因子的生产,促炎的信号转导6,7]。
虽然眼部炎症的病因尚未完全阐明,可能是JAK / STAT通路可能参与眼部病变,因为这种机制调节致病性Th1和Th17细胞的分化。Th1和Th17细胞子集需要STAT1和STAT3在开发过程中,可能病因代理负责人类葡萄膜炎和巩膜炎和实验性自身免疫性uveoretinitis [35- - - - - -37]。在葡萄膜炎的小鼠模型,抑制SOCS1-KIR JAK / STAT信号通路,结合JAK2、会抑制和改善实验性自身免疫性葡萄膜炎(淡)38]。机制,负责这一行动涉及表达下调致病性Th17细胞的增殖,抑制炎症细胞的迁移到neuroretina淡。然而,一些研究人员报道,这种效应的tofacitinib Th1 /淡Th17平衡模型不同于SOCS1-KIR引起的影响。Tofacitinib抑制淡的发展通过减少Th1细胞的比例,而不是Th17细胞,抑制干扰素的生产γ没有施加影响IL-17及其转录因子ROR的表达γt (39]。激酶抑制剂可以控制眼内炎症和眼表炎症。在实验干眼动物模型,应用局部木菠萝抑制剂(tofacitinib)抑制眼部表面炎症和免疫的实验模型角膜thermocautery [40]。即使在眼部组织的连接结构,tofacitinib也已被证明能够防止BALB / c小鼠实验性过敏性结膜炎的磷酸化表达下调JAK3 / STAT信号[41]。
这个回顾性研究有一定的局限性,需要考虑,包括缺乏对照组,患者,缺乏高级别循证研究。然而,我们相信所有这些病例本是有价值的,可以促进我们的研究的未来方向。未来的研究可以证明木菠萝抑制剂能够提供一种新颖的治疗选择耐火材料autoimmune-related眼部炎症。
5。结论
激酶抑制剂可能代表另一种治疗选择autoimmune-related患者眼部炎症。
的利益冲突
作者都没有任何利益冲突声明。
作者的贡献
陈记温、胡惠芳Menglin贡献同样这项工作。
确认
这个项目得到了科技项目的卫生规划委员会的四川(项目没有。19 pj251) 1.3.5项目学科卓越,四川大学华西医院(项目号ZYGD18015和ZYJC18003)。作者想表达自己的感激之情EditSprings (https://www.editsprings.com/为专家提供语言服务)。