文摘

多维的睡眠特征,这与昼夜节律密切相关,主要影响某些癌症,而睡眠和肺癌之间的关系很少了。我们旨在调查睡眠是否与肺癌风险有关,通过两个示例孟德尔随机化研究。主要分析使用公开可用的GWAS总结数据从两个大的财团(英国生物库和国际肺癌联盟)。两个示例孟德尔随机化(先生)分析被用来检查是否时间类型,早上起床,睡眠时间,白天小睡,或失眠与患肺癌的风险有关。此外,多元分析先生也进行了估计睡眠特征之间的直接影响和肺癌风险独立于吸烟状态包括包年的吸烟或当前吸烟。没有证据表明时间类型之间的因果关联,早上起床的,或者白天小睡和肺癌。失眠与肺腺癌的风险更高(优势比为5.75,95%置信区间2.12 - -15.65),而睡眠时间起到了保护作用在肺癌(0.46,0.26 - -0.83)。先生在多变量分析中,失眠和睡眠时间仍有类似的结果。总之,我们发现了失眠对肺腺癌的影响风险的有力证据和不一致的证据表明睡眠时间的保护作用肺癌风险。

1。介绍

肺癌,占11.6%的所有新诊断的癌症病例和癌症相关的死亡人数的18.4% (1),带来了日益增长的全球疾病负担。吸烟已被确认为最常见的肺癌的危险因素,以及大量的流行病学研究支持这个连接(2- - - - - -4]。中年之前戒烟可以有效地降低肺癌风险。然而,越来越多的非吸烟者被诊断出患有肺癌在过去的几十年中(5- - - - - -7]。基于这一事实,注意力一直集中在修改吸烟以外的生活方式的风险因素,如睡眠。

许多研究表明睡眠影响昼夜节律在癌症中起着重要的作用,尤其是在乳腺癌(8- - - - - -11]。然而,只有有限的观察性研究说明睡眠时间和肺癌之间的联系与不一致的结果12- - - - - -16]。这些不一致的结果从流行病学研究小样本大小往往是有偏见的,后续的不足,和许多无边无际的混杂,做出不准确的因果关系。同时,更少的研究检查了睡眠和肺癌之间的关系在基因水平。

孟德尔随机化(MR)可以使用相关的遗传变异强劲与接触辅助变量来评估可改变的危险因素和疾病之间的因果联系(17,18]。中使用的辅助变量选择必须满足三个重要假设[先生19)包括以下几点:(1)SNP应该与睡眠相关特征,(2)SNP不应混淆,和(3)SNP必须通过接触影响肺癌没有直接关联。因此,这种方法可以避免测量误差,混杂,反向因果关系中总是存在的传统的临床研究。

此外,睡眠是一个多维的概念,包括时间类型,早上起床,睡眠时间,白天小睡,失眠。因此,睡眠和肺癌之间的联系的探索应该不是睡眠时间是有限的。基于有限的证据表明睡眠特征对肺癌的影响和重大的不利睡眠时间和肺功能之间的联系(20.),我们旨在进行一次两个示例研究先生估计睡眠特征之间的因果推论和肺癌的风险。

2。材料和方法

2.1。GWAS数据暴露

曝光数据从英国生物库中提取,深的大型队列研究遗传和表型数据收集超过500000人来自英国(21]。时间类型的全基因组关联研究(GWAS),早上起床,睡眠时间,白天小睡,失眠/失眠,包年的吸烟,和当前吸烟进行个体的欧洲血统 - - - - - -462434)。与统计显著性阈值( ;连锁不平衡(LD) , kb],我们确定了单核苷酸多态性(SNPs)强劲与睡眠相关性状基因工具生成。 数据代表的力量SNPs和睡眠特征之间的关系。这是有关暴露的解释方差( ),样本大小( ),的数量和单核苷酸多态性( )由公式 。一般来说, 表明所选单核苷酸多态性可能强烈预测睡眠特征(22]。

2.2。GWAS的数据结果

肺癌的GWAS汇总数据提取从国际肺癌联盟(ILCCO) [23)与27209名参与者(11348例病例和15861例对照)。ILCCO还提供信息的组织学亚型包括鳞状细胞癌和腺癌。每个SNP与睡眠相关的特征,我们从ILCCO检索它对肺癌的影响和代理SNP (LD )从1000人基因组计划结果数据集的缺席。

2.3。统计分析
2.3.1。一元两个示例分析先生

接触之间的关联(睡眠特征)和结果(肺癌)计算两个示例分析先生(24]。我们使用方差倒数加权(IVW)澄清的因果关联。我们也做了相同的程序为其亚型(鳞状细胞癌和腺癌)。结果显示为优势比(或)和95%可信区间(CI)。敏感性的结果,我们使用Egger先生回归,加权平均(25),和加权模式评估因果关联。此外,我们进行异质性检验,可以建议先生估计的可靠性。我们也使用Egger回归拦截估计水平基因多效性的大小,从而进一步说明单核苷酸多态性是否通过睡眠影响肺癌的风险特征。

进一步检测因果估计潜在违反先生的假设,我们还执行RadialMR [26)确定异常值先生分析,剔除这些异常值后进行再分析。RadialMR分析进行了使用二阶重量和一个修改 0.05水平。

2.3.2。多元先生两个示例分析

考虑到吸烟被认为是肺癌常见的危险因素,我们进行了IVW多变量先生估计每个睡眠的效果特征调整后包年吸烟或吸烟现状。进一步消除不同风险之间的相互影响和避免多重共线性,我们还执行IVW先生多变量应用套索特征选择后确定睡眠时间的影响,白天小睡,肺癌和失眠。所有的分析都复制在鳞状细胞癌和腺癌。

先生分析使用R包“TwoSampleMR”(版本0.5.5)R(4.0.3版)。

3所示。结果

3.1。SNP的特点进行分析

表1显示GWAS的源数据。每个SNP提取不同的特征和它睡觉 统计和 补充表所示3。75年有156个snp时间类型,早上起床,白天小睡91,70对睡眠时间,42失眠。苏格兰民族党影响协调后,可用的SNP在单变量两个示例,分析提出了补充表4。最后,147个snp用于仪器时间类型,72年在早上起床,白天小睡87,65对睡眠时间,42失眠。 统计范围从45到59岁,代表先生的强劲仪器分析。

表1
英国生物库特征的睡眠特征和肺癌财团。
3.2。因果影响睡眠品质肺癌
3.2.1之上。肺癌

我们发现失眠的副作用(或2.53,95% CI 1.25 - -5.12)和保护作用的睡眠时间(0.46,0.26 - -0.83)在肺癌的风险。然而,时间类型的影响,早上起床,白天小睡和未达到统计上的显著水平(0.98,0.70 - -1.16时间类型;0.99,0.62 - -1.60早上起床的;睡眠时间1.37,0.77 - -2.24)。

3.2.2。鳞状细胞肺癌

先生所有检验结果未达到统计上的显著水平(0.87,0.99 - -3.79时间类型;1.08,0.55 - -2.12早上起床的;睡眠时间0.46,0.18 - -1.18;白天小睡1.07,0.48 - -2.35;失眠和2.46,0.83 - -7.34)。

3.2.3。肺腺癌

我们观察到强的有害影响失眠(5.75,2.12 - -15.65)在肺腺癌的风险,虽然几乎没有证据表明因果的影响其他睡眠特征得到(0.85,0.61 - -1.2时间类型;2.21,0.81 - -5.99早上起床的;睡眠时间0.62,0.29 - -1.31;0.66 - -6.35和2.04,白天打盹)。

先生在多变量分析中,失眠对肺腺癌仍然显示一个不利影响调整的包年的吸烟(4.55,1.23 - -16.87)或当前吸烟(4.99,1.79 - -13.90),而睡眠时间显示保护吸烟对肺癌的影响调整这两个状态(0.47、0.25 - -0.90和0.53,-0.90,0.31)。图1研究设计。所有先生结果如表所示2和图2。


图1
孟德尔随机化的流程图。
表2
两个示例孟德尔随机化估计显示睡眠使用IVW癌症特征的影响的方法。

图2
森林的孟德尔随机化(MR)估计睡眠特征与癌症风险之间的联系。或:优势比;95%置信区间:95%置信区间;IVW:逆变量加权;MVMR:多变量变异孟德尔随机化。

通过套索特征选择功能,只保留相关特性和仪器。MVMR剩余的SNP数据上执行的结果也类似于单变量分析(补充表6)。

3.3。敏感性分析

其他结果Egger先生估计,加权平均和加权模式补充表中是可用的1。没有证据支持的存在水平多向性Egger先生回归分析(补充表2)。异质性在白天小睡时间类型和分析。睡眠时间显示只在肺癌分析异质性。我们没有观察到异质性先生在其他结果。详细的异构性测试和多向性补充表中是可用的2。剔除异常值后,这些结果与异质性,结果符合结果之前扣除(补充表5)。

4所示。讨论

在这项研究中,我们探索的因果影响五睡眠特征包括时间类型,早上起床,睡眠时间,白天小睡,失眠和肺癌,鳞状细胞肺癌和肺腺癌。失眠是有原因地与肺腺癌的风险更高,而睡眠时间显示肺癌风险的保护作用。

以往的流行病学研究只是集中在睡眠时间和肺癌之间的关系。一些研究报道u型协会(13,14),这表明睡眠时间长和短睡眠时间都与健康有关的结果。此外,荟萃分析包括32研究也表明,长睡眠时间增加癌症特异性死亡率,尤其是肺癌(12]。然而,美国男性医生队列研究,平均7.5年的随访中有不同的结论,改变睡眠时间(≤6 h /天或≥8小时/天)未能增加肺癌发病率。另一个前瞻性群组研究包括21804名参与者在加拿大也确定没有明显的不利影响睡眠时间(< 7 h /天或> 9 h /天)夜班工作时可能导致肺癌发病率。与观察性研究,我们的研究表明,睡眠时间是肺癌的一个保护性因素,建议延长睡眠时间可以减少患肺癌的风险。

除了睡眠时间,其他睡眠特征也反映睡眠状况;综合评价应包含时间类型的影响,早上起床的,失眠在肺癌。只有谢和他的同事们(13]探索协会其他睡眠特征和肺癌,表明晚上时间类型也会增加肺癌的风险除了不利睡眠时间而失眠没有影响。时间类型和早上起床的,昼夜节律密切相关,据报道乳腺癌等癌症的危险因素(8)和卵巢癌上皮(27]。然而,相比之下,谢等人的研究中,我们的研究表明反对发现时间类型并没有导致肺癌发病率和睡眠时间显示的保护作用。鉴于不同亚型的异质性,我们复制所有其他类型的分析,如鳞状细胞肺癌和肺腺癌。虽然失眠可能不是有害于肺癌、肺腺癌有意外出现一个强大的协会。癌症患者的失眠往往是一种常见的和持久的症状28,29日),特别是对于肺癌晚期的患者(30.]。

这些关联机制知之甚少。一个可能的途径是,睡眠障碍可能导致慢性肺疾病通过昼夜节律紊乱31日]。睡眠不足会导致更严重的肺部炎症(32),对肺癌的风险[至关重要33]。这些发现可能支持短睡眠时间失眠的不利影响与我们的研究结果部分是一致的。然而,缺乏证据的histology-specific失眠的影响。

据我们所知,本研究首次探索睡眠特征之间的联系和肺癌风险的基因。尽管随机控制试验(RCT)可以提供最强有力的证据,它涉及许多伦理问题和成本多少钱。观察研究,尽管这些观察到的结果调整了其他相关变量的研究,发现偏差不能被忽略。因此,先生提供的结果是最令人信服。偏见由于混杂和反向来源可以减少最小化潜在违反先生先生的假设,我们还进行了系列的敏感性分析,发现任何异常值RadialMR分析。我们还进行了多变量调整先生吸烟,肺癌的最常见和重要的风险因素。

应该考虑几个限制在我们的研究中。首先,我们的研究是基于欧洲人口。因此,我们的研究是否可以适用于其他人群需要进一步调查。第二,总结数据用于我们的先生分析没有按性别分层或吸烟。最后,睡眠特征都是自我报告。因此,它是可能导致误分类的风险。

总之,先生分析提供了有力的证据对肺腺癌和失眠的因果效应突出的肺癌发病率睡眠时间的重要性。尽管其他睡眠特征并未显示保护或负面影响肺癌,这些发现意味着我们仍然需要注意睡眠卫生减轻肺癌的风险事件。我们的研究结果可能会进一步强调足够的睡眠对健康的重要性。还需要进一步的研究来说明女性的睡眠特征和肺癌之间的关系。

数据可用性

我们的数据是来自英国生物库和肺癌国际财团,两个开放获取的数据集(https://www.mrbase.org/;https://www.ukbiobank.ac.uk/;https://ilcco.iarc.fr/)。

的利益冲突

作者声明没有金融或商业利益冲突。

作者的贡献

洁王,叫海波唐贡献同样这项工作。

确认

这项工作是由以下赠款和协会:中国国家自然科学基金(81974465和81974465),湖南省自然科学基金优秀年轻学者(2019 jj30043),和“湖湘人才招聘计划(2019 rs1009)。

补充材料

补充表1:两个示例孟德尔随机化估计显示睡眠特征对癌症的影响使用Egger先生,加权平均和加权方式方法。补充表2:敏感性分析由Egger回归拦截和异构性测试。补充表3:snp的睡眠特征提取与统计显著性阈值(英国生物库 ;连锁不平衡(LD) , kb)。补充表4:单核苷酸多态性在两个示例使用孟德尔随机化分析。补充表5:离群值选择RadialMR,剔除异常值后再分析结果。补充表6:多变量两个示例孟德尔随机化估计显示不同的睡眠特征对肺癌的影响。(补充材料)