在强直性脊柱炎患者的外周血免疫变化Anti-TNF -α治疗和治疗结果的相关性

文摘

肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)抑制剂是传统生物合成的主要类型疾病修饰治疗风湿病的药物,疗效在治疗强直性脊柱炎(AS)非甾体类抗炎药物不敏感。然而,肿瘤坏死因子的影响α抑制剂对患者的免疫细胞仍清晰地定义,以及免疫细胞治疗反应的影响也很大程度上是难以捉摸的。本研究的目的是评估后循环免疫细胞的纵向变化anti-TNF -α作为患者的治疗和对治疗的反应。35 anti-TNF——的患者接受治疗α治疗包括前瞻性观察性研究。免疫细胞的频率,包括Th1、Th2 Th17,调节性T细胞(Treg),卵泡辅助T细胞(Tfh)和监管B细胞(Breg)用流式细胞术检测外周血在基线和治疗后4个时间点。的差异之间的循环免疫细胞反应,nonresponders相比。本研究建议anti-TNF -α治疗可以显著减少促炎免疫细胞如Th17 Tfh,但显著增加循环Treg和Breg的百分比。此外,循环Breg可能是一个有前途的预测响应anti-TNF -α治疗病人。

1。介绍

强直性脊柱炎(AS)是一种慢性炎症性风湿性疾病,其特征是炎症性背痛和进步强直性脊柱1]。会导致身体机能受损包括残疾和明显降低生活质量(2,3]。非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)是主要推荐的一线药物治疗(4]。然而,非甾体抗炎药对一些并不奏效,因为患者特别是那些后期,和很大一部分仍控制不佳的患者在临床实践中(5]。因此,这些病人需要额外的治疗与常规合成疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs)或生物DMARDs [5- - - - - -7]。肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)抑制剂生物DMARDs的主要类型,在治疗的疗效,也在很大程度上已经彻底改变了治疗在过去的二十年里8]。然而,治疗反应是各种涉及高感染风险的一些病人如结核病(9,10]。改善的患者的个性化治疗策略是迫切需要的异质性在发病机理和治疗结果(11,12]。改善治疗结果,减少感染风险,降低成本,关键是为临床医生确定反应特定生物DMARDs和适当的治疗决策。

角色的T细胞亚群在的发病机制在很多作品(已报告13- - - - - -15],Th17细胞发挥关键的致病作用的发展(13,16]。除了Th17, Th1等其他T细胞亚群(14,17)和T辅助滤泡细胞(Tfh)与B细胞亚型(18- - - - - -20.)也参与的发病机制。此外,一些研究证实,B细胞参与的发病机制,例如增加监管的外周血B细胞(Breg) (21- - - - - -24]。然而,anti-TNF——的影响α治疗的免疫细胞在患者仍不明确,以及免疫细胞治疗反应的影响也很大程度上是难以捉摸的。评估后循环免疫细胞的纵向变化anti-TNF -α作为患者的治疗和对治疗的反应,我们进行了前瞻性研究的患者接受anti-TNF -α治疗。

2。方法

2.1。研究设计和病人

活跃在20 - 65岁患者招募的风湿病学在厦门大学第一附属医院。患者招募了前瞻性和随访6个月后开始anti-TNF -α治疗。入选标准如下:(1)患者遇到了1984修改后的纽约分类标准;(2)如果不治疗的历史生物DMARDs比如anti-TNF代理、anti-IL-17代理,和anti-IL-6代理人;(3)带浴室强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)得分不少于1;(4)数据的临床特征和实验室检测分析研究;(5)接受标准治疗的anti-TNF -α抑制剂;(6)没有明显感染肺结核等。排除标准如下:(1)患者治疗生物制剂如anti-TNF药物或anti-IL-6药物,(2)史的患者脊柱或关节手术,患者(3)其他严重的疾病,如癌症或心血管疾病,(4)患者有严重不良事件,停止治疗,和(5)数据的临床特征和实验室检测分析了目前的研究没有记录。共有35个病人会议包含和排除标准终于包括2018年9月至2019年1月。这项研究是我们医院伦理委员会批准,从包括病人和书面知情同意了。

2.2。结果评估和数据收集

主要终点是实现改善不少于50%的病人根据BASDAI 6个月。疾病的患者接受常规监测活动5治疗阶段包括基线,1月,2月,3个月和6个月。BASDAI 50%改善患者6个月治疗后被定义为“反应”,而未能获得改进被定义为nonresponders BASDAI 50%。其他临床和实验室参数,比如疾病持续时间、红细胞沉降率(ESR)、c反应蛋白(CRP)和前瞻性的随访记录的访问。

2.3。样本收集和PBMC隔离

从每个病人外周静脉血液收集基线(治疗前)和4 anti-TNF的起始治疗后随访阶段(1个月、2个月、3个月和6个月)。血清和血浆收集肝脏和肾脏功能的测量参数。5毫升静脉血外围用于PBMC隔离与Ficoll-Paque密度梯度离心法。孤立的PBMCs被储存在−80°C到分析。

2.4。流式细胞术表型

免疫细胞的频率,包括Th1、Th2 Th17,调节性T细胞(Treg) Tfh, Breg用流式细胞术检测外周血。简而言之,PBMCs孤立和孵化了PMA (10 ng / ml, eBioscience)和论坛(10μg / ml, eBioscience)为4 h然后收获,洗两次30分钟。然后,细胞染色和anti-CD4 anti-CD25 30分钟在4°C。在细胞内染色,干扰素抗体-γil - 4,根据染色和IL-17A Th1、Th2, Th17,分别。细胞内FoxP3也是染色,CD4细胞⁺FoxP3⁺被用来确定Treg。CD19⁺CD24^高CD38^高细胞被确定为Breg。CD4⁺PD1⁺CXCR5⁺细胞被确定为Tfh。以下反抗体染色表面或细胞内染色使用:PE-CY7-anti-CD4, PE-CY5.5-anti-CD25, FITC-anti-IL-17A PE-anti-Foxp3 FITC-anti-IFN -γ,FITC-anti-CD19 PE-anti-IL-4 PE-anti-CD24、PE-CY7-anti-CD38 PE-anti-PD1, FITC-anti-CXCR5(所有eBioscience)。

2.5。统计分析

提出了连续变量 。急救员和nonresponders使用学生的决心 - - - - - -测试或Mann-Whitney测试。不同的数据在不同的时间点与配对的评估 - - - - - -测试。免疫细胞的角色在基线预测治疗反应是由接受者操作特征(ROC)评估分析,和ROC曲线下的面积(AUC)计算。统计分析与占据(美国德克萨斯州12.0版本,StataCorps)。双面的值小于0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。因为患者的临床特点

表1总结了这些患者的临床和实验室特征(表1)。其中35岁患者,30例(85.7%)是男性。的平均年龄是 岁,平均疾病持续时间 年。在基线,意味着ASDAS-CRP和BASDAI 和 ,分别。后anti-TNF -α治疗6个月,ESR、CRP显著降低( ;表1)。平均ASDAS-CRP显著下降到1.4 ( )和BASDAI拒绝1.9 ( )在6个月。基于BASDAI,反应率在6个月后anti-TNF -α治疗是60.0% (21/35)。

3.2。Anti-TNF——后循环免疫细胞的变化α治疗

Th1、Th17 Tfh是常见的炎性免疫细胞。后anti-TNF -α治疗,Th17和Tfh逐渐减少,还有一个温和但不显著减少Th1(图1)。Anti-TNF -α治疗的比例显著降低循环Th17在治疗后1个月( ),并通过疗程效果保持(图1)。Anti-TNF -α治疗开始显著减少的百分比循环Tfh在治疗后3个月( ),和效果也显著降低在治疗后6个月( )。循环的平均百分比Th17显著减少了从0.75到0.38后6个月anti-TNF -α治疗( ;表2)。

Th2、Treg Breg关键免疫调节免疫细胞。后anti-TNF -α治疗,Treg和Breg逐渐增加,但Th2的频率没有显著改变(图1)。Anti-TNF -α治疗开始显著增加的百分比Treg和Breg在治疗后1个月( )。循环的平均百分比Treg显著增加从5.62到8.06后6个月anti-TNF -α治疗( ),和循环的平均百分比Breg显著增加从4.16到6.52 ( ;表2)。

3.3。相关性Anti-TNF——循环免疫细胞的反应α治疗的患者

基线疾病特征如年龄、疾病持续时间和ASDAS-CRP类似的反应和nonresponders之间(表3)。与nonresponders相比,反应较低水平的ESR ( )和c反应蛋白( )但BASDAI较高( )(表3)。与反应相比,nonresponders有较高比例的循环Breg基线和随访期间( )(图2和表3和4)。没有明显差异在基线Th17等其他免疫细胞的百分比,Treg, Tfh nonresponders和救援人员(表之间的关系3),类似的研究结果还发现,在6个月后anti-TNF -α治疗(表3)。

ROC分析表明Breg是最好的循环细胞在预测反应anti-TNF -α治疗的患者( ,95%可信区间0.52 - -0.88)。其他免疫细胞在预测响应anti-TNF——有限的角色α治疗(图3)。

4所示。讨论

肿瘤坏死因子的影响α抑制剂对免疫细胞的病人仍不明确。此外,免疫细胞治疗对肿瘤坏死因子的影响α抑制剂也很大程度上是难以捉摸的。因此本研究设计的前瞻性评估后循环免疫细胞的纵向变化anti-TNF -α作为患者的治疗和对治疗的反应。据我们所知,这是第一个前瞻性研究调查的影响免疫细胞治疗对肿瘤坏死因子-α抑制剂。我们发现,Th17和Tfh都逐渐减少了anti-TNF -α治疗,而Treg和Breg逐渐增加。此外,一些免疫治疗反应和nonresponders之间的区别,和反应有更高比例的循环Breg基线和随访期间,建议Breg anti-TNF——作为一个可能的预测反应α治疗病人。

是一种异质性疾病,它已被清除,为anti-TNF——病人有不同的反应α治疗(25- - - - - -27]。BASDAI基线评估有重要影响对治疗的反应(28]。我们的工作表明,与nonresponders相比,BASDAI得分较高的反应和anti-TNF——显著的响应α治疗。这项研究显示,约60%的患者至少50%改善BASDAI anti-TNF后6个月α治疗,而其他的不良反应。识别治疗结果的预测患者对临床医生做出足够的治疗决策至关重要和提供个性化治疗的患者(5- - - - - -27,29日- - - - - -31日]。目前,仍然存在缺乏明确的预测响应anti-TNF -α治疗病人。最近的系统回顾和荟萃分析显示,几个年轻等临床因素,男性,基线BASDAI预测anti-TNF——更好的响应α治疗的患者(28]。血清学标志物如基线CRP和HLA-B27也确定为预测响应anti-TNF -α治疗的患者(28]。然而,个性化治疗的病人仍困难由于有限的证据从临床研究或缺乏有效的预测(27,32]。在这项研究中,我们评估了角色的外周免疫资料如Th17 Treg, Breg anti-TNF——在预测反应α治疗的病人都HLA-B27积极。我们发现Breg anti-TNF——是一个可能的预测反应α治疗病人,但其他免疫细胞如Th17, Tfh, Treg没有候选人anti-TNF——预测反应α治疗。这些发现可能有助于识别预测响应anti-TNF -α治疗和改善个性化治疗的患者外周血中从免疫学的角度概要文件。

我们的研究的主要发现是Breg的潜在作用的预测响应anti-TNF -α治疗病人。尽管anti-TNF -α治疗可能增加的百分比循环Breg作为病人,治疗nonresponders有较高比例的循环Breg基线和随访期间,建议Breg anti-TNF——作为一个可能的预测反应α治疗(图2和表3和4)。几项研究已经评估的变化与监管表型的患者B细胞(21,33,34]。Cantaert等人首先报道,脊椎关节炎患者增加了流通监管表型(CD19的B细胞⁺CD5⁺)[21]。Bautista-Caro等人的研究也报道,患者循环CD19增加⁺CD24^嗨CD38^嗨B细胞与监管能力,anti-TNF -α治疗可以显著减少这些B细胞(子集34]。然而,CD24的另一项研究报告了类似的频率⁺CD38⁺B细胞之间的病人和控制,但这些细胞从病人减少产生il - 10,因此功能缺陷(33]。据我们所知,除了这三个研究中,没有其他研究的角色Breg已经发表。我们的研究显示,Breg可能是应对anti-TNF——有关α治疗的患者和患者高频Breg可能anti-TNF——使不良反应α疗法,它提供了新的见解Breg的角色。目前,分子机制Breg的角色的发病机制尚不清楚,需要在将来的研究中阐明。

虽然有新兴数据提供证据的参与T细胞亚群的发病机理中,很少有研究评估后循环免疫细胞的纵向变化anti-TNF -α详细治疗(35- - - - - -37]。另外,我们了解他们的角色在预测响应anti-TNF -α作为患者的治疗仍然是有限的。我们的研究结果证实了减少循环的频率anti-TNF——后淋巴细胞亚群α治疗病人。本研究建议anti-TNF -α治疗可以显著和选择性减少促炎免疫细胞如Th17 Tfh,但显著增加循环Treg的百分比。虽然很大一部分患者逐渐减少CD4的百分比⁺如Th17和Tfh子集,一些患者的百分比增加循环后Th17或Tfh anti-TNF -α治疗,表明存在可变性在治疗反应的患者。此外,这些T细胞明显子集相关应对anti-TNF -α治疗患者(图2和表3和4),这表明T细胞可能有限子集anti-TNF——角色在预测反应α治疗病人。

我们的研究表明,anti-TNF -α治疗开始显著增加的百分比循环Treg在治疗后1个月( ),及其平均百分比显著增加从5.62到8.06后6个月anti-TNF -α治疗( ,表2)。也不确定增加Treg anti-TNF治疗后部分负责anti-TNF疗法在治疗的好处。最近的一项研究表明,扩大Treg通过低剂量是有效的治疗[- 238]。anti-TNF——的影响α治疗在治疗可能至少部分增加Treg细胞介导的角色,这需要进一步研究。

本研究使用了勘察设计,因此可以提供更好的评估外周血anti-TNF -免疫学变化α治疗比研究使用回顾性收集数据。然而,在我们的研究结果进行解释时应特别谨慎,因为样本量不够大。除此之外,本研究治疗持续时间是6个月,这可能不是评价的长期疗效anti-TNF -α治疗或anti-TNF——的长期影响α免疫细胞疗法。进一步的研究与大量的病人和长期随访建议提供更多的证据。

总之,本研究表明anti-TNF -α治疗可以显著减少促炎免疫细胞如Th17 Tfh,但显著增加循环Treg的百分比和Breg病人。此外,循环Breg可能是一个有前途的预测响应anti-TNF -α治疗病人。进一步的前瞻性群组研究与大量的病人和长期随访是必要的,和分子机制的角色Breg需要阐明的发病机理。

数据可用性

所有的数据是可用的。

伦理批准

这项研究是第一附属医院伦理委员会批准的厦门大学。

同意

书面知情同意得到包括病人。

的利益冲突

所有作者宣称他们没有利益冲突。

作者的贡献

Rongjuan陈、红岩钱,小青元,本王做贡献研究概念、进行实验和数据收集,写的手稿。Shiju陈、刘元,本王分析数据。本王,施Guixiu批判性回顾了手稿。Rongjuan陈、红岩钱,小青元的贡献同样这项工作。

确认

这项工作是支持由中国国家自然科学基金(批准号。81971536,81971536,没有。U1605223)。

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