使用绿原酸反对糖尿病及其并发症

抽象的

绿原酸（CA）是一种常见于人植物饮食中的酚类化合物。CA是许多中药制剂的主要成分，近年来，已发现有降血糖，低血脂，抗炎，抗氧化剂和其他药理学性质。具体而言，Ca缓解了糖尿病（DM）的效果和预防糖尿病患者。此外，CA也有益于来自DM的并发症，例如糖尿病肾病（DN），糖尿病视网膜病变（DR）和糖尿病外周神经病变（DPN）。在此，我们审查了CA在预防和治疗DM及其并发症中的使用，为进一步的研究和医疗用途提供了背景。

1.介绍

绿原酸(CA)，也称为5-咖啡基奎尼酸(5-CQA) [1]，属于羟基肉桂酸家族，由咖啡酸和奎尼酸构成[2那3.］.在有氧呼吸期间在Shikimic酸途径的植物中产生Ca。该化合物是一种成分，不仅在食品中，还在中药制剂中[4.那5.］.在后者中，它被发现会产生低血糖[6.那7.]，降血脂[8.]，抗菌[9.]，抗氧化剂[10.]和抗炎[11.]效应。在此背景下，CA的降血糖和降血脂作用已引起人们的重视，特别是在糖尿病（DM）的预防和治疗的可能的应用[12.-14.]. 糖尿病是一种由胰岛素功能异常引起的代谢性疾病，以高血糖为特征。其主要亚型为（1）1型，绝对胰岛素缺乏；（2）2型糖尿病，或非胰岛素依赖型糖尿病，相对胰岛素缺乏和胰岛素抵抗。

根据世界卫生组织的估计，糖尿病影响全球3.66亿患者，预计到2030年，这一数字将增加到5亿[15.］.DM是中风，心脏病和肾病的高危因素，从而严重影响生活质量和严重限制社会和经济发展[16.］.尽管许多研究报告使用CA对抗DM及其并发症，但这些研究尚未得到系统性，信息散落在文献中。本综述旨在组织此信息以获取进一步研究工作和医疗用途。

2.CA预防和治疗糖尿病

2．1.CA对糖代谢的影响

持续性高血糖是糖尿病的主要特征。在糖尿病发病时，胰岛β细胞连续且过度分泌胰岛素以减少血糖，最终导致胰岛素β细胞损伤，加重高血糖。在持续高血糖的情况下，糖毒性会导致糖尿病慢性并发症[16.］.CA已被证明能降低空腹血糖;例如，在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，15名糖耐量受损的患者暴露于400 mg CA，每天三次，持续12周[12.］.In other clinical trials, CA-containing green coffee bean extract was used to reduce fasting blood glucose in 21 patients with metabolic disease, when the extract was administered in 400 mg capsules given twice a day for a total of 8 weeks [14.］.此外，当绿咖啡豆提取物在六周后达到100 mg/kg体重时，高脂肪饮食的小鼠(主要由CA组成)的血糖显著低于对照组[17.］.在另一项研究中，用含有ca的桑叶提取物、芦丁或异槲皮苷治疗2型糖尿病大鼠11天。桑叶提取物、CA和芦丁能显著降低治疗大鼠的血糖，而异槲皮苷则无明显的降糖作用，提示桑叶提取物降糖作用的50%以上可归因于CA和芦丁[18.］.Also, lower fasting blood glucose and a raised muscle glycogen were found in laboratory db/db mice when administered CA by gavage at a dose of 80 mg/kg/day for 12 weeks [19.］.在Ca对餐后血糖含量的影响期间，Tunnicliffe等。[20.]发现，饭后服用CA治疗60分钟的大鼠的血糖明显低于安慰剂治疗的大鼠。最后，当链脲佐菌素-烟酰胺诱导的DM大鼠以5 mg/kg/d的剂量处理CA 45天，治疗和对照组大鼠的血糖水平分别为105.2和282.28 mg/dL时，报告血糖低于正常[21.］.

２.２.钙对脂质含量的影响

脂代谢功能异常在DM众所周知的高风险因素[16.]，以及几份报告都强调CA的改善脂质代谢的影响。在暴露于高血糖和高脂饮食大鼠，CA改善脂质代谢，减少体重增加，肝脏重量，肠系膜和附睾脂肪重量，肝胆固醇，甘油三酯的含量，游离脂肪酸和游离血浆脂肪酸[13.］.在关于体重增加，肝脏重量和血浆游离脂肪酸的其他动物实验中报道了类似的观察结果[17.]在高脂饮食的小鼠中，主要由钙组成的绿咖啡豆提取物降低了血浆甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。Ong等人[22.]的研究报告显示，与对照组相比，db/db小鼠以250 mg/kg/天剂量CA治疗14天，血浆中总胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸水平显著降低。此外，肝组织形态学显示，CA抑制肝细胞脂肪颗粒的形成。

在暴露于高葡萄糖和高脂肪饮食SD大鼠，CA显着降低总胆固醇，低密度脂蛋白，血浆中高密度脂蛋白，肝和脂质含量[23.，但对甘油三酯没有影响。这与另一份报告相反[19.]所要求保护的正好相反;CA对甘油三酯的作用，但没有减少的游离脂肪酸和总胆固醇在血液，肝脏或肌肉。

在评估Ca和四氢透明度在DM大鼠血脂作用的研究中，Ca显着降低了胆固醇，甘油三酯，游离脂肪酸，高密度脂蛋白，低密度脂蛋白，等离子体中非常低密度的脂蛋白的含量肝脏和肾脏的脂质[21.］.最后，在金黄仓鼠饲喂高脂肪的饮食，CA通过减少内脏脂肪，血浆甘油三酯，总胆固醇，游离脂肪酸，高密度脂蛋白，低密度脂蛋白的含量抑制体重增加，以及甘油三酯和在肝脏和游离脂肪酸总胆固醇在肌肉[24.］.

2.3。对胰岛素分泌和抵抗CA的影响。

据报道，Ca以缓解胰岛素抵抗，这是DM的直接原因[25.那26.］.在临床测试中[12.]，在空腹血糖和与CA处理12周的患者的胰岛素分泌的减少，表明CA可以改善胰岛素抗性和提高胰岛素的敏感性。然而，在另一实验临床，CA没有增加的分泌胰高血糖素样肽1和葡萄糖依赖性胰岛素刺激激素[27.］.实验中执行β经CA预处理的细胞在4 mM或10 mM葡萄糖培养基中培养后胰岛素分泌增加[28.］.用胰岛素分泌细胞系INS-1E和大鼠胰岛进行的另一项实验中，观察了50μ克/毫升CA;the effect was close to that caused by 5 mM of glucose, whereas in 8.3 mM of glucose, CA significantly increased the secretion of insulin [29.]. 大鼠暴露于高脂肪饮食中，并给予50 持续20周的mg/kg CA显示胰岛素分泌增加和胰岛素抵抗改善[30.］.此外，CA治疗高脂饮食诱导的肥胖小鼠和自发性肥胖的小鼠降低了高胰岛素血症和增强的胰岛素敏感性，表明CA可以提高肥胖相关的胰岛素抵抗[31.]. 在暴露于高脂牛奶的小鼠中，钙提高了胰岛素敏感性，降低了胰岛素抵抗[32.］.最后，当肥胖小鼠暴露于高脂肪饮食时，施用Ca的绿咖啡豆提取物以剂量依赖性方式降低了胰岛素抵抗[33.］.然而，其他的临床实验已经表明，造成短期果糖过量肝胰岛素抗性的观察咖啡诱导的减少不能归因于CA或咖啡因，但其它未鉴定的活性化合物[34.］.

2.4. 钙对糖脂代谢相关酶活性的影响

葡萄糖和脂质代谢相关酶的活性及其通过天然产物的调节已成为糖尿病预防和治疗的研究热点[35.］.在体外， CA调节参与葡萄糖代谢的酶的活性。事实上,100年μ克/毫升CA竞争性抑制α- 淀粉酶，将其活性降低75％，类似于acarbose的抑制作用[36.]，这与显示结果Oboh等相一致。[37.］.CA也已被证明抑制α- 葡糖苷酶活性，但这种效果远远弱于acarbose [38.］.其他在体外研究表明CA竞争性地抑制葡萄糖-6-磷酸酶在肝脏和降低肝糖原的水解，从而促进DM的预防和治疗[39.］.

在之前的一项研究中，4-咖啡因基被证明与CA观察到的抑制有关[40］.Ca抑制了猪胰腺的同工酶α- 淀粉酶（PPA），PPA-I和PPA-II，表明这一点α淀粉酶抑制剂，可用于预防和治疗糖尿病。CA还可以调节参与脂质代谢酶的活性。何雯娜等。[41.]显示含Ca的提取物杜仲或纯CA减少肠道吸收和脂质和胆固醇的进一步转化和也减少了肝脏中的胆固醇合成。然而，在这项研究中，胰脂肪酶活性的抑制是为强杜仲提取物比相同浓度控制CA的，这表明该提取物还可以含有其它有效的协同组件。最后，在暴露于高脂肪的饮食，通过抑制脂肪酸合酶活性CA调节脂质代谢的肥胖小鼠，HMG-CoA还原酶和胆固醇酰基转移酶[42.］.

2.5. CA对DM信号转导通路的影响

胰岛素介导体内的葡萄糖代谢，并在与受体相互作用后发挥其生物活性。然后信号主要通过酪氨酸激酶途径传递到细胞内部。胰岛素信号转导涉及胰岛素受体底物（IRS）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、丝氨酸/苏氨酸激酶（Akt）和葡萄糖转运蛋白（GLUT），是目前胰岛素抵抗分子机制研究的热点[43.］.

CA是主要酚酸在Sonchus Oleraceus.，提高HepG2细胞的胰岛素敏感性[44.]. 它还降低了高胰岛素浓度引起的IRS-1表达的降低，阻止了PI3K/Akt途径的失活，也阻止了高糖暴露后观察到的GLUT4水平降低。这些结果与Liang等人的结果一致[32.在实验中，先前接触高脂肪牛奶的ca处理小鼠骨骼肌中glut4 mRNA水平升高。然而，从酚酸中提取的其他成分Sonchus Oleraceus.CA可能是造成这种影响的原因。同样，酪氨酸激酶途径的影响是由CA还是其他成分发挥的，目前仍不清楚。

在暴露于高脂肪饮食的大鼠的肠段中，Peng等人[45.[Ca授权后，显示抑制了Glut2下调。此外，动物实验表明，该下调可能已被腺苷5的活化介导 -通过CA促进的单磷酸活性蛋白激酶（AMPK）[46.］.事实上，这些作者表明CA促进AMPK和Akt磷酸化，增加GLUT4的运输细胞膜，从而促进葡萄糖的运输。事实上，GLUT4运输不能AMPKa1 / 2或AMPK抑制的基因敲除后观察。CA也显示出促进GLUT4的表达和易位，最终抑制肝脏葡萄糖生成，但AMPK抑制或敲除[后这种抑制作用消失23.］.然而，咖啡酸，CA的代谢物，而不是CA本身可能是最终为AMPK在骨骼肌活化负责以促进葡萄糖转运[47.］.

2.6。CA对氧化应激和炎症反应的影响

氧化应激和炎症反应是2型糖尿病发生和发展的关键因素[48.-50.］.这些因素导致了胰岛的形成β细胞损伤(51.那52.]加速胰岛素抵抗[53.那54.]，并增加糖尿病相关并发症的发展[55.那56.］.因此，DM的预防和治疗应受益于减轻氧化应激和炎症反应。

在DM模型大鼠，CA的施用减少脂质过氧化氢的含量，并在血液中增加的抗氧化剂的非酶含量例如谷胱甘肽（GSH），维生素C，维生素E，和血浆铜蓝蛋白[57.]，提示CA防止DM暴露于链唑霉素 - 烟酰胺诱导的氧化应激。在肝和肾，CA减少硫代巴比妥酸反应物质和过氧化氢水平，并增强超氧化物歧化酶（SOD），过氧化氢酶（CAT），谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶），和谷胱甘肽S-转移酶（GST）的活性[58.］.在肝脏和白色脂肪组织中，CA抑制F4/80和CD68蛋白和mRNA的表达，缓解炎症反应[31.］.此外，CA对胰岛素分泌-IE（INS-1E）暴露于链唑霉素（STZ）细胞[保护作用28.］.在这项研究中，CA促进了INS-1E细胞胰岛素分泌和增加GSH含量和GSH-Px活性。此外，它降低了生产活性氧物质（ROS）和由STZ细胞的形态变化的，从而保护β细胞。

3.使用CA的预防和治疗糖尿病相关的并发症

3．1.CA对糖尿病肾病(DN)的影响

DN是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是糖尿病患者死亡的主要原因之一[59］.已经有一些尝试在DN的预防和治疗使用CA。在实验糖尿病大鼠，CA降低肾丙二醛（MDA）水平，升高的SOD和谷胱甘肽过氧化物酶活性，和降低的因素（IL-6的表达，TNF-α, il - 1β）与肾脏中的氧化应激和炎症反应有关[60］.在该研究中，病理检查发现CA可减少肾小球肥大和系膜基质扩张。另一动物实验与上述结果一致，CA可增强肾脏中SOD、GSH-Px、CAT活性，降低MDA水平，下调COX-2蛋白表达，降低系膜细胞增殖和系膜扩张[61］.因此，上述结果提示CA可能通过缓解肾脏氧化应激和炎症反应来预防和治疗DN。

3.2。Ca对糖尿病视网膜病变（DR）的影响

DR是糖尿病的一种微血管并发症，是全世界中老年人视力损害的主要原因[62］.因此，CA在博士预防和治疗中的作用是激烈研究的主题。通过高效液相色谱显示的储存液提取物的DM小鼠以主要含有Ca，抑制STZ诱导的视网膜血管增殖和血清中血管内皮生长因子（VEGF）的降低含量[63］.此外，在细胞和动物实验中，CA抵消了缺氧诱导因子1-的作用α在DR期间降低VEGF表达，从而改善视网膜新生血管。这些结果与视网膜免疫荧光染色簇一致，分化和组织病理学观察簇[64］.此外，在DM大鼠中，CA改善了孤载蛋白，紧密结蛋白和血质视网膜屏障的组分的降低，并抑制了VEGF的表达[65]. 总的来说，上述结果表明CA可以在视网膜血管通透性方面减轻DR的影响。

３．３．CA对糖尿病周围神经病变(DPN)的影响

糖尿病最常见的慢性并发症之一是糖尿病全身性疾病，主要表现为周围神经病变[66]. 因此，研究已针对钙对糖尿病神经病变的影响。在DM小鼠中，CA改善了外耳道的听觉功能，减轻了中枢听觉通路的功能障碍，有助于恢复耳蜗外毛细胞损伤，预防神经瘤，保护耳毛细胞[67］.这些效果与CA对听觉功能的改善作用是一致的。此外，使用机械爪压力测试，CA是有效的缓解DM诱导的神经性疼痛，可能通过降低血糖水平，减轻氧化应激68］.

4.摘要和前景

CA是一种天然产物，可从多种来源获得，具有广泛的药理作用。与现有的降糖药物相比，其毒副作用较低。CA由于其多系统、多靶点的药理作用，可能成为治疗糖尿病复杂发病机制及其相关并发症的一种有用的临床药物。然而，目前的综述表明，CA在这方面的应用仍存在许多局限性。首先，尽管CA在不同情况下用于预防和治疗DM，但其作用机制和具体靶点尚不清楚。第二，CA在DM中的应用剂量需要进一步的证据证实。第三，过去的研究主要集中在DN、DR和DPN，但这些研究没有涉及糖尿病性脑血管病和糖尿病性心脏病。第四，CA有与西药降糖药或其他中药联合应用的潜力。这可能会降低毒性，提高疗效，以打击糖尿病最显著的影响，即血糖。最后，CA作为一种预防和治疗糖尿病的新药的开发需要在稳定性、溶解度和口服绝对生物利用度方面的改善。

的利益冲突

提交人声明不存在利益冲突。

致谢

湖南省教育厅科研基金项目(No. 17C0123);湖南省卫生计委科研基金项目(No. 17C0123);C2017010)。作者谨向EditSprings (https://www.editsprings.com/)为专家提供语言服务。

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