树突细胞免疫疗法对hiv - 1感染的进化:改进和前景

文摘

吞噬细胞树突细胞(DC)是关键,起着至关重要的作用在先天和适应性免疫反应对人类免疫缺陷病毒1型(hiv - 1)。通过处理和显示pathogen-derived抗原,树突细胞启动定向响应对感染细胞。他们激活适应性免疫系统识别其分子模式(pamp)感染的细胞。hiv - 1感染的过程中,一个成功的自适应(细胞毒性CD8⁺t细胞)响应是必要的预防的发展和传播感染的细胞。树突细胞因此被认为是一个有价值的工具发展的免疫治疗方法对hiv - 1和疫苗有效。树突状细胞疫苗在癌症的发展铺平了道路,这种形式的hiv - 1感染的免疫疗法的应用。临床试验的患者感染了hiv - 1 well-suppressed的抗逆转录病毒疗法(ART)最近执行评估DC疫苗的功效,与越来越多的hiv - 1抗原t细胞反应的目标,理想情况下清除感染和消除需要长期的艺术。本文总结和比较方法和功效的DC疫苗试验利用自体树突细胞含有hiv - 1抗原。潜在的进步和新颖的策略提高这种类型的免疫疗法的效果也进行了讨论。

1。介绍

尽管联合抗逆转录病毒治疗(ART)的证明疗效,治疗感染人类免疫缺陷病毒1型(hiv - 1)仍然需要终身使用的艺术能够有效地抑制感染患者的病毒血症。这部分归因于无效HIV-1-specific细胞介导免疫反应由于在许多患者树突状细胞功能受损的艺术。有趣的是,一小部分被感染的人称为“精英控制器”的能力控制hiv - 1复制没有艺术。这些个人的防止疾病进展归因于强劲HIV-1-specific演示和CD8抗原⁺细胞毒性t淋巴球(CTL)响应针对hiv - 1 (1,2]。树突状细胞免疫治疗可能有能力控制hiv - 1感染没有艺术,类似于精英控制器这样做的能力。这种类型的免疫疗法包括加载树突状细胞(dc)和体外抗原,然后引入回病人体内。这种方法已被研究用于治疗胰腺癌患者或黑色素瘤(3- - - - - -5]。

树突细胞已被证明是至关重要的识别hiv - 1,调节t细胞的功能,针对感染细胞的激活适应性免疫系统通过报告的hiv - 1抗原(6,7]。DCs的多功能性与归因于其他抗原呈递细胞的抗原在两个主要组织相容性复合体(MHC)我和MHC II类分子。与其他主要激活CD4免疫细胞⁺辅助T细胞通过MHC II级、DCs有能力处理和cross-present hiv - 1抗原从垂死的细胞,并将它们显示在我分子激活细胞毒性CD8 MHC类⁺淋巴细胞(8- - - - - -11]。在慢性hiv - 1感染,树突细胞已被证明的数量大幅减少,证明是低效的抗原主持人(12- - - - - -15]。此外,预测DC功能是特别困难的老年人口的疾病过程中(16]。虽然不可能提高直流数字,增强抗原捕获和表示可能有利于高度变异的控制hiv - 1的人口在患者身上。

个性化的免疫治疗方法治疗hiv - 1感染的目的了许多最近的研究,集中在帮助患者自身的免疫反应更好的目标和明确的HIV-1-infected细胞。为此,使用自体树突状细胞疫苗进行临床试验。类似于癌症,hiv - 1感染进展通过逃避免疫系统识别。此外,特别是hiv - 1已被证明妥协累人的t细胞的免疫系统。在这方面,DC免疫疗法都集中在提高诱导CTL反应(17]。

接种疫苗的免疫治疗方法是不同于其他方法,旨在引起广泛中和抗体通常针对hiv - 1结构Env蛋白质。因此,广泛中和抗体针对地区的hiv - 1信封V1 / V2循环等多糖gp120残留物,CD4结合位点没有由于基因突变而导致的“逃离”病毒(18- - - - - -20.]。DC免疫治疗方法旨在控制病毒复制和疾病进展,然而,并不完全取决于自由的中和病毒粒子。这种方法的优势在于它允许体外操作的各种方法,如coculture系统使用病人DCs与t细胞。这种形式的免疫疗法的目标是建立一个持续对hiv - 1感染患者t细胞反应,理想情况下没有关心病毒反弹。综述,设计以及一些最近的临床试验的结果包含HIV-1-specific DC疫苗的使用将给见解讨论关于潜在的免疫治疗方法为hiv - 1治疗提供一个实用的工具。

2。设计hiv - 1 Antigen-Loaded树突细胞的方法体外

位于免疫治疗方法,当然,依靠生产和操作的能力树突状细胞体外通过使用一些良好的方法。过去的研究不同的抗原的选择和技术用于向DCs提供抗原。研究涉及DCs通常使用monocyte-derived树突细胞获得HIV-1-infected病人使用leukapheresis [21- - - - - -23]。单核细胞是来源于外周血单核细胞(PBMC),然后诱导成熟在体外通过培养与细胞因子如集落刺激因子(gm - csf)(图1)。在启动在活的有机体内发布的,gm - csf细胞毒性t细胞树突细胞许可因素,已被证明能够促进costimulatory分子的表达(24,25]。其他细胞因子也可能被用于刺激成熟,包括interleukin-1β(il - 1β)、il - 4、il - 6,肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和干扰素干扰素-α和干扰素-γ(12,21- - - - - -23,26]。体外操纵DCs的优势支持所需的结果,同时避免可能发生的脱靶效应在活的有机体内,因为许多细胞因子的功能在活的有机体内反馈循环,促进相反的影响,包括hiv - 1基因表达的差别,对这些27]。

2.1。hiv - 1抗原的选择

为研究进展为hiv - 1免疫疗法,利用DC疫苗抗原加载已成为一个重要问题。hiv - 1 mRNA的使用直流负载已经变得非常普遍。自体抗原在某些情况下是针对普遍的共识序列或合成抗原的青睐。此外,抗原组合已经成为首选,大多数研究在单一抗原为了解决糟糕的长期担忧病毒抑制和免疫原性的缺乏。

树突状细胞免疫治疗方法对hiv - 1感染hiv - 1包含的使用结构和非结构蛋白。结构和酶蛋白在hiv - 1复制周期的严格要求在特定点进行编码的呕吐,波尔,env基因(28,29日]。监管蛋白质答和牧师,编码牧师和答分别为(30.- - - - - -32),同样需要高效的复制。的vif,冲程体积,nef,vpu相比之下,基因编码辅助蛋白质没有严格的要求,如无数所示在体外系统。包含附属蛋白疫苗设计的部分来自日益增长的知识的关键角色HIV-1-associated疾病的进展,尽管不是严格要求在病毒复制在体外(33,34]。

抗原可以来自患者个体(自体抗原)或综合来自共识hiv - 1序列,可以发现大量的病人。例如,三个合成肽氨基酸序列设计基于共识在插科打诨的残留386 - 394,498 - 506年的波尔,134 - 142年在Env (21]。诱导t细胞的反应确实观察到守恒的插科打诨序列加载到树突细胞在体外HIV-1-infected和HIV-1-uninfected细胞(35]。虽然共识序列出现的使用更方便,它也与缺乏特异性CD8有关⁺t细胞对不同病毒株引起失败的临床试验。最近的研究因此而不是调查使用patient-derived hiv - 1抗原和自体呕吐和辅助蛋白新牧师,冲程体积(35- - - - - -38]。hiv - 1的使用信使rna编码答和Vpx蛋白质也被研究[39,40]。的组合结构和非结构化hiv - 1抗原也可以适应,依赖守恒的地区进一步允许更多的选项在每个目标和限制蛋白质的变化临床结果(41]。除了创建一个更“个性化”的方法,利用自体抗原(图1)的好处就是允许从潜伏性感染的CD4 hiv - 1 RNA的提取⁺t淋巴球,不能通过艺术(42]。

2.2。病毒和病毒的抗原对DCs的交付方法

hiv - 1 RNA已经被病毒引入树突细胞和病毒交付方法利用不同的向量。交付方法包括常用的电穿孔以及病毒载体,如腺病毒和痘病毒(35,39,43- - - - - -45]。在最近的一项研究中,树突状细胞与慢病毒载体转导包含Vpx和被证明诱导多种促炎细胞因子以及与供体细胞抗原特异性CTL反应在体外(40]。数组的促炎细胞因子和趋化因子的感应也展示了在DCs转导与修改后的牛痘疫苗安卡拉(MVA)痘病毒载体,已被用来同时诱导monocyte-derived树突状细胞的成熟感染,以增加细胞表面CD86和HLA-DR表达(44]。DC免疫疗法实验利用病毒载体在活的有机体内交付的hiv - 1 RNA是必要的帮助澄清他们的hiv - 1患者的安全配置文件。然而,hiv - 1抗原的选择和在临床试验中加载这些年来,转移到hiv - 1 mRNA电穿孔与加载肽、灭活病毒,或整个细胞(图2)。这种技术,介绍了核酸在细胞通过与短瞬变干扰细胞膜,高压脉冲,可以达到超过90%转染效率(46- - - - - -49]。额外的分子的结合与hiv - 1抗原的DC疫苗同时使用设计提高直流功能也出现在这些试验(21,38,50- - - - - -52]。这包括DCs与RNA编码的coelectroporation CD40配体(CD40L)提高成熟和dc的抗原呈递38)(图2)。

2.3。从直流Coculture分析见解

抗原的介绍后,DCs的操作在体外共培养系统促进了设计DCs的能力诱导t细胞的激活和增殖,给予见解抗原的免疫原性和演讲的本质使用t细胞(35,44,58]。的coculture MVA-infected树突细胞在一个混合淋巴细胞培养细胞激活和增加干扰素-γ生产在CD4⁺和CD8⁺淋巴细胞)。树突状细胞诱导增殖和分化的能力Th1细胞已经被观察到的44]。评估效应和记忆的早期反应由于hiv - 1 RNA介绍树突状细胞也成为可能。自体Gag-transfected树突状细胞诱导增加中央发现CD8记忆⁺t细胞与病人t淋巴球,coculture检测如图所示的标记与各种早期人口coculture后12天内(35]。Coculture实验从而使早期分化的早期评估在不同的条件下对DCs控制体外。

3所示。变量和治疗临床试验的结果

许多hiv - 1树突状细胞疫苗已经显示的承诺在体外已达到临床试验中,患者的疗效研究well-suppressed hiv - 1感染。免疫疗法的效果可以将取决于许多因素,包括主机遗传学,病人是否继续或中止艺术治疗后,政府的必要的频率,接种的,之前他们的免疫功能不全的状态启动免疫治疗的严重程度。额外的挑战在DC免疫疗法的临床试验已经在感染hiv - 1准物种的遗传多样性个人发展在最初感染(59- - - - - -61年]。即使在艺术复制的抑制,减少但可衡量的病毒DNA的突变,导致hiv - 1基因型的多样性在每个个体(62年]。正在进行的基因型的变化不仅使免疫疗法更具挑战性的通过改变治疗的目标,但也改变了HIV-1-associated发病机理的频谱。研究已经发现了hiv - 1突变基因编码的蛋白质,如乙和冲程体积,可以被认为是hiv - 1致病性改变结果的决定因素和/或标记(63年- - - - - -68年]。减少hiv - 1感染过程中准物种的出现被认为是有效的树突状细胞免疫治疗的一个重要目标。此外,临床试验化验和端点用来测量不同的临床结果。

3.1。患者的选择标准

在所有的临床试验,试验的结果可以影响控制患者的纳入和排除标准招聘到审判。在过去的十年里,甚至共享通用疫苗临床试验配方设计DCs与hiv - 1 electroporated mRNA有很大差异在实验设置和报告(表的患者信息1)。更重要的一个参数筛选合格的患者DC免疫疗法试验似乎是hiv - 1血浆病毒载量(一般< 50拷贝/毫升)疫苗之前开始试验。然而,有一些变化已经被认为是“低”在进入审判病毒血症;一些研究参考残余病毒血症,而不是1 - 10拷贝/毫升(69年- - - - - -72年]。这是进一步复杂化的需要保持稳定的抑制招募患者的病毒载量的艺术。治疗失败的可能性(即。,an inability to reduce viral load below the 50 copies/mL threshold) increases in patients with increased baseline viral loads (>150,000 copies/mL) at ART initiation [16]。在任何情况下,病毒血症的DC免疫治疗的水平可能影响后续DC疫苗病毒抑制的有效性。此外,一个协会之间的拷贝数和治疗后病毒反弹的风险报告(73年- - - - - -75年]。没有共识的情况下不同的研究对于开始病毒血症的病人选择试验比较的结论可能复杂化了病毒在这些试验DC疫苗接种后反弹。

另一个变量在病人选择DC疫苗临床试验的病人控制hiv - 1感染的能力缺乏艺术。许多直流试验研究艺术well-suppressed患者的疗效。没有抑制的艺术,然而,70 - 80%的HIV-1-infected患者发展为获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)临床延迟一段时间后76年,77年]。进展的速度在这些患者可以不同,有时会快速。然而,小数量的HIV-1-infected个体称为长期无进展者(长期携带者——译注),或精英控制器,可以控制感染没有艺术(78年,79年]。一直不清楚多少治疗结果之间的差异长期nonprogressor谁有维持正常的CD4细胞的能力⁺计数和低病毒血症没有艺术和个人快速的不寻常和开发艾滋病没有艺术的快得多。其余HIV-1-infected个人超越了这组包括快速不寻常或者精英控制器(76年,78年- - - - - -80年]。

虽然结果考虑措施的有效性已经在最近的研究不同,诱导特定的细胞因子和抗原t淋巴球反应常见的端点。有关酶联免疫斑点酶联免疫吸附(的位置)被用来间接评估hiv - 1抗原CD8⁺早期响应通过检测granzyme B和干扰素-γ释放(38,81年,82年]。额外的t细胞增殖的结果包括测量,CD4细胞的变化⁺早期数内,外周血postvaccination病毒载量的变化,后者专门检查病毒再度出现。

3.2。行为和结果最近的临床试验

大量的临床试验已经进行了评估DC疫苗的安全性和有效性的策略。这些试验的结果表明,潜力和披露的局限性的华盛顿对hiv - 1疫苗。此外,这些试验突出重要的变量,必须考虑这些类型的临床试验,包括hiv - 1基因型变异的影响(准物种病毒)疫苗有效性和艺术的角色在决定postvaccination结果。

ags - 004临床实验疫苗达到二期临床试验。在这种疫苗,RNA编码共识序列从插科打诨,Nef,牧师,和冲程体积electroporated patient-derived树突细胞连同CD40L mRNA (56]。研究患者选择附着在一种艺术方案至少三个月前开始审判。他们仍然在艺术和管理ags - 004皮内注射疫苗每四个星期总共四治疗。结果明确显示CD8的增加⁺早期增生性反应7的9个学科。这结果是意料之中的,这种疫苗的方法旨在有效诱导CTL反应消除感染。

雅各布森IIB阶段的后续研究和他的同事们也完成了ags - 004候选疫苗(36]。在这项研究中,艺术中止所有受试者发生疫苗后16周。病毒动力学更仔细检查了在这个研究。出乎意料,之间的动力学似乎是相同的主题和安慰剂组,表明治疗没有显著促进一种抗病毒效应面向限制病毒复制或生产。类似于前面的临床研究观察的目标是什么,然而,诱导一个HIV-1-specific效应CD8记忆⁺早期的反应发生在患者仍是艺术。这个响应进一步加强了额外的治疗与DC疫苗和独立的再度出现病毒的艺术的中止(36]。

准物种个体间的差异的影响在这些反应不佳是在后面的改性研究,解决ags - 004 - 003,病人选择标准仅限于个人发起的艺术期间抑制急性hiv - 1感染(你好)83年]。病人在这个研究是疫苗接种ags - 004每月,和一代的多功能效应CD8⁺3 - 4剂量后t细胞亚型分析。在这些患者中,扩张的多功能CD28 - / CCR7 / CD45RA -效应产生TNF ctlα、白介素、干扰素-γ发生,此时患者接受了分析治疗中断。尽管疫苗并没有阻止长期病毒反弹,这些多功能ctl强烈的扩张与病毒反弹较长时间(83年]。此外,患者的病毒反弹时间最长的有差异化效应细胞毒性t淋巴细胞而不是中央/内存CTL,进一步表明促进这个转变CTL人口可以作为一个额外的功效。这最近的试验结果与ags - 004疫苗接种不支持假设ags - 004诱导hiv - 1控制的病人更有可能抑制在AHI但是验证体外操纵DCs的能力促进更健壮的CTL反应(83年]。

类似的试验与electroporated Tat-Rev-Nef-Gag mRNA结合DCs进行六个人(56]。本研究涉及的皮下注射疫苗每4周皮内注射和持续postvaccination艺术管理。在这项研究中,CD8 vaccine-dependent感应⁺早期发现细胞效应反应而不是记忆t细胞反应。增加干扰素-γ只观察呕吐反应抗原(56]。在这些和其他的研究中,艺术价值的延续或中断postvaccination还不清楚。

有趣的是,不同的结果由一个稍微不同的研究,涉及艺术中止和使用hiv - 1 lipopeptides覆盖抗原表位从插科打诨,Nef,波尔抗原编码的RNA。一个CD4⁺和CD8⁺观察早期扩张研究参与者,以及突出和干扰素- - 2γ生产的CD4⁺T-lymphocyte-specific响应(59]。CD4的贡献⁺t细胞的维护一个有效的CTL反应已经被忽视了在许多DC疫苗临床试验。结果差异这个试验和其他可能归因于不同的形式的抗原(特别是Nef——或Pol-derived肽),因为他们可能更免疫原性(57]。此外,本研究记录更详细的信息关于病人人口和指出,所有受试者在研究保护HLA (B27或B57)单,因为这些可能导致抗原表达的效率基础安装所需的免疫反应。此外,强调有必要继续学习艺术,因为艺术的主题停产期间疫苗治疗病毒载量远高于治疗组仍在艺术57]。ags - 004与后续研究疫苗,缺乏成功的原因在控制病毒血症的临床试验刚刚开始探索。以后进一步研究CD4的重要性⁺早期患者免疫功能艺术停药后,发现,IL-13-producing CD4 - 2之间很强的相关性⁺t淋巴球艺术停药后患者的病毒载量较低(84年]。CD4的进一步理解⁺t细胞免疫功能后,除了细胞毒性t淋巴细胞功能,可以帮助识别额外的方法来克服无法影响持续的病毒血症的控制。

在这些研究中,树突状细胞疫苗通常被认为是安全的,最严重的影响报道类似流感的症状,在注射部位反应。关心自身免疫也没有观察到38]。事实上,树突状细胞疫苗已经追究自身免疫性疾病的治疗57,85年- - - - - -88年]。在试验与HIV-1-infected个人,轻微患者标准的差异,例如CD4开始⁺t细胞计数和注射部位出现的,可能是导致变化的有效性和可以提供洞察的相互依存的自然宿主免疫系统的免疫细胞参与反应。这也凸显了需要确保适当的交付的其他方法,将通知路线的最优选择注入。例如,Routy和他的同事们(38)认为,皮内政府将促使更好的移民通过淋巴结相对于皮下交付。然而,研究设计可能会通过额外的临床试验的性能优化。虽然病毒血症没有显示是抑制或减少在大多数试验,CTL反应的增强可能极大地帮助防止病毒再度出现当结合其他药物,特别是抑制hiv - 1复制。这些最近的研究最终的结果突出的挑战消除hiv - 1只使用一种方法,但同时也表明,DC疫苗接种可能是一个有价值的方案,包括多种治疗方法的一部分。

4所示。在将来的研究中考虑优化DC疫苗

最近的hiv - 1树突状细胞免疫治疗试验的成功率已经估计不超过38%,通过一项荟萃分析研究[89年]。持续的感应HIV-1-specific树突状细胞疫苗引发的早期反应不仅可以通过改进设计的自体树突细胞携带hiv - 1抗原还通过了解如何避免干扰信号级联由其他免疫细胞在分娩后病人。出于这个原因,研究了免疫抑制T的贡献_注册细胞对降低功效。这些监管t淋巴球主要是关注的,因为他们可以自然发生或发展后,从幼稚t细胞与树突状细胞和抗原(90年- - - - - -93年]。此外,针对病人的变量,如主机遗传学,需要考虑在决定机制驱动不同的结果中观察到这些试验(94年]。与灭活hiv - 1试验加载位于疫苗,基因筛查的受试者显示,特定基因多态性与免疫反应相关(比如MBL2基因参与免疫识别)受试者经历疲软反应DC疫苗(54,95年]。在另一项研究中,一个多态性CCR4-NOT转录复杂,亚基1 (CNOT1)基因,与一个无效的响应有关,这可能是由于一个间接影响基因的表达参与炎症过程(54,94年- - - - - -96年]。这样的患者之间的差异是值得进一步研究,以获得一个更精确的预测疫苗的功效在病人组。

潜在的策略来提高DC疫苗设计包括佐剂的合并以及特定的t细胞免疫原和其他分子,促进必要的表面配体的相互作用来克服低效CD4抗原表达⁺淋巴细胞)。前一个策略绕过预期挑战获得所需的免疫原性是使用流感基质蛋白作为佐剂(19,97年]。额外的佐剂,包括腺苷脱氨酶(ADA),造成了CD4⁺和CD8⁺那时t细胞后costimulatory分子表达在树突细胞(98年,99年]。同样,佐剂CD40L、CD70,持续活跃的TLR4 (caTLR4)受体(TRIMIX) electroporated与hiv - 1抗原的树突细胞在另一项研究中,导致增强IFN -所示γ分泌和增加HIV-1-specific ctl intranodal免疫小鼠后(One hundred.- - - - - -103年]。

最近的许多研究都聚焦在mRNA电穿孔而不是向量运营商,似乎这种抗原的方法加载已经高度可靠交付dc的抗原。然而,其他交付方法没有检查可以提供改进的结果。树枝状分子作为抗原的载体已经被提议作为交付方法,将促进一个更控制抗原释放机制,导致一个更有效的反应对HIV-1-infected细胞(104年]。聚合物的结构,包括高度支化分子从一个核心包含蛀牙和胺group-rich表面,允许这些大分子作为人们在两个方面:通过附件的药物选择的上表面或封装药物内部蛀牙。树枝状分子的优势低制造成本和可伸缩的合成105年]。或者,聚乳酸胶体(PLA)纳米颗粒用于交付p24抗原骨髓DCs (MD-DCs),导致诱导干扰素- DC成熟和增加γ和2释放和迁移能力。同样的研究也表明,纳米粒子的使用抗原交货导致的增加的扩散HIV-1-specific ctl [106年]。

DC疫苗接种效果也可能增强免疫调节治疗的管理。治疗heterodimeric IL-15 (hetIL-15)最近被使用来减少hiv - 1 RNA在等离子体,可能通过自然杀伤(NK)细胞的维护。具体来说,hetIL-15允许针对感染细胞的细胞毒性t淋巴细胞免疫特权网站在次级淋巴组织(107年]。除了一个次优的功效,然而,一些效果的治疗包括抗炎的感应过程与il - 10的增加生产和增加程序性死亡1的表达式(PD-1) [108年]。此外,PD-1已建议为hiv - 1疾病进展和潜伏性感染通过多种机制,包括主转录因子的upregulation BATF,与t细胞功能障碍有关109年,110年]。抑制免疫的检查点标记可能极大地避免失败与t细胞功能障碍在免疫治疗试验。

许多癌症也表现出高效的免疫逃避识别,可能更多的成功可以通过应用癌症研究的经验教训。例如,PD-1抑制剂,nivolumab pembrolizumab,一直在研究癌症研究,因为他们刺激免疫反应的能力。两种抑制剂也已测试HIV-1-infected癌症患者(111年- - - - - -113年]。PD-1以来被认为是免疫检查点或coinhibitory分子,其抑制淋巴细胞)已被证明,以便根除肿瘤或感染细胞,防止发生的早期疲劳由于过度暴露于抗原(114年- - - - - -116年]。另外,提出一种机制的事业的成功在癌症的DC疫苗免疫原性细胞死亡(ICD)。显示有关的分子模式(抑制),如calreticulin,诱发吞没时受CD91受体等吞噬细胞树突细胞(111年,116年]。潮湿的表达式通过各种刺激的感应已经建议提高DC疫苗针对某些癌症,因为它可促进DC的成熟和随后激活ctl特定的肿瘤细胞(114年,117年- - - - - -120年]。这个过程,如果它可以应用的病毒的治疗策略,可以提高HIV-1-specific直流治疗性疫苗的功效。

5。最大化hiv - 1 DC免疫疗法使用组合方法来克服延迟

免疫治疗和控制hiv - 1再度出现postvaccination代表难度相对较低的更有挑战性的目标实现完全根除病毒HIV-1-infected个人(121年]。hiv - 1的复制周期化疗方法是一个比较有挑战性的目标可能会提出作为一个功能的基础治疗在不久的将来。艺术本身是不切实际的根除,据估计,在60年的艺术将需要完全根除感染细胞从身体122年,123年]。

也许,的一个核心元素与实现根除hiv - 1的目标是潜伏性感染问题,重新激活的必要性和/或消除潜伏性感染,持久单元储层。而免疫疗法可以用来促进对有效感染的细胞免疫反应,细胞带有潜在的hiv - 1病毒DNA是更具挑战性的目标,因为他们很少或根本没有病毒蛋白表达。此外,因素导致延迟可能是免疫治疗方法的范围之外。例如,hiv - 1的变化长末端重复(LTR),这与临床疾病严重程度相关联,也可能与病毒的维护延迟(124年),将不会通过体外DC疫苗接种的方法加以解决,自从LTR不编码蛋白质,可能是免疫治疗的目标。作为一种方法来克服这些挑战,DC疫苗可能需要结合延迟反转剂(lra)允许更有效的清除病毒的水库。有趣的是,许多DC疫苗试验的能力来达到降低hiv - 1 RNA加载后接种疫苗可能是由于病毒生产疫苗引起的增加或杀死感染细胞的ctl [23]。

免疫调节药物如萨力多胺和pomalidomide可能增加的机会扭转延迟当利用树突细胞疫苗。这些药物被发现提高裂解HIV-1-specific ctl活性以及作用于免疫系统激活体液分支的eb病毒(EBV)休息记忆B细胞(125年,126年]。延迟反转试剂如组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi) vorinostat可以迅速引起基因表达的变化,导致hiv - 1基因的诱导转录CD4休息⁺记忆t淋巴球水库(127年- - - - - -130年]。此外,hiv - 1辅助蛋白质答已经发现潜伏性感染复活的贡献甚大。当答,HDAC抑制剂vorinostat panobinostat以及bromodomain抑制剂JQ1可以进一步增加hiv - 1基因转录(131年,132年]。虽然这是证明这些药物单独使用时,重要的是要注意,多个lra可能需要结合使用,因为他们不太可能有效在活的有机体内当单独使用(133年]。然而,这仍有待决定如果上帝抵抗军仍需要与树突细胞疫苗结合使用hiv - 1。总之,似乎有多个渠道组合策略旨在加强控制hiv - 1感染或导致治疗hiv - 1感染通过完全根除病毒(图3)。

6。结论

树突状细胞免疫治疗方法可能仍然是一个有前途的方法,免疫疗法针对增加的疗效个体自身的免疫反应对hiv - 1感染。通过允许操作的自体抗原呈递细胞以不同的方式,这种方法有扭转的潜在优势抗原表示障碍在HIV-1-infected个人以及实现CD4的刺激⁺和CD8⁺t细胞反应。因为这些优点,DC免疫疗法有可能被用于长期控制hiv - 1感染甚至完全消除hiv - 1感染者。消除hiv - 1感染的主要挑战之一似乎是建立长期控制病毒复制的同时消除病毒水库和防止病毒再度出现由于逃避突变。引起众多的影响,与其他疗法依靠特定的hiv - 1抑制机制(如入口抑制),为DC疫苗提供了可能提供更长期的治疗效果,即使这效果是自由控制hiv - 1感染(“功能治疗”),而不是根除。此外,他们的安全配置文件允许他们尽可能的容易使用协同或补充疗法与其他方法提供最大的保护对hiv - 1疾病进展或病毒消灭。

然而,报告的有效性不同程度在不同DC疫苗接种试验过去十年建议需要规范措施的有效性为了更好地理解潜在的长期DC疫苗诱导的免疫保护和病毒控制在缺乏艺术。因此,标准化病人选择标准一致的和彻底的报告病人背景同时确定可能的主机实现长期影响病毒抑制。额外试验后专注于自体优化管理的hiv - 1抗原的细胞携带各种形式和组合,HIV-1-specific DC免疫疗法有可能不仅提供自由控制hiv - 1感染也成为未来的一部分根除策略,值得进一步研究和发展。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版文献综述。

确认

制备与本文相关出版成本支付由教师发展基金提供的微生物学和免疫学和分子医学研究所,德雷克塞尔大学医学院传染病。BW是支持的公共卫生服务,国家卫生研究院,通过赠款从(1)国立精神卫生研究所(NIMH) (R01 MH110360)(接触π,BW)和(2)NIMH综合NeuroAIDS中心(中航集团)(e MH092177)(•卡迈勒哈利利的π;Brian Wigdahlπ;德雷克塞尔的分包合同涉及的临床和转化研究支持核心)。

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