血清神经肽Y水平相关与TNF-α水平与疾病活动性类风湿关节炎

摘要

背景。神经肽Y（NPY）是一种神经递质交感神经与炎性细胞的调节作用。NPY对自身免疫性炎性疾病，如类风湿关节炎（RA）中的作用尚不完全清楚。因此，我们并评估如果NPY水平在RA疾病活性的标记物，如果有（NPY水平与肿瘤坏死因子α之间的相关性TNF-α)，瘦素和白细胞介素6（IL-6）水平。方法。横断面设计，包括108名女性RA。我们通过DAS28-ESR（评估疾病的活动性考虑疾病活动比分 ）。血清NPY水平和抗CCP2抗体，TNF-α，IL-6，和瘦素水平进行定量（ELISA）。结果. 68例RA有活动性疾病（RA活动），40例缓解（RA缓解）。类风湿关节炎活动期患者的NPY水平高于类风湿关节炎缓解期患者( 与 ; ）。NPY水平与增加肿瘤坏死因子相关α水平（ ， ）。瘦素或IL-6与NPY水平无关。在logistic回归分析中，NPY增加了疾病活动的风险（OR:1.04，95%CI 1.006-1.09，和 ）。结论。较高的NPY水平在疾病活动的一个独立的标志。这项研究鼓励NPY水平的量化为RA-活跃的替代指标。评估NPY水平与其他促炎细胞因子相互作用的作用，未来的研究是必需的。

1.简介

类风湿关节炎（RA）是一种影响滑膜关节，导致血管翳与关节破坏和功能障碍[系统性炎性疾病1]。治疗类风湿性关节炎的目标包括维持低疾病活动或缓解和改善疼痛，疲劳，炎症，劳动能力和生活健康相关质量[2，3]. 然而，常规治疗，特别是单用合成疾病控制的抗风湿药物（syntDMARDs）治疗失败的频率很高[4]. 尽管RA慢性炎症的持续存在具有多因素的发病机制，但迄今为止，交感神经系统参与RA炎症调节的研究仍有新的证据[五]. 在这种情况下，神经肽Y（NPY），一种交感神经递质，可能介导对心血管功能、高血压、肥胖的影响[6，7]，和炎症细胞的调节[五，8]。NPY也有在免疫系统和神经内分泌系统[之间的联系作用9]。在实验研究中，TNF激活神经元的NPY启动子。在敲除NPY - / - 小鼠肠神经元，TNF的下分泌相比于野生型小鼠已被证明[10个]。NPY可诱导包括巨噬细胞，中性粒细胞和淋巴细胞诱导的促炎细胞因子，包括释放免疫细胞应答的激活TNF-α或白细胞介素6（IL-6）[9]。

有报道显示NPY在系统性红斑狼疮和类风湿关节炎中的浓度异常[11个，德意志北方银行]。虽然有研究RA患者已经进行，调查结果表明了对NPY水平的结果不一致[11个-14个]。举例来说，哈尔等。识别RA患者相比，那些在健康受试者中看到更高NPY水平，但没有NPY水平和RA患者的临床特征[之间观察到关联德意志北方银行]。哈尔等。确定为更RA和SLE的浓度与对照相比，虽然哈尔等。发现NPY水平与疾病活动之间没有相关性的RA患者[11个]。弗尔切克等。确定的是，NPY水平并没有在RA患者和对照组[不同14个]。

迄今为止，上述研究结果之间缺乏一致性，这意味着，在用多变量方法控制包括血清其他促炎细胞因子和瘦素在内的潜在混杂因素的研究中，应评估NPY水平作为RA患者活动性疾病可能标志物的作用。因此，本研究旨在确定NPY水平是否是RA疾病活动的标志，以及NPY水平与肿瘤坏死因子之间是否存在相关性-α水平。

2。材料和方法

2.1条。研究设计

这项研究是一个横断面研究。

2.2条。研究人群

这项研究包括108名妇女RA谁是从墨西哥瓜达拉哈拉二级护理中心的门诊。选定的患者年龄≥18岁的妇女能够满足风湿病1987年美国大学（ACR）标准RA [15个]并签署该研究的自愿同意书。

在这项研究中，我们排除了其他自身免疫疾病的患者，包括重叠综合征、急性或慢性感染，如乙型或丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒或肺结核。我们也排除了诊断为癌症、慢性肾脏疾病或血清转氨酶水平高于正常值2倍的患者。孕妇或哺乳期患者也被排除在研究之外。

2.3。伦理和同意

研究方案是根据赫尔辛基第64次宣言的指导方针进行的。墨西哥瓜达拉哈拉IMSS地区110医院研究和伦理委员会批准了注册号为R-2014-1303-19的研究方案。

在此研究中的所有参与者被要求签署该研究纳入前自愿知情同意书。这个建立在自愿知情同意也由医院的研究伦理委员会批准。根据调查研究以下赫尔辛基宣言的线性构造的道德实践这一自愿同意书了。

2.4。研究进展

患者由训练有素的研究人员与结构化面试，体检，包括疾病的clinimetrics和实验室研究评估。

2.5条。疾病活动性评价

我们用红细胞沉降率（DAS28-ESR）作为急性期反应物对28个关节的疾病活动性评分进行评价[16个]。DAS28-ESR是全球公认的广泛验证的指数。该指数被用作疾病活动性RA患者的强度的标准。我们分类的RA患者分为以下两类：（1）患者疾病活动期（DAS28-ESR得分≥2.6（RA主动））和（b）RA患者在临床缓解（ ）[17岁]。此外，我们评估使用的健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）的验证西班牙语版本生理功能[18岁]。

2.6。人体测量

体重，使用的生物电阻抗（百利达™），按照标准化方案来测量。高度是使用壁测距仪（塞卡™模型206）来测定。身体质量指数（BMI）在千克/米计算²and classified per the parameters described by the World Health Organization (WHO) as follows: normal weight (range from 18.5 to 24.9 kg/m²）overweight (ranging from 25 to 29.9 kg/m²)，肥胖（≥30 kg/m²) [19个]。

2.7。身体成分测量使用密度测量

使用标准化的协议描述由生产;使用双能X射线吸收测定法（DXA）（通用电气™，麦迪逊，WI，USA LUNAR 2000，奇才超前）身体组成进行了评估。我们通过DXA得到以下参数：脂肪量（％）和瘦体重（％）。

2.8条。实验室测定

An 8 h fasting venous blood sample was obtained from the RA patients and controls. From this blood sample, the serum was separated and it was stored at –20°C for NPY determinations. Levels of serum rheumatoid factor (RF) and anticyclic citrullinated peptide (anti-CCP) antibodies of second generation were also quantified. Rheumatoid factor (RF) was measured in by nephelometry in 73 patients at the time of the study, whereas anti-CCP was quantified by ELISA in 106 patients using a commercial kit (EUROIMMUN, Lübeck Germany).

2.9条。NPY、瘦素、白细胞介素6和肿瘤坏死因子的测定-α水平

用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清NPY水平™；密歇根州，美国）。NPY的检测范围为2~1000微克/毫升。肿瘤坏死因子-α电平是在106名患者确定，白介素6水平在89例患者确定，并且在91例测定瘦素水平。所有这些分子通过ELISA使用商业试剂盒（R＆d系统公司，明尼阿波利斯，MN，USA）进行定量。所有实验室测定被蒙蔽了患者的特点进行研究。

2.10。统计分析

定量变量表示为平均值和标准偏差（SD）和定性变量作为频率和百分数（％）。我们使用Pearson相关测试，以确定NPY水平和年龄，RA，BMI，脂肪量的持续时间和TNF-α的血清水平之间的相关性α，IL-6，瘦素，RF，抗CCP抗体。各组间的比例比较采用卡方检验（或费舍尔精确检验，如果需要）。用独立样本学生的平均数计算类风湿关节炎组和对照组的平均数 -测试;一个类似的统计方法被用于在RA-活性和RA-缓解组之间NPY水平进行比较的装置。

采用多元线性和logistic回归分析，通过混杂分析调整与因变量相关的变量。这些模型中包含的协变量是那些具有生物学合理性的变量，可以根据模型修改以下因变量：疾病活动度和血清NPY水平。另外，我们在模型中包含了二元分析中的值≤0.20。建立logistic回归模型，以确定NPY水平是否与其他变量调节的疾病活动有关。最终模型中调整的变量如下：年龄、BMI、体脂质量、生物DMARD使用（抗TNF-α剂），HAQ-DI得分，并且NPY血清水平。在这个模型中，我们使用 （RA-活性）作为因变量，并且正向条件方法被用来调整混杂因素变量。

多元线性回归分析来调整与血清NPY水平作为因变量相关联的变量。年龄，体重指数，抗CCP抗体水平，TNF-α以瘦素水平、瘦肉质量百分比、脂肪质量百分比和RA病程为协变量。所有分析均使用SPSS统计软件（ibmspsstatisticsforwindows，Version 25.0）进行。纽约艾蒙克：IBM公司）。

3。结果与讨论

3.1。结果

桌子1礼物包括在研究的108例RA患者的临床特征的描述。这些患者有58.7岁，平均年龄和平均病程为13.9岁，其中的RA患者63％有活动性疾病。在RA患者中观察到以下合并症：70％超重或肥胖，的> 33％97.2％体脂肪量，75.9％血脂异常，39.8％高血压，和11.1％的糖尿病（在表中未示出数据）。

大多数RA患者（97.2％）接受合成的疾病的抗风湿药物（DMARDs），以及12％的病人中使用生物-的DMARD。皮质类固醇的使用频率为81.5％，平均剂量为 。在研究时，13%的患者使用生物DMARDs：8例（7.4%）使用依那西普，3例（2.8%）英夫利昔单抗，1例（0.9%）阿达木单抗和1例（0.9%）利妥昔单抗。研究中包括的所有RA患者均未接受tocilizumab或abatacept（数据未显示在表中）。

在未在表中所示的数据，高NPY水平与血清​​TNF-α相关联α水平（ ， ）在BMI下降（ ， ）脂肪减少( ， ）。NPY水平与年龄、RA病程、总骨密度、RF分级、血清IL-6和瘦素浓度之间无相关性。高浓度抗CCP2与高NPY的相关性趋势( ， ）观察到，尽管这一趋势并没有达到统计学意义。TNF-αα与增加瘦肉量相关的水平（ ， ）低体重指数( ， ）低脂肪量（％）（ ， ）和NPY水平（如上所述）。TNF-αα水平有一个显着的趋势关联与RA的长病程（ ， ）和增加的TNF-α之间观察到不显着的趋势α水平和糖皮质激素剂量的减少（ ， ）。肿瘤坏死因子之间无显著相关性-α水平和瘦素，IL-6，RF，或抗CCP抗体。在另一方面，瘦素的血清浓度具有较高的脂肪量（％）（相关 ， ）高剂量糖皮质激素( ， ）根据HAQ-DI评分的高功能残疾( ， ）和较高的ESR（ ， ）。最后，血清IL-6水平与较高的脂肪量（％）（相关 ， ）但都与其他变量无相关性。

桌子2显示RA患者在临床缓解期的变量比较( ）和RA患者活动性疾病（ ）。该组患者的RA-活性与用RA缓解比较中观察到NPY的较高浓度（ ）。RA-活跃的患者也有较高的残疾根据HAQ-DI得分（ ）高CRP水平（ ）高ESR( ）和升高的IL-6的水平（ ）。

桌子3显示logistic回归分析的结果，评估与疾病活动风险增加相关的变量。根据年龄、疾病演变、体重指数、体脂质量百分比、肿瘤坏死因子进行调整后-α我们观察到两个与疾病活动风险增加相关的变量：血清NPY水平（OR:1.04，95%CI:1.006-1.09，和 ）以及HAQ-DI导致的高功能残疾（OR:31.17，95%CI:5.90-164.67，以及 ）。

桌子4示出了多重线性回归分析的结果。在此模型中，我们测试了用NPY水平（在此模型中用作因变量）相关联的变量。通过其他变量，血清调整后TNF-α水平仍与NPY水平相关（ ， ）。

3.2。讨论

在这项研究中，我们确定了疾病活动在RA存在下具有较高水平的NPY相关联，并且，这种神经递质的血清水平与TNF-α正相关α但与血清瘦素和IL-6水平无关。通过混杂因子调节后，NPY水平的升高仍然与肿瘤坏死因子的升高有关-α水平和下半身脂肪量。经潜在混杂因素校正后，采用多元logistic回归分析，NPY和高残疾（HAQ-DI评分）均为与疾病活动相关的危险因素。

只有少数的研究已进行了评估RA与nonconsistent结果NPY水平和临床特征之间的关系。然而，据我们所知，他们没有以前评估NPY水平与TNF-α的疾病活动和血清水平的关系α通过其他促炎分子调节进入同一研究。肿瘤坏死因子-α是一种促炎性细胞因子，在类风湿性关节炎患者疾病活动的发病机制中起着前体的作用。一些作者已经证实肿瘤坏死因子-α增加其他促炎细胞因子和脂肪因子，包括瘦素分泌20个]。然而，我们没有观察到肿瘤坏死因子之间的相关性α水平和瘦素或IL-6。有些作者已经评估了抗肿瘤坏死因子制剂【治疗RA患者NPY和一些临床变量之间可能存在的关联德意志北方银行]. 在本研究中，我们研究了大量的NPY水平与疾病活动性之间的潜在混杂因素，这些因素以前没有被其他研究所研究过，并且确定了NPY水平与较高的血清肿瘤坏死因子水平之间的关联-α. Härle等人。注意到用抗肿瘤坏死因子药物治疗类风湿关节炎患者降低了他们的NPY水平[11个]。为说明抗TNF剂对NPY水平的影响的机制需要进一步调查。我们推测，NPY水平可能通过抑制减少所致TNF-α对表达NPY的细胞活性。血清TNF-α之间的相关性α本研究观察到的浓度和NPY水平可能支持肿瘤坏死因子的作用假说-α在增加NPY的过程中，这种影响也可能是其他因素的次要作用。Härle等人。发现在使用肿瘤坏死因子后，患者体内脂肪质量增加，NPY减少-α阻滞剂[德意志北方银行]。TNF-αα水平也可能会修改瘦素抑制神经肽Y分泌的合成[21岁]尽管在目前的研究中，我们没有观察到瘦素和肿瘤坏死因子之间的任何相关性-α水平或NPY水平。因此，TNF-α可能会产生瘦素在某些组织中分泌的增加，但尚未反映在循环水平有助于在体重的变化，以及类似地NPY [的增加21岁]。但是，我们必须承认在本研究中，瘦素的限制，白细胞介素6和TNFα由于没有足够的血清来量化所有样本中的这些分子，因此没有在所有的类风湿关节炎患者中测量浓度。然而，样本量足以证明高NPY水平与血清肿瘤坏死因子相关-α水平。NPY浓度不与其他促炎症分子相关，但我们有信心，统计力量足以确定的结论与TNF-α水平；在瘦素和IL-6相关的情况下，如果与这两种促炎分子没有相关性，我们应该意识到结果中出现II型错误的可能性。

NPY起着沟通交感神经系统（SNS）和免疫系统[之间至关重要的作用8]. 然而，目前NPY在RA免疫系统中的作用还需要进一步的研究。在小鼠模型中，NPY能抑制T细胞产生的细胞因子，减少B细胞的某些亚群，增加原始T细胞的亚群[22个]. 此外，NPY还可能影响白细胞迁移和粘附内皮细胞壁[23个]。在另一方面，在实验研究中，NPY可以调节免疫细胞包括巨噬细胞，树突细胞，嗜中性粒细胞，淋巴细胞或的响应和诱导各种促炎细胞因子包括TNF的释放α和IL-6以及干扰素-γ（IFN-γ）在活化的巨噬[9]。

我们确定了疾病活动的存在与更高水平的NPY的关联。类似我们的研究结果，哈尔等。观察NPY的浓度和DAS28-ESR [之间的相关性德意志北方银行]. 此外，研究结果显示，高NPY水平与疾病活动和肿瘤坏死因子增加同时相关-α水平。然而，Härle等人。未发现NPY水平与DAS28-ESR和其他炎症标志物之间存在相关性[11个]。但是，这些数据应在不存在其调整潜在的混杂因素的影响的多变量方法的光加以考虑。

据我们所知，我们的研究是第一次评估NPY水平与多种临床变量之间的相关性，包括身体成分、疾病活动、肿瘤坏死因子的异常-α、IL-6和瘦素。此外，我们使用不同的统计模型来评估这些变量的决定因素。我们证明NPY水平与肿瘤坏死因子有关-α这一发现的临床意义应在长期随访研究中进一步探讨，以确定NPY水平是否可被视为RA疾病活动性的代位门控标志物。

四。结论

NPY的血清水平显著相关TNF-α水平和疾病活动。

这项研究表明NPY水平与RA疾病活动的增加有关，而与IL-6、TNF无关-α，或瘦蛋白水平。NPY水平可以被认为是疾病活动的标志。这些结果鼓励未来的纵向研究，以评估是否更高NPY水平与发展的其他成果，如高致残率和糜烂RA患者有关。

数据可用性

用来支持这项研究的结果数据库可应要求提供。如果需要该数据库，请直接对应到劳拉·冈萨雷斯·洛佩兹博士（dralauragonzalez@prodigy.net.mx)或者诺玛·罗德里格斯·希门尼斯博士(azul_umi@hotmail.com）。

利益冲突

作者声明本论文的发表不存在利益冲突。

作者的贡献

梅利莎拉米雷斯Villafaña和Ana M.萨尔达尼亚 - 克鲁兹同等贡献这项工作。

致谢

作者感谢墨西哥社会基金会（Fundación Instituto Mexicano del Seguro Social，A.C.）对这项研究的支持。德拉。冈萨雷斯·洛佩兹持有哥伦比亚基金会研究奖学金（Beca de Excelencia en Investigación 2016 por la Fundación IMSS，A.C.）。这项研究得到墨西哥社会研究所（IMSS）的教育研究资助（批准号：FIS/IMSS/PROT/MD15/1505）。

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