肽链型疫苗治疗风湿性疾病

文摘

风湿性疾病非常异构与实质性疾病发病率和死亡率的风险,有一个迫切需要在发展中更安全、有效的治疗策略。肽链型疫苗接种是一种高度可取的策略治疗noninfection疾病,比如癌症和自身免疫性疾病,已经得到了越来越多的关注。本文旨在提供最新进展的简要概述肽链型疫苗治疗风湿性疾病。做了巨大的努力,开发有效的肽链型疫苗对类风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE),而其他风湿性疾病的研究仍然有限。肽链型活性疫苗接种致病性细胞因子如TNF -α和干扰素-α(IFN -α)被证明是有前途的治疗风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。此外,肽链型耐受性疫苗也有令人鼓舞的结果在治疗风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。然而,大多数的研究目前主要基于动物模型,同时从临床研究仍缺乏证据。这些进步的翻译从实验研究到临床治疗仍是阻碍一些障碍如物种差异免疫力,疾病异质性,以及缺乏安全的交付运营商或佐剂。然而,高通量技术的发展,生物信息学、纳米技术可能有助于克服这些障碍和促进肽链型疫苗的成功开发治疗风湿性疾病。

1。介绍

风湿性疾病包括100多个异构的自身免疫性疾病,会导致大量的发病率和死亡率1]。大多数风湿性疾病的致病机制尚未明确。除了物理损伤、风湿性疾病也造成了沉重的社会经济负担2,3]。等风湿性疾病的治疗类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE),和干燥综合征(sj)不同患者不同的临床特点4- - - - - -6]。目前治疗风湿性疾病主要包括传统合成疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs)和新开发的生物治疗(4,7]。引入生物疗法的治疗发生了革命性变化许多风湿性疾病如风湿性关节炎和强直性脊柱炎(as)在过去的十年。然而,大部分风湿性疾病患者仍不能很好地处理,这可能是由于药物不良反应,延迟诊断,或药物治疗依从性差4,7,8]。此外,生物疗法,如肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)拮抗剂(单克隆抗体或可溶性受体)可以增加机会性感染的风险,如肺结核(9]。此外,生物制剂的临床应用仍是有限的高成本,尤其是在发展中国家(10]。因此,迫切需要开发更安全的和具有成本效益的风湿性疾病的治疗策略。

作为公共卫生最伟大的成功,疫苗接种的主要目的是防止感染如流感、肺结核、肝炎、疟疾(11,12]。然而,角色的疫苗治疗noninfection疾病如癌症和过敏性疾病近年来也得到了越来越多的关注(13- - - - - -17]。在这些不同的方法治疗性疫苗、肽链型疫苗接种是一种高度可取的策略,已经得到了越来越多的关注18,19]。肽链型疫苗旨在精确地对抗原诱导免疫反应的关键表位肽而不是整个抗原,因此有几个优势等传统疫苗特异性更高,更高的安全性,降低成本,减少不良事件(19- - - - - -21]。近年来研究表明,肽链型疫苗是很有前途的治疗疾病,如癌症和过敏性疾病,和一些令人印象深刻的临床益处22- - - - - -24]。此外,肽链型疫苗接种也被建议作为一个有前途的等自身免疫性疾病的免疫治疗1型糖尿病(T1DM)和多发性硬化症(MS) (25- - - - - -27]。一些研究也有令人鼓舞的研究结果报道在肽链型免疫治疗风湿性疾病疫苗(28- - - - - -32]。本文旨在提供最新进展的简要概述在肽链型疫苗风湿性疾病,如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、sj。

2。类型的肽链型疫苗治疗

风湿性疾病的病理特征是免疫内稳态的破坏和损失的自体抗原免疫耐受,可以触发autoreactive的形成对自身抗原T细胞和B细胞识别抗原表位(33]。autoreactive免疫细胞及其分泌的细胞因子可导致有害autoreactive对宿主细胞和组织免疫攻击,因此,他们是两个主要的免疫治疗风湿性疾病的目标。研究了不同形式的肽链型疫苗治疗或预防疾病,如癌症、策略风湿性疾病,过敏性疾病(34- - - - - -38]。根据治疗靶点,肽链型疫苗用于风湿性疾病可以分为两个主要亚型包括肽链型活性疫苗接种致病性细胞因子和肽链型耐受性接种疫苗。前者主要目标致病因子,而后者主要目标自身免疫攻击宿主细胞或组织,旨在诱导免疫耐受通过抑制autoreactive淋巴细胞(表1)。


比较项目	肽链型活性疫苗接种致病因子	肽链型耐受性疫苗接种

肽的来源	致病因子	自体抗原,TCR曲目
治疗靶点	致病因子	自身免疫系统攻击宿主细胞或组织造成autoreactive淋巴细胞
主要的影响	诱导中和抗体的产生致病分子	诱导免疫耐受自体抗原通过抑制autoreactive同时促进淋巴细胞亚群
辅助	需要辅助	没有必要
相关免疫细胞	主要是B细胞	Autoreactive T细胞亚群、tolDCs等等。
来自临床试验的证据	有限的	有限的
疾病	风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和sj	风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和sj

亚群:调节性T细胞;tolDCs:耐受性树突状细胞;类风湿性关节炎:类风湿性关节炎;系统性红斑狼疮:系统性红斑狼疮;sj:干燥综合征;车牌区域:病毒样颗粒;识别:T细胞受体。

2.1。肽链型活性疫苗接种致病因子

致病因子如TNF -α干扰素-α(IFN -α)和白细胞介素- 6 (il - 6)的重要介质自身免疫性损害宿主细胞和组织和长期以来一直被视为风湿性疾病的治疗靶点[39]。被动免疫针对中和等致病因子TNF -α和il - 6与单克隆抗体(mab)或可溶性受体已经被证明是一种有效的治疗策略,风湿性疾病,如风湿性关节炎,(5]。然而,被动免疫接种马伯针对细胞因子有几个缺点,如感染的风险,反麻醉品的抗体,高成本,低治疗反应,建议另一种治疗方法的需要针对这些细胞因子(40,41]。治疗活性疫苗接种致病性细胞因子提出了一个有前途的治疗策略在治疗风湿性疾病,近年来已经得到了越来越多的关注42- - - - - -44]。相比之下,被动免疫疗法,治疗积极接种疫苗有几个可能的优势,如降低成本,降低感染的风险,减少频繁的政府。

活跃的疫苗接种与整个分子或关键肽来源于目标细胞因子可以引起B细胞的激活和触发中和抗体的产生致病性细胞因子,这些细胞因子从而抑制致病性的影响(45]。不同形式的工程免疫原已使用等整个活动分子,关键的表位肽,肽进行了修改,或改造的DNA疫苗编码致病分子。此外,含有multiepitope肽的疫苗也可能认为,这可能恢复更广泛的免疫耐受比单一肽链型疫苗接种和取得更大的效益。主动免疫与整个致病分子或关键多肽既能诱导中和抗体的致病分子,但前者有更高风险的诱导nonneutralizing抗体或其他主机自体抗原交叉反应的抗体。因此,肽链型疫苗更有希望在临床实践中使用,因为他们可以诱导peptide-specific抗体和减少大的风险。

一个广泛研究的治疗活性疫苗主动免疫对肿瘤坏死因子-α已被建议作为一个有前途的替代战略TNF -α针对治疗。先前的研究已经报道一个成功的疫苗接种疗法使用的复合名叫kinoid人类肿瘤坏死因子-α(TNF-K)治疗风湿性关节炎46,47]。TNF-K包含整个人类TNF -灭活α和锁眼坚守岗位的血蓝蛋白(KLH)作为载体蛋白。尽管TNF-K不是肽链型疫苗,它已经被证明是一个成功的积极接种致病性TNF -α在RA的临床前研究和临床试验,从而为未来的研究提供了一些迹象探索肽链型anti-TNF——的可行性α主动免疫治疗风湿性疾病(48,49]。此外,大量研究探讨了不同形式的肽链型活性疫苗对肿瘤坏死因子-α也提供了令人鼓舞的结果在使用动物疾病模型实验研究。

Anticytokine积极接种疫苗需要克服的自然宽容免疫系统上,从而诱导中和抗体高滴度的有效。然而,肽链型疫苗的一个主要缺点是低免疫反应引起的最小抗原决定,这是一个主要的限制在开发一种有效anticytokine活跃风湿性疾病的疫苗接种。确保免疫反应或肽链型疫苗的功效,辅助或其他分子辅助力量尤为必要。大多数以前的研究使用动物模型使用传统佐剂,而其他的研究使用了一些载体分子增加肽的免疫原性,如病毒样颗粒(一种)50- - - - - -52]。一种能有效诱导的B细胞反应即使没有佐剂,因此可用于分子装配系统对大多数抗原(B细胞诱导强烈的反应50]。目前,缺乏有效和安全的佐剂,以确保使用肽链型疫苗在临床试验中,这也是一个主要障碍限制了临床使用肽链型anticytokine活跃的免疫治疗风湿性疾病。考虑某些佐剂引起的自身免疫反应的风险(53),适当的佐剂或载体分子与高诱导免疫应答的能力和高安全急需肽链型疫苗的临床使用。疫苗设计技术的进步,如承诺nanoparticle-carried疫苗可以帮助克服这一限制。

2.2。肽链型耐受性接种疫苗

风湿性疾病的特点是免疫内稳态的破坏和损失的自体抗原免疫耐受,这进一步触发autoreactive淋巴细胞的形成和自身免疫攻击宿主组织(54,55]。因此,诱导免疫耐受免疫内稳态平衡的一个关键策略治疗风湿性疾病(33,56]。与传统的免疫抑制治疗和生物制剂相比,免疫耐受诱导疗法有可能抑制自身免疫攻击,同时保持应对危险信号的能力,导致一个安全的和有效的治疗风湿性疾病(56]。诱导免疫耐受的几个策略已经被提议作为候选人治疗风湿性疾病,如干细胞疗法、耐受性树突状细胞(dc)治疗,扩大T调节细胞亚群)低剂量- 2,和耐受性疫苗免疫治疗(57- - - - - -59]。其中,治疗风湿性疾病通过肽链型耐受性疫苗接种是极大的兴趣,近年来已经得到了越来越多的关注28,60,61年]。

定义良好的,与整个抗原疫苗接种或关键耐受性肽在缺乏辅助或聚集有关信号有可能诱导抗原免疫耐受,这可能是一个有效的方法治疗自身免疫性疾病(62年- - - - - -64年]。因此,调制致病性免疫反应的抗原致耐受性疫苗接种有可能恢复免疫耐受和改善自身免疫攻击在风湿性疾病(62年,65年]。大部分的研究都是基于自身免疫性疾病的动物模型,而相关临床研究仍是有限的。一些临床试验的安全性和可行性评估肽链型患者耐受性接种T1DM等自身免疫性疾病,风湿性关节炎,和女士,他们中的一些人显示出令人鼓舞的结果(66年,67年]。与疫苗感染含有non-self-antigens和旨在诱导活性免疫耐受性疫苗含有自体抗原或关键肽和旨在诱导抗原免疫耐受28,56]。此外,相反的功能肽链型anticytokine活性疫苗接种引起强烈的免疫反应和诱导自身免疫B细胞的活化,肽链型耐受性疫苗旨在重建免疫耐受消除攻击。

选择耐受性的表位肽疫苗是一个至关重要的关键的一步。有些抗原表位主要发挥角色发展的风湿性疾病免疫原诱导自身免疫反应,而其他人可能会主要充当tolerogens诱导免疫耐受(68年- - - - - -71年]。一些抗原可能有能力诱导免疫应答或免疫耐受性的不同暴露条件下和伴随的刺激器。因此,表位肽可能诱导免疫耐受不同暴露条件下耐受性接种疫苗的理想目标。然而,理想的候选人表位肽对大多数风湿性疾病在很大程度上仍然难以捉摸。vaccinomics和immunoinformatics的进步可以促进T细胞和B细胞抗原表位的识别集成来自多个数据库的不同学科的有用的信息72年- - - - - -75年]。此外,本地和转译后的修改后的抗原表位的可能性发挥关键作用在自身免疫的发展,这两个有潜力成为候选人治疗耐受性接种疫苗的目标。除了从自体抗原表位肽,模拟产生的抗原表位肽主要由氨基酸替换也有可能成为候选人耐受性肽(76年]。还有一些耐受性肽与风湿性疾病的治疗潜力,尽管他们不是某些抗原肽参与疾病的发病机理。hCDR1的耐受性肽序列设计的重链complementarity-determining区域1 (CDR1)的单克隆抗体anti-DNA和已被证明能够治疗系统性红斑狼疮的peptide-specific感应亚(77年- - - - - -79年]。

虽然分子机制肽链型耐受性疫苗治疗自身免疫性疾病的影响还不明确,他们的角色在调停的无力autoactive T细胞和促进亚群的扩张被认为是主要贡献者(80年,81年]。耐受性肽可以被抗原递呈细胞(apc)如DCs、进一步诱导免疫耐受通过抑制autoactive T细胞或诱导亚群。最近的研究显示,中央公差由消极的选择可以修剪,但不能完全消除autoreactive T细胞,从而导致不完整的负选择和autoreactive T细胞的存在在健康个体之间的循环系统(82年- - - - - -85年]。上述结果进一步表明外围宽容的重要性在打击Treg-mediated等自身免疫抑制和重建的必要性耐受性疫苗免疫耐受的治疗自身免疫性疾病。

DCs关键免疫细胞不仅存在抗原适应性免疫细胞如T细胞也有至关重要的作用在调节免疫耐受86年]。激活DCs不足会导致自身免疫的激活和分化诱导autoreactive T细胞和B细胞。然而,诱导的耐受性DCs (tolDCs)耐受性特性和改善自身免疫的能力已成为一个有前途的治疗自身免疫性疾病(87年]。tolDCs可以产生抗炎细胞因子和偏离监管或免疫抑制T细胞表型,从而抑制autoreactive T细胞(88年]。目前,另一种方法诱导抗原免疫耐受的诱导tolDCs对自体抗原(33,89年]。tolDCs可能存在抗原T细胞但不给强costimulatory信号由于costimulators表达水平低,从而导致删除或无力autoreactive T细胞和诱导亚群。Antigen-boosted tolDCs已经被提议作为一种很有前途的方法治疗自身免疫性疾病(90年]。一些临床研究已经完成的安全性和有效性评价自体tolDCs装满自身抗原或关键肽治疗风湿性疾病。然而,适当选择自身抗原的表位肽的感应tolDCs也是这种干预策略的有效性的关键(91年]。

纳米技术的飞速发展,nanoparticle-carried疫苗已成为疫苗设计的新颖方法,及其在肽链型耐受性疫苗使用近年来已经得到了越来越多的关注(19,92年]。纳米颗粒涂层和耐受性抗原肽是一种新型的有前途的战略诱导抗原免疫耐受,这可能促进肽链型疫苗接种在风湿性疾病中的应用。这些纳米粒子可以被装甲运兵车如DCs、进一步诱导免疫耐受的调停的无力autoactive T细胞和促进亚群的扩张。最近的一些研究显示,与纳米粒子携带肽疫苗可以诱导抗原免疫耐受和代表一个潜在的方法治疗自身免疫性疾病(93年- - - - - -95年]。例如,最近的一项研究Clemente-Casares等人报道,系统性疗法与纳米颗粒涂层特异肽可能引发免疫抑制免疫细胞,如抗原调节性T细胞类型1 - (TR1)细胞和监管B细胞,并抑制autoantigen-loaded装甲运兵车T1DM的小鼠模型,女士,和风湿性关节炎,这是一个潜在的治疗自身免疫性疾病(94年]。

除了从自体抗原肽,那些来自T细胞受体(TCR)也一直在探索治疗性疫苗治疗自身免疫性疾病包括风湿性疾病,这可能是由他们的角色在调制autoreactive或激活T细胞亚群(96年- - - - - -99年]。一些研究提供了令人鼓舞的结果有关的安全性和疗效TCR肽链型风湿性疾病患者的治疗性疫苗(96年]。然而,TCR肽链型疫苗治疗作用的分子机制仍不明确,在这方面还需要进一步的研究。技术评估细胞剧目的进步提供了大量帮助精确识别主导TCR曲目包括风湿性疾病的发展,这可能会进一步促进细胞肽链型治疗性疫苗的开发这些疾病(One hundred.,101年]。

3所示。肽链型风湿性疾病的疫苗

大量研究进行了评估的可行性肽链型疫苗治疗风湿性疾病,但大多数都是与类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮和一些研究关注sj。因此,肽链型疫苗的进展类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,并详细综述了sj在接下来的部分,和其他风湿性疾病不是提到由于缺乏相关的研究。

3.1。类风湿性关节炎

类风湿性关节炎是一种常见的风湿性疾病影响关节炎性滑膜炎,进步的骨侵蚀,和关节破坏(102年]。改善RA发病机制的理解导致了几个有效的有针对性的生物治疗的发展。尽管传统和生物治疗风湿病的药物可以大大减少疾病和炎症活动,许多RA患者仍不足管理和遭受不利的治疗结果(7,102年]。因此,为了进一步改善RA患者的治疗结果,更迫切需要新的治疗策略。肽链型疫苗被认为是一种很有前途的治疗RA的策略。

几个关键的致病分子参与了RA的发病机制已经被识别,并针对这些分子与被动免疫疗法已被证明是有效的在RA,如肿瘤坏死因子-α和il - 6。促炎细胞因子,肿瘤坏死因子-α有一个重要的角色在风湿性关节炎的致病过程,是一个有效的目标。治疗积极接种致病性细胞因子的研究也主要是针对目标TNF -α(103年- - - - - -105年]。一些实验研究探索是否活跃与TNF -肽链型疫苗免疫接种α可以改善自身免疫性关节炎风湿性关节炎的动物模型。Capini等人报道,主动免疫与肿瘤坏死因子-α肽能产生内源性抗体TNF -α(106年]。Chackerian等人表明,疫苗接种的老鼠与共轭粒子含有一种和TNF -α肽能产生自身抗体对肿瘤坏死因子-α和抑制胶原诱导的关节炎(CIA)的发展(107年]。Spohn等人的另一项研究发现,VLP-based TNF -α肽疫苗可能引发特定的抗体和改善关节炎症状没有诱导激活潜伏肺结核(108年]。张等人设计了一个TNF -αepitope-scaffold免疫原使用的跨膜域白喉毒素,从而引起持续的中和抗体TNF -α和减轻CIA小鼠109年]。另一项研究报道,双定位疫苗使用TNF-like域的两段NF-kB催化剂的配体(RANKL)与肽EWEFVNTPPLV可以诱导中和抗体TNF -α和RANKL因此可以改善骨破坏,同时抑制肿瘤坏死因子-炎症严重程度α和RANKL110年]。

Interleukin-1β(il - 1β)、il - 6、血管内皮生长因子(VEGF)和IL-23是至关重要的细胞因子参与了RA的发病机制。Bertin-Maghit等人报道,合成il - 1β肽可能导致自身抗体对il - 1β,从而抑制炎症和关节破坏在CIA小鼠111年]。此外,疫苗接种与il - 6类似物能诱导自身抗体il - 6和防止情报局(112年]。Semerano等人发现肽来源于VEGF与KLH载体蛋白可以改善实验性关节炎的炎症和关节破坏诱导中和VEGF Abs (113年]。Ratsimandresy等人发现,小鼠IL-23p19肽生物信息学预测的可能引发anti-IL-23抗体和诱导防止关节破坏和炎症在CIA小鼠114年]。

除了肽链型疫苗接种致病性细胞因子,肽链型耐受性疫苗已经被证明是成功的预防和治疗关节炎动物模型(29日,115年]。II型胶原蛋白(CII)是一个定义良好的自身抗原RA和已广泛应用诱发风湿性关节炎的动物模型116年]。迈尔斯等人的一项研究显示,一个表位肽从CII溴化氰11 (CB11)片段p122 - 147会抑制自身免疫性关节炎小鼠模型中诱导免疫耐受的中央情报局(117年]。另一项研究通过Ku等人报道,接种immunodominant表位肽从CII CB11 p58 - 73可以防止实验性关节炎在新生儿或成年大鼠(118年]。其他几个研究CII immunodominant肽的进一步报道,政府如p184 - 198, p181 - 209和p245 - 270会抑制自身免疫反应在中情局和改善关节炎动物模型的耐受性的影响(119年- - - - - -123年]。除了原始CII肽,各种CII immunodominant模拟肽肽也被证明能够抑制自身免疫性关节炎通过抑制自身免疫T细胞反应和诱导免疫耐受124年- - - - - -129年]。一些研究也探讨了使用疫苗运载系统CII肽链型RA的治疗性疫苗。齐默尔曼等人发现配体表位抗原演示系统(跳跃)治疗性疫苗包含人类CII肽可以调节自身免疫反应和降低疾病进展在CIA小鼠130年]。Mikecz等人报道,蛋白多糖(PG) immunodominant肽PG70连着DerG (DerG-PG70)或J免疫cell-binding肽(J-PG70)通过跳跃会抑制关节炎减少致病性T细胞反应和促进免疫抑制T细胞在两个RA的小鼠模型30.]。

热休克蛋白(休克)的一个可能的来源从强调自身抗原细胞或发炎组织在自身免疫性疾病,和几个肽等热休克HSP60, HSP65或HSP70已经证明改善自身免疫在RA动物模型(131年- - - - - -135年]。Prakken等人报道,接种HSP60含有T细胞表位肽会抑制avridine-induced关节炎大鼠(134年]。Zonneveld-Huijssoon等人的研究表明,微生物HSP60肽疫苗可以预防实验性关节炎提高亚(135年,136年]。HSP70的表位肽B29被发现能够诱导保护亚群和抑制小鼠关节炎(133年,137年,138年),而自体tolDCs装满HSP70 B29肽治疗RA(可能是一个候选人70年]。Moudgil等人的研究发现,预处理与肽组成的分枝杆菌热休克蛋白65 (BHSP65)但不伴carboxy-terminal决定因素决定因素会抑制关节炎的发展刘易斯老鼠(139年- - - - - -141年]。在RA患者中,肽来源于热休克蛋白的细菌(dnaJP1)口服药物的比例显著增加T细胞产生il - 4和il - 10和降低TNF -α(131年]。其他研究也发现,一些肽来源于热休克可能抑制自身免疫性关节炎(142年- - - - - -144年]。

抗体citrullinated蛋白质等栏目,波形蛋白,胶原蛋白II型有至关重要的作用在RA的发病机制145年,146年]。中间丝相关蛋白的预防性管理citrullinated肽可以减少疾病严重程度和关节炎的发病率在中情局动物模型(145年]。Gertel等人报道的另一研究发现,接种multiepitope肽来源于citrullinated自身抗原能诱导免疫耐受和减弱关节炎表现通过促进Treg细胞和抑制Th17细胞在类风湿性关节炎的动物模型(147年]。Gertel等人的进一步研究发现,multiepitope肽来源于citrullinated自身抗原可以调节关键细胞因子的表达和T细胞在外周血单核细胞的频率(PBMCs) RA患者(148年]。

一个有前途的免疫疗法旨在恢复自我耐受性是抗原耐受诱导的耐受性与自身抗原免疫细胞加载或耐受性纳米粒子含有致病性肽(149年]。第一阶段试验贝尔等人发现intraarticular注入自体tolDCs加载与自体滑液自身抗原可能是安全、可行的治疗RA患者(150年]。另一个第一阶段试验班等人透露,皮内注射自体修改DCs暴露citrullinated肽可能增加监管效应T细胞的比例,减少炎性细胞因子在HLA风险genotype-positive RA患者(151年]。

除了从自身抗原肽,细胞受体肽也被提出作为RA有前途的治疗性疫苗。一些研究使用RA动物模型发现,接种细胞Vβ链肽可以防止中情局通过抑制致病性T细胞(152年]。一些临床研究还提供了令人鼓舞的结果对于安全性和TCR肽链型RA患者的治疗性疫苗的功效[96年,153年]。安慰剂对照试验报告的信息等人发现,接种Vbeta3、Vbeta14, Vbeta17 TCR肽RA患者的耐受性良好,有效(153年]。

先前的研究在肽链型疫苗RA报告令人鼓舞的结果。然而,大多数的研究目前主要基于动物模型,尽管来自临床研究的证据仍然是有限的。迫切需要更多的研究来促进发展的一个有效的和安全的肽链型疫苗接种对RA病人。此外,虽然免疫耐受诱导和肽链型疫苗已经被证明是有效的治疗类风湿性关节炎,底层的分子机制在很大程度上仍是难以捉摸的,需要在进一步的研究阐述。

3.2。系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮是一种毁灭性的和异构风湿性疾病会影响多个器官如皮肤、造血系统和肾脏154年]。除了那些传统免疫抑制剂和糖皮质激素等药物,靶向生物制剂的进步大大提高了系统性红斑狼疮患者的预后155年]。然而,适当控制疾病的活动或实现缓解仍具挑战性很大一部分的系统性红斑狼疮患者,这些患者过早死亡的风险高4]。因此,更具创新性的治疗策略需要开发改善系统性红斑狼疮患者的预后。一些研究探讨肽链型治疗性疫苗作为潜在的治疗系统性红斑狼疮,其中一些已经发现了有前途的结果。

一些研究探讨了活性疫苗接种致病性干扰素等细胞因子的可行性α治疗系统性红斑狼疮。干扰素-α长期以来被证明是一个主要致病细胞因子在SLE的发病机制156年]。Anti-IFN -α药物如anifrolumab和sifalimumab可以显著减少严重系统性红斑狼疮患者的疾病活动(157年- - - - - -159年]。Mathian等人发现,人类干扰素-的主动免疫α转基因小鼠与人类干扰素-αkinoid (IFN-K)可以诱导多克隆干扰素中和抗体-α,这表明IFN-K疫苗接种可能是一个有前途的治疗系统性红斑狼疮(160年]。IFN-K疫苗可以有效地改善狼疮表现诱导中和抗体在鼠标狼疮模型和系统性红斑狼疮患者(160年- - - - - -163年]。临床试验表明,IFN-K耐受性良好,显著降低系统性红斑狼疮患者的疾病活动(163年,164年]。疫苗接种等针对致病细胞因子疗法IL-17也被研究作为潜在的治疗系统性红斑狼疮(161年,165年,166年]。B cell-targeted疗法已经被一个有前途的治疗方法为系统性红斑狼疮,等anti-CD20单克隆抗体美罗华在系统性红斑狼疮患者已经被证明是有效的。主动免疫与CD20 mimotope肽可以诱导B细胞耗竭和增加生存在鼠标系统性红斑狼疮模型中,这为B细胞耗竭疗法提供了另一种方法(31日]。

除了肽链型疫苗接种致病性细胞因子,肽链型耐受性疫苗也被研究作为候选人治疗系统性红斑狼疮。许多肽autoepitopes已经被证明是参与系统性红斑狼疮的发病机制(167年- - - - - -169年]。一些组蛋白肽如组蛋白H4 autoepitope肽16-39 (H4_16-3971 - 94年)和autoepitope肽(H4_{71 - 94})可能诱发炎症反应,而H2A等_34-48可能导致免疫抑制反应(167年,168年]。因此,不同的肽可以导致不同的免疫反应在系统性红斑狼疮的发展。用培养的人体PBMC的一项研究发现,组蛋白autoepitope肽的混合物可能会阻止致病性自身免疫反应和恢复免疫内稳态红斑狼疮(170年]。H4治疗_16-39延缓严重红斑狼疮肾炎的发生可能对自身免疫耐受性的影响Th细胞和自体免疫B细胞在小鼠模型的红斑狼疮(167年]。其他的研究发现H4治疗_{71 - 94}会抑制致病性狼疮T细胞诱导调节性T细胞(171年,172年]。其他研究也表明,肽来源于组蛋白蛋白质会抑制狼疮小鼠诱导免疫耐受(173年- - - - - -176年]。此外,一些其他肽来源于自体抗原也一直在探索作为系统性红斑狼疮的治疗性疫苗候选人。例如,磷酸化spliceosomal抗原决定基,P140肽,可以抑制B细胞分化和改善红斑狼疮169年,177年,178年]。随后的临床研究进一步表明,P140肽能够提高临床和系统性红斑狼疮患者的免疫状态179年- - - - - -181年]。

肽从其他来源,如anti-DNA马伯也一直在探索作为系统性红斑狼疮的治疗性疫苗候选人(182年,183年]。辛格等人发现,体内的一种肽的重链可变区域anti-DNA马伯可以延缓自身免疫的发生狼疮小鼠模型诱导免疫耐受(182年]。魏斯曼等人报道,肽的cdr致病性anti-DNA马伯可以防止自身抗体生产和表达下调autoreactive T细胞反应,代表一个潜在的治疗系统性红斑狼疮(184年,185年]。其他几个研究进一步表明,人类的耐受性肽来源于CDR1 anti-DNA自身抗体(hCDR1)可以改善狼疮诱导亚群的激活和抑制autoreactive狼疮细胞动物模型(186年,187年]。几个可能的机制也被提出解释hCDR1在系统性红斑狼疮的治疗作用,如TGF -β的差别autoreactive T细胞介导的抑制和对这些转录因子负责负调节T细胞激活(188年,189年]。从实验研究基于令人鼓舞的发现,我们做了一些临床研究评估的有效性和安全性hCDR1 (Edratide)在系统性红斑狼疮患者中,显示良好的结果在系统性红斑狼疮患者接受hCDR1治疗(190年- - - - - -192年]。另一个人工肽pConsensus (pCons)基于免疫因素anti-DNA免疫球蛋白序列也被证明可有效延缓疾病发病的狼疮小鼠模型通过诱导免疫耐受和促进Treg活动(193年- - - - - -197年]。

虽然许多研究已经探讨了可能的肽链型疫苗治疗系统性红斑狼疮的角色,他们中的大多数是用动物模型实验研究和一些临床研究。肽链型安全疫苗的功效在系统性红斑狼疮患者需要探索未来的临床试验。此外,虽然一些致病性自身抗体的特点为系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮的有用的多肽疫苗疗法仍然不是很明确。未来的研究探索有效的候选肽疫苗接种建议治疗系统性红斑狼疮。

3.3。sj

sj是一个复杂和异构风湿性疾病,其特征是exocrinopathy、严重的疲劳,和各种系统性表现(6]。当前可用的治疗方案对sj病人仍然有限,特别是那些与extraglandular疾病,需要更多的研究来扩大治疗方案(198年]。一直在努力探索一些可行性的肽链型疫苗sj在过去的十年里,和一些提供了令人鼓舞的结果。

HSP60和毒蕈碱的乙酰胆碱受体3 (M3R)是重要的自身抗原参与sj的发病机制(199年- - - - - -202年]。Delaleu等人的一项研究报道,接种HSP60-derived肽(aa 437 - 460)可以显著降低SjS-related病理特性和保留正常外分泌功能nonobese糖尿病(NOD)小鼠(203年]。杨等人发现M3R肽(aa 208 - 227)免疫接种可以降低细胞因子,如IL-17和干扰素-γ,抑制小鼠淋巴细胞浸润204年]。Sthoeger等人的体外实验显示,耐受性肽hCDR1可以显著降低il - 1的表达β和肿瘤坏死因子-α但增加TGF -的表达式β和FOXP3 PBMCs sj的病人,表明hCDR1治疗sj[作为一个潜在的候选人205年]。李等人的另一项研究发现,从spliceosomal P140肽生成的蛋白质可以挽救推广/ lpr小鼠免疫渗滤和自噬缺陷的唾液腺,表明候选治疗sj [206年]。

目前还没有研究调查的作用肽链型疫苗接种致病性sj的细胞因子治疗。致病因子几件物品已经被确认在sj如干扰素——的发展αIL-17,建议进一步的研究来评价这些致病因子肽链型疫苗的可行性治疗sj [207年- - - - - -209年]。此外,肽链型耐受性研究疫苗治疗sj也有限,并推荐更多的研究来探索它们。

4所示。结论和观点

当前大多数风湿性疾病的治疗主要是针对改善症状和控制疾病进展,还有迫切需要在发展中更安全、有效的治疗策略。肽链型免疫疗法是一个非常理想的治疗风湿性疾病和治疗策略,有可能彻底改变风湿性疾病的治疗。虽然从先前的研究已经取得了巨大的努力,开发有效的肽链型疫苗对风湿性疾病,如风湿性关节炎和系统性红斑狼疮,大多数研究已经完成临床研究结果时使用动物模型仍然是有限的。此外,角色的肽链型等其他风湿性疾病的疫苗仍然是难以捉摸的,因此需要确定在未来更多的研究。

尽管鼓励使用动物模型研究的发现,只有少数的临床试验来评估他们的临床益处,其中一些未能复制承诺使用动物疾病模型实验研究的结果。一个主要障碍是动物和人类之间的差异在两种免疫反应和免疫耐受,并从动物模型发现经常不适用于人类。精确识别那些产生致病性抗原和抗原表位的关键角色在动物模型和人类可能有助于促进肽链型疫苗的研究。此外,疾病异质性是风湿性疾病的一个良好定义的特征,和immunodominant致病性抗原表位是不同的在不同疾病阶段或患者的临床特征,从而限制了治疗效果的疫苗针对抗原表位的一小部分。Neoepitopes源自抗原表位抗原决定基传播或修改可以进一步提高疾病异质性(65年]。因此,个性化肽疫苗可能是一个更适当的方法来开发有效的疫苗接种治疗风湿性疾病,在这对目标肽疫苗是专门选择为每个病人。最后,一个把自己的障碍则是缺乏有效和安全佐剂的使用肽链型疫苗的临床试验。疫苗设计技术的进步,如承诺nanoparticle-carried疫苗可能有助于克服这个限制(94年,210年,211年]。

immunodominant的精确识别抗原表位或者neoepitopes致病因子或自身抗原肽链型疫苗的成功发展是至关重要的在治疗风湿性疾病。vaccinomics最近的高通量技术的发展,生物信息学帮助我们识别关键immunodominant抗原表位从致病细胞因子和必要的自身抗原表位肽的肽链型疫苗的承诺目标(65年,212年]。计算预测的正确实现生物信息学工具可能促进的发展更多的创新和有效的肽链型风湿性疾病的疫苗,也可能促进翻译从临床前研究的临床试验。除此之外,大多数风湿性疾病的发病机制仍不明确,和占主导地位的自体抗原参与疾病发展尚未确定。进一步的研究仍迫切需要扩大我们对风湿性疾病的发病机制的理解,可能会发现新的治疗靶点或主导抗原,为肽链型疫苗的新途径治疗这些疾病(213年]。

仔细筛查表位肽是一个关键的先决条件的有效性和安全性肽链型疫苗治疗自身免疫性疾病包括风湿性疾病(214年,215年]。在风湿性疾病的发展,表位特异性存在致病性抗原或细胞因子的角色,因此不同的表位肽可以产生明显不同的角色在调节免疫反应216年,217年]。一些表位肽可以沉淀但不能抑制疾病进展。对于大多数风湿性疾病,抗原表位能够诱导免疫耐受性在很大程度上仍是难以捉摸的,这是一个重大的挑战在发展中肽链型耐受性风湿性疾病的疫苗。

与复杂的自身免疫网络、不同的自身抗原和不同autoreactive T细胞通常存在于患者风湿性疾病,如系统性红斑狼疮、sj和风湿性关节炎。多个自身抗原导致这些风湿性疾病的发病机制和针对自身抗原分别可能只有有限的治疗潜力。因此,复杂的来自多个自身抗原的表位肽治疗可能会增加成功的可能性免疫耐受诱导(147年,218年]。同样,由于多种细胞因子共同继承地参与自身免疫的发展或恶化,治疗一个复杂的多肽的两个或两个以上的不同的细胞因子可能有潜力提供一个更深远的影响,与此同时抑制这些细胞因子,在进一步的研究需要评估。

肽链型风湿性疾病的疫苗仍处于初级阶段,和肽链型疫苗的有效性和安全性风湿性疾病患者需要在临床试验中进行验证。此外,最佳时机、剂量和接种途径还需要临床使用的起始之前得到解决。此外,预防性的作用肽链型疫苗在预防或延迟风湿性疾病的发病在高危个体也极大的兴趣和需要在将来的研究中阐明。

的利益冲突

我们声明我们没有利益冲突。

承认

这项工作是支持由中国国家自然科学基金(批准号。81971536和U1605223)。我们感谢这些引用的作者他们出色的工作。

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免疫学研究期刊》的研究

肽链型免疫治疗和疫苗2019

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