银屑病和代谢综合征对全身炎症和核酸氧化损伤的影响

抽象的

背景。牛皮癣是一种慢性全身性炎症疾病，与各种合并症相关，包括代谢综合征（Mets）。血清CalProtectin，Angptl8和对核酸的氧化损伤可能与两种疾病有关。本研究描述了牛皮癣的影响和满足全身炎症（CALPROTECIN和ANGPTL8）的血清标志物和核酸氧化损伤的标记物。还评估了CalProtectin和Angptl8对牛皮癣活性（诊断标志物）的应用的适用性。方法。临床检查（PASI评分，METS），酶联免疫吸附试验（ELISA）和酶免疫测定（EIA）。血清CalProtectin，Angptl8,8-羟基-2 -脱氧胍，8-羟基胍和8-羟基核桃。结果和结论。牛皮癣显着提高了核酸血清水平和对核酸的氧化损伤的血清水平，但不是Angpl18的血清水平。met的存在对银屑病患者或对照组血清钙保护素、ANGPTL8和核酸氧化损伤均无显著影响。似乎血清水平的CalProtectin（但不是Angptl8）的血清水平可用作监测牛皮癣活性的生物标志物。

1.介绍

炎症是免疫系统对各种刺激的精确控制和良好调节的反应，它提供保护和防御外部和内部的危险(如病原体、毒素、化学物质、癌症和受损细胞)，并促进受损组织的再生。多种因素可以破坏免疫系统功能(免疫系统稳态、自我耐受、抑制/抗炎机制、炎症终止、分解和再生过程)，从而将最初的愈合过程转化为破坏性免疫系统反应。

银屑病、代谢综合征(MetS)和氧化应激伴发低度慢性炎症[1那2］．牛皮癣是一种慢性全身遗传基链接的炎症（免疫介导的）过度增强条件，具有多样化的临床表现形式[3.那4.］．牛皮癣主要影响皮肤，也影响指甲、关节、粘膜等。银屑病的发病机制仍不完全清楚。已知银屑病发病机制涉及多种因素:遗传易感性(控制不同免疫信号通路和过程的基因多态性)、异常个体反应性、表观遗传因素、氧化应激或皮肤微生物组改变[5.-9.］．这些因素改变了皮肤屏障功能;引起角质形成细胞分化和增殖的缺陷;通过免疫细胞（T细胞，巨噬细胞，中性粒细胞和树突细胞）增加皮肤浸润;加强IL-23，IL-22，IL-17A，TNF的生产α,正γ和il - 12;并驱动炎症小体的组装，因此炎症被触发并维持[10那11］．

氧化应激，活性氧和氮气物质，是许多人类疾病发病机制中的关键球员。各种环境因素（毒素，化学品和紫外线辐射）与生物体中的皮肤和炎症反应相互作用，增强氧化应激，然后损害细胞，膜和DNA / RNA，并导致潮湿的释放（损伤/危险相关的分子图案）包括诸如IL1之类的Alarmα、HMGB1和钙保护素，以及增强免疫炎症反应。研究表明，抗氧化剂治疗可改善炎症性疾病的症状并降低其进展(如银屑病、类风湿关节炎、神经退行性疾病或心血管疾病)，并降低钙保护素水平[12-14］．

CalProtectin是两个钙结合分子S100A8和S100A9的杂蛋白。这些警报属于S100蛋白质家族，并在对环境触发，氧化应激，细胞损伤，细菌感染和炎症的反应中，在免疫细胞中释放异二聚体形式。CalProtectin的主要来源是中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞[15］．CalProtectin可以作为炎症性疾病的非侵入性生物标志物（例如，IBD，类风湿性关节炎，感染，心血管疾病，MET和BERONIONITALINALS）。它可以帮助诊断临床缓解患者的炎症和预测复发[16-19］．

炎症和Mets之间也有一种链接，因此是牛皮癣。大都会与超重或肥胖有关。脂肪组织是一种活性内分泌器官，其产生吸引免疫系统细胞，主要是单核细胞，并支持浸润巨噬细胞的分化为M1促炎细胞的脂肪因子和促炎细胞因子;因此，MET的存在可能会对课程的牛皮癣产生负面调节，反之亦然[20.-23.］．Mets以及血脂血症，胰岛素抵抗和脂肪肝疾病的特征在于血管发成素8（Angptl8; Bettrophin）的表达增加。Angptl8是肝脏和脂肪组织特异性糖蛋白，其能够通过抑制脂蛋白脂肪酶来调节葡萄糖和脂质代谢的能力。Angptl8是有节奏的表达，但表达水平取决于胰岛素和卡路里摄入量的刺激[24.-26.］．

该研究描述了牛皮癣的影响和满足全身炎症（CalProtectin和Angptl8）的血清指针和核酸氧化损伤的血清指标。本文还评估了CalProtectin和AngptL8血清水平的适用性，用于监测牛皮癣（诊断标志物）的活性。

2.方法

２.１.学习小组

实验组由44例牛皮癣患者组成。在HRADEC KRALOVE的Charles Universal Hounthance的皮肤和Venereal疾病诊所检查患者。该对照组包括来自Hradec Kralove的Charles University医院的输血部门80个健康的献血者。所有科目在参加该研究之前签署了知情同意书。患有任何炎症性疾病，怀孕和使用非甾体或抗炎药物的人被排除在外。患者在学习招生前三个月没有治疗牛皮癣。

该研究是根据赫尔辛基宣言进行的，该议定书由捷克共和国HRADEC KRALOVE的教师伦理委员会批准（项目识别码PRERES Q40-09和Q40-10，参考编号201705 I83P，日期2017年5月2日）。

２.２.疾病状态判定:PASI评分

疾病的严重程度采用标准化临床评估-银屑病区域严重指数(PASI)进行评估，该指数基于红斑、脱屑和皮肤浸润进行计算[27.］．

２.３.代谢综合症(MetS)

我们遵循Borska等人的方法。我们根据国家胆固醇教育计划成人治疗面板（NCE / ATPIII）的标准评估了观察到的受试者中的Mets的存在。当存在五个上市标准中的三项时，宣布了Mets的诊断：（1）增加腰围或腹部肥胖（男性≥102厘米;女性≥88厘米），（2）葡萄糖不耐受（ mmol/L或已知的糖尿病治疗)，(3) (4)高密度脂蛋白(HDL胆固醇)水平降低，(5)血压升高(>130/85 mmHg) [28.那29.］．

２.４.血液样本集合

两组患者均采用BD真空取样管从肘静脉采集外周血。离心分离血清，−70℃保存。避免反复解冻和冻结。

2.5。CalProtectin分析

根据制造商的说明，使用酶联免疫吸附测定（ELISA）在血清样品中分析了CALPROTectin的浓度在血清样品中分析了酶联免疫吸附试验（ELISA）（Biovendor，捷克共和国）。样品稀释200倍。试剂盒的敏感性为0.22ng / ml。采用Multiskan RC ELISA阅读器(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)在450nm处读取吸光度值。

2.6。Angptl8分析

根据生产商说明，使用ANGPTL8 (Cloud-Clone Corp.， TX, USA)的ELISA试剂盒(酶联免疫吸附试验试剂盒)测定血清ANGPTL8水平。检测限为0.056 ng/mL。样品被稀释30倍。采用Multiskan RC ELISA阅读器(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)在450nm处读取吸光度值。

2.7。核酸氧化损伤分析

采用EIA试剂盒(酶免疫分析法，Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI, USA)测定核酸氧化损伤水平(DNA/RNA损伤)。损伤表现为血清中3种氧化鸟嘌呤的总和:8-羟基-2 -脱氧鸟苷从DNA中释放，8-羟基鸟苷从RNA中释放，8-羟基鸟苷从DNA或RNA中释放。我们测量了每毫升血清中所有鸟嘌呤种类的pg的DNA/RNA损伤水平。检测限为33 pg/mL。我们遵循Borska等人的方法[28.］．

2.8。统计分析

通过R软件版本3.6.1“NORTEST，”“Compute.es，”和“GGPLOT2”统计地处理数据。基于正常性分布评估（Anderson-Darling测试），使用参数或非参数测试。参数之间的关系由Pearson或Spearman的相关测试评估。使用学生的群体之间的差异进行评估或Wilcoxon秩和检验。当概率水平( ）低于0.05 (alpha水平)[30.-32.］．

结果

３.１.学习小组

共124名受试者进行了检查:44例银屑病患者(22例无代谢性 无代谢当量和20个有代谢的病人 Mets）和80个健康对照（44个没有代谢的控制 非代谢当量组和36组控制代谢 大都会)。患者和对照组的年龄分布没有显著差异(平均年龄:45.4 vs. 43.6;Min-max年龄:18−84 vs. 18−80;数字1)．

我们发现met患者的PASI评分为17.4/19.3(中位数/平均值)，非met患者的PASI评分为19.7/23.6(图2)．在患者METS和患者不足之间没有观察到PASI评分的显着差异。

3.2。CalProtectin分析

与对照组相比，患者血清水平均显着升高，而不管MET的存在如何， ;桌子1,数据3.和4.)．在患者和对照组中，Mets的存在导致CalProtectin水平的微不足道增加（表2,图4.)．

3.3。Angptl8分析

血清ANGPTL8水平在患者和对照组之间没有显著差异，甚至在亚组之间也没有显著差异(表)1)．与没有MET的人相比，患者组和对照组中没有大量影响的人数显着影响了ANGPTL8水平（表2)．

3．4．核酸氧化损伤分析

与对照组相比，无论是否存在met，患者血清中核酸氧化损伤水平均显著升高( ;桌子1,数据5.和6.)．与对照组的患者组也没有在对照组中，与没有METS的那些（表格）相比，对照组的存在显着影响核酸对核酸的氧化损伤（表2,图6.)．

3．5．测量参数之间的关系

研究患者年龄，帕西评分，核酸氧化损伤与核酸之间的关系。我们发现年龄与PASI分数之间的负相关性（ ; ）对核酸的PASI评分和氧化损伤之间的正相关（0.44; ）（数字7.)．

4.讨论

银屑病是一种具有遗传易感性的慢性全身多因子炎症性疾病，伴随免疫系统细胞、驻留皮肤细胞、细胞因子、趋化因子和其他可溶性底物的增加;其中一些可以作为银屑病(用于诊断、预后或监测治疗效果)、氧化应激和met的筛选指标。

既往研究表明银屑病患者血清钙保护素水平升高，核酸氧化损伤增加。此外，在我们的研究中，牛皮癣患者的钙卫蛋白水平明显高于对照组。met的存在导致患者和对照组钙保护素水平的增加;然而，这一增长并未达到统计学显著性水平。其他作者得到了与我们相似的结果[33.-35.］．

钙卫蛋白被认为是一种很有前途的炎症、银屑病及其并发症，如关节炎的生物标志物。Zaki等人以及D’amico等人证实，生物治疗可降低炎症和钙保护素水平[34.那35.］．Zaki等人，Hamza等，和Greco等。记录了CalProtectin的水平与PASI评分显着相关;然而，在我们的研究中，PASI评分与CALPROTECIN之间的相关性并不统计学意义[33.那34.］．

正如我们之前提到的，我们的银屑病患者，尤其是代谢综合征患者的钙卫蛋白水平升高。不出所料，在健康对照组中也记录了同样的钙保护素分泌模式;代谢综合症控制了激素水平的升高。银屑病无疑与炎症和代谢综合征有关代谢综合征也是炎症状态;因此，牛皮癣和代谢综合征都可能伴有钙卫蛋白水平升高。Pedersen等也证实伴有心血管疾病和肥胖等临床并发症的II型糖尿病患者血浆钙保护素浓度高于普通人群;他们还描述了钙保护素BMI、甘油三酯、hs-CRP、胰岛素水平之间的正相关，而与HDL胆固醇等呈负相关[18］．除其他疾病，肥胖症和动脉粥样硬化之外，代谢综合征包括。已显示肥胖症促进脂肪组织中的Th17细胞和IL-17生产的扩张;动脉粥样硬化定义为具有内皮功能障碍，脂质沉积物的慢性炎症过程，以及动脉壁的巨噬细胞;此外，据报道，Th17和IL-17A参与动脉粥样硬化的进展。Th17和IL-17是牛皮癣发病机制中的重要参与者，其中许多促炎信号链接动脉粥样硬化（肥胖症和代谢综合征）和牛皮癣[36.那37.］．

Pirowska等评估银屑病和银屑病关节炎患者血清中促炎细胞因子IL-23、IL-17等水平，以建立细胞因子、PASI评分与肥胖和代谢综合征风险之间的相关性。银屑病代谢综合征患者血清IL-17和IL-23水平高于无代谢综合征患者[38.］．但我们还必须考虑到银屑病和代谢综合征的发病机制中还涉及到其他因素。这些过程要复杂得多，并受到许多内源性和外源性因素的影响，例如氧化应激。氧化应激是一种状态，指的是氧/氮反应物种的生产和生物体解毒能力之间的不平衡。炎症和氧化应激是密切相关的，并涉及许多慢性疾病。

银屑病和代谢综合征作为全身性炎症性疾病，伴随着ROS的增加，ROS与包括DNA和RNA在内的细胞生物分子发生反应。其他研究已经证明，银屑病患者的核酸氧化损伤水平增加[12那14那39.-42.］．kaur等人。记录了牛皮癣患者减少了抗氧化酶，例如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性[43.］．我们的研究证实了以前的研究结果。与健康对照组相比，银屑病患者的核酸氧化损伤水平显著增加。随后的分析显示，有代谢综合征和没有代谢综合征的受试者之间的核酸氧化损伤水平没有显著差异。代谢综合征患者的损害程度无显著性升高，但代谢综合征对照组的损害程度无显著性降低。对于后一种现象，我们还没有一个客观的解释。核酸氧化损伤程度与PASI评分呈正相关;PASI评分与纳入研究的患者年龄呈负相关。

有许多调节炎症过程的分子，并且它们的表达通过急性或慢性炎症调节。其中一个是Angptl8，糖蛋白参与炎症反应，脂肪酸和糖代谢。Angptl8的表达由炎症环境，喂养，葡萄糖和胰岛素水平驱动。血吸虫血症患者，心血管疾病，糖尿病，先生，肝脏病，甲状腺功能亢进，糖尿病患者，糖尿病视网膜病，妊娠，PCOS（特别是患有代谢综合症患者）的患者，以及与糖尿病相关的肾病。Angpt18水平与HDL胆固醇和LPL呈负相关，并用TCG和VEGF呈正相关[44.-53］．Gómez-Ambrosi等人和Wang等人提出了相反的观点[54那55］．研究结果表明，肥胖和II型糖尿病患者ANGPTL 8水平降低。这些相互矛盾的结果可以用ANGPTL8的复杂性来解释，它参与了广泛的过程，或用于ANGPTL8检测的方法。一些商业试剂盒只检测全长形式，而一些检测全长和裂解的ANGPTL8的C和n端。Gómez-Ambrosi等人和Wang等人使用相同的试剂盒检测ANGPTL8。

降低ANGPTL8水平的因素包括高胰岛素血症、TNFα、肝细胞的miRNA 143-3p、脂肪细胞中活化的巨噬细胞、禁食时的糖皮质激素等促进miRNA 221-3p的表达[51.那56-58］．Graves疾病患者的Angptl水平也降低了[59］．Zhang等的研究证明ANGPTL8负调控NF-κB激活。Angptl8将P62绑定，作为团簇，IKKγ，从而形成一个功能复合物，并促进选择性自噬IKKγ退化。ANGPTL 8可能抑制急性炎症反应;它是一种控制炎症的负反馈调节器[60］．Liao等人描述了相反的结果。与MRNA Angptl8呈正相关的椎间盘变性的等级与炎症相关。Angplt8的表达通过TNF上调αAngptl8的过度表达显着增加了MMP3，MMP9和IL-6的表达[61］．

了解这些数据后，我们假设银屑病患者和所有代谢综合征受试者中ANGPTL8水平的升高或降低可能发生。迄今为止，在有或没有代谢综合征的银屑病患者中，ANGPTL8的水平未被测量。虽然银屑病和代谢综合征与全身炎症条件相关，而且在之前的一些研究中，代谢综合征与ANGPTL8的较高值相关，但我们发现患者组和对照组之间的差异并不显著(对照组的水平较低)。在有和没有代谢综合征的患者中以及在有和没有代谢综合征的对照组中。似乎代谢综合征的存在并不影响ANGPTL8的水平;另一方面，银屑病的存在轻微改变了ANGPTL8的表达。因此，参与银屑病发病机制的病理反应可能比参与代谢综合征的病理反应更影响ANGPTL8的表达。

尽管存在炎症和代谢综合征，但我们可能只推测为什么Angptl8的水平没有增加，因为我们预期的炎症和代谢综合征。仍然存在许多未知因素和未覆盖的机制可能干扰安普拉8的生产和功能（抑制或改变Angptl1的合成，Angptl8与其他分子的相互作用，微生物群的作用，其调节脂质代谢和免疫系统功能，和截断变体的Angptl8）[62］．正如我们之前提到的，Gómez-Ambrosi等人和Wang等人进行的研究[54那55]没有记录ANGPTL8水平的增加。Guo等和Tuhan等也给出了与Gómez-Ambrosi等和Wang等相似的结果[63那64］．他们报道，Angptl8的水平与高血糖和胰岛素抵抗呈负相关，通常与代谢综合征有关的条件，但不具有超重或肥胖症。Fu等人。还指出了关于人类研究中Angptl8水平的冲突结果。它们揭示了维生素D和Angptl8水平之间的正相关，因此维生素D缺乏与较低的Angptl8水平有关[65］．捷克共和国的人口缺乏缺乏症的患病率在30-60％的捷克语中介绍了缺陷[66那67］．我们不能省略结果（Angptl8的水平）也取决于所使用的套件，如前所述。

考虑到这些事实(未知因素、高血糖、高强度胰岛素抵抗、维生素D缺乏等)，我们无法得出ANGPTL8水平为何没有升高的正确结论。这项研究提出了许多需要进一步研究的问题。

5.结论

本研究结果显示，银屑病显著升高血清钙protectin(全身炎症指标)水平和血清核酸氧化损伤水平，但不升高血清ANGPTL8(全身炎症指标)水平。met的存在对银屑病患者或对照组血清钙保护素、ANGPTL8和核酸氧化损伤均无显著影响。血清钙卫蛋白水平(而非血清ANGPTL8水平)可作为监测银屑病活性的生物标志物(诊断标志物)。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

的利益冲突

作者没有利益冲突声明。

致谢

作者感谢经理。Dana Knajflova负责文本校对和语言学。这项研究得到了捷克共和国Hradec Kralove的查尔斯大学医学院Q40-09、Q40-10、Q40-11和SVV-260397/2017项目的支持。

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