核Alarmin细胞因子在炎症

文摘

其分子模式(pamp)是外生的一些非特异性和高度保守的分子结构特定的微生物病原体,其产品可以被模式识别受体(PRR)先天免疫细胞和诱导炎症反应。生理压力下,激活或受损的细胞可能会释放一些内源性蛋白质还可以绑定到PRR和造成有害的无菌性炎症反应。这些内源性蛋白质命名(抑制)或alarmins有关分子模式。的确,alarmins还可以发挥有益作用在某些环境中组织修复。此外,据报道,一些alarmin细胞因子都有核和细胞外的影响。这组蛋白质包括高机动组盒1蛋白质(HMGB1)、白介素(IL) -33年,IL - 1α、IL-1F7b IL-16。在本文中,我们审查的参与核alarmins HMGB1等IL-33, il - 1α在生理状态或应力状态和显示这些分子的小说活动中心发起人无菌炎症的发展。

1。介绍

免疫系统的传感机理外源性病原体和内部组织损伤引起了越来越多的关注。主要有两种模式,激活人体的免疫防御系统,当面对伤害造成的各种因素:一个是外生的其分子模式(pamp),另一个是内生的分子模式(抑制)或alarmins有关。其分子模式(pamp)是一些非特异性和高度保守的分子结构所必需的生存和致病性类或一组特定的微生物病原体(1]。模式识别受体(PRRs) germline-encoded受体可以识别PAMP时,从而触发先天和适应性免疫激活一系列信号通路。最重要的反应之一是诱导的促炎细胞因子的合成和激活inflammasomes下游(2]。抑制或alarmins内源性蛋白质或肽释放的白细胞和上皮细胞受到刺激时的危险信号。他们通过招聘和加强先天和适应性免疫激活抗原递呈细胞(apc) [3]。这些抑制包括高机动组盒1 (HMGB1) defensins,抗菌肽,嗜酸性神经毒素,热休克蛋白,和一些细胞因子il - 1α和IL-33。据说细胞因子的生物学效应只传输信号通过细胞膜上的特定受体,但越来越多的研究表明,某些细胞因子在细胞核中也扮演了一定的角色,如IL-33, HMGB1, il - 1α(4- - - - - -6]。在这里,我们审查的参与三个代表核alarmins HMGB1 IL-33, il - 1α在炎症的发展。

2。核Alarmins成员参与炎症

2.1。HMGB1

HMGB1名叫由于其低分子量和快速游泳在电泳和第一次被认为是一个在细胞核内的蛋白质(7]。它几乎存在于所有真核细胞和物种之间是高度保守的8])。从结构上看,它分为三个区域:盒子,盒子B, c端域。两箱和箱B能够绑定DNA;c端是一个残余终端负电荷(图1)[9]。结构和功能分析表明,箱B HMGB1的生物活性,而箱是HMGB1的拮抗剂和箱B,这可以阻止HMGB1的炎症效应(10]。HMGB1广泛表达核蛋白质和影响转录调控。它与DNA结合的凹槽和放松的DNA包裹在核小体,促进染色质重塑(11]。HMGB1也可以弯曲的DNA显著,促进DNA和相关转录因子的结合,如p53、NF -κB,类固醇受体(12,13]。HMGB1-deficient小鼠出生后不久即死亡暗示在细胞核中HMGB1的关键作用在维持生命(14]。HMGB1停留很短的在特定的DNA结合位点和动作迅速在细胞核中。炎症的刺激可以导致HMGB1赖氨酸残基的乙酰化作用和防止它进入细胞核15]。

2.2。IL-33

Interleukin-33 (IL-33),也称为NF-HEV(核因子从高内皮小静脉),IL-1F11, il - 1家族的新成员最初报道施密茨等人(2005年16]。广泛表达于整个身体,特别是在中枢神经系统和胃肠道(16]。它由270个氨基酸,细胞因子IL-1-like折叠区域c端和核本地化信号肽和染色质结合地区氨基(图2)[17]。在30 KD IL-33合成细胞,然后切成18 KD的水解酶作为一个成熟的形式而分泌到细胞外18]。最近的研究表明,人类IL-33 Asp178处理,不像以前Asp112声称[19,20.),IL-33加工成生物活性形式和分泌到细胞外的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G (21]。最近,据报道,IL-33在细胞核表达,如人类内皮细胞(22,23]。IL-33在细胞核的功能是与异染色质的附件24,25]。

IL-33来源于广泛的组织,但有相对较少的研究细胞分泌IL-33及其在疾病中的作用。据报道,血管内皮细胞(vec) IL-33的主要来源。IL-33离原子核释放当vec刺激炎性细胞因子(26]。IL-33也表示在粘膜的上皮细胞和皮肤的角化细胞27- - - - - -29日),以及一些免疫细胞如巨噬细胞(30.]。IL-33的分泌途径尚不清楚。据报道,它可能会影响到蛋白水解酶,il - 1的类似β(31日]。研究还表明,心脏成纤维细胞刺激和PMA的单核细胞刺激有限合伙人可以分泌成熟IL-33 [32,33]。最近的研究表明,前体IL-33生物活性,减少及其生物活性蛋白水解酶裂解后(19,20.,30.,34]。

2.3。il - 1α

il - 1α也是一个重要的成员il - 1的家庭。il - 1α缺乏作为一个信号肽分泌蛋白,所以只能从它的前体分子。当细胞被刺激,蛋白酶(calpain Granzyme B等)减少pro-IL-1α到17 kDa il - 1的成熟形式α,这两个有生物活性35,36]。Pro-IL-1α是31 KD蛋白,它可以表达在大多数人类休眠nonhematopoietic细胞,如胃肠道的上皮细胞、肝、肾、皮肤(37,38]。它由n端结构域(元),核本地化信号(NLS), c端域(CTD)(图3)[39]。NLS诱导pro-IL-1α作为在细胞核内的迁移到细胞核转录因子,参与基因调控40,41]。成熟的il - 1α以绑定IL-1R[发挥生物学作用42]。

3所示。Alarmin受体

研究表明,alarmins扮演一个角色在免疫细胞的趋化和激活G protein-coupled受体(GPCRs)和non-G protein-coupled受体(non-G PCR (s)(表1)。

3.1。HMGB1的受体

先进的糖化结束产品(愤怒)的受体被认为是HMGB1的受体(43]。愤怒表达抗原递呈细胞(APC) (44- - - - - -46),以及内皮细胞和平滑肌细胞(smc) [47- - - - - -51]。愤怒缺乏可以显著延长小鼠内毒素的生存时间。然而,愤怒的删除并不完全防止HMGB1刺激巨噬细胞分泌炎症因子(52]。其他的研究表明,TLR2和TLR4 HMGB1的受体(53]。然而,没有区别在响应HMGB1的巨噬细胞,巨噬细胞是否来自TLR2-deficient老鼠或野生型老鼠54]。这表明TLR2、TLR4、愤怒和愤怒可以绑定到HMGB1,但可能对HMGB1发挥更重要的作用。

最近的研究表明,与其他immune-stimulators HMGB1的总和,如有限合伙人,il - 1β和DNA,可以增强其生物效应。这表明,HMGB1可以同时促进两个受体的激活,产生生物效应。例如,HMGB1 / DNA复杂更容易比HMGB1绑定到愤怒,因为DNA和TLR9识别的锚定加强HMGB1的组合和愤怒55,56]。

3.2。受体IL-33

作为唯一的特定受体ILl-33, ST2L主要表达在Th2淋巴细胞(57),肥大细胞和NKT,但不是在Th1淋巴细胞(58]。il - 1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)是至关重要的对于IL-33 / ST2L激活下游信号通路;IL-1RAcP-deficient不能刺激肥大细胞分泌il - 6的IL-33 [59,60]。通过ERK1/2 IL-33激活下游信号通路,p38MAPK,物16];TRAF6通路激活NF -中扮演着重要角色κB和诱导由IL-33 Th2细胞因子(61年]。然而,ST2L和NF -之间的关系κB激活是有争议的。据报道,激活ST2L anti-NF -κB效果,如心肌细胞;IL-33-activated NF -κB抑制angiotension II-induced NF -κB激活,从而减轻心脏肥大(62年- - - - - -64年]。可溶性ST2 (sST2)是细胞外段ST2L,充当诱饵受体结合IL-33竞争力,从而阻止IL-33的影响(65年]。在动物实验中,注射sST2或ST2抑制性抗体可以缓解哮喘由IL-33和块的促炎效应IL-33风湿性关节炎(66年- - - - - -68年]。

4所示。Alarmins在炎症

4.1。HMGB1在炎症

HMGB1展示了一个强烈的促炎作用释放到细胞外环境中,主要通过以下两种机制。首先,坏死细胞释放HMGB1和激活免疫系统69年,70年]。最近的研究表明,凋亡细胞也可以释放HMGB1,但产生的活性氧激活细胞内水解酶的灭活HGMB1并阻止其促炎的活动(71年]。第二,单核细胞或巨噬细胞可以秘密HMGB1在LPS激活时,促炎因子,或没有(72年]。在内毒素,HMGB1被认为是致命的因素内毒素休克的后期阶段73年- - - - - -75年]。增加炎症因素,如有限合伙人,TNF -α,il - 1诱导巨噬细胞或DCs分泌HMGB1,进一步刺激巨噬细胞或DCs分泌炎症因子,从而形成一个恶性循环76年]。

4.2。IL-33在炎症

最近的研究表明,IL-33参与多种疾病的发生和进展,及其机制是复杂的。它可以促进哮喘的病理生理过程(77年,78年),类风湿性关节炎79年),和系统性红斑狼疮80年),在动脉粥样硬化,同种异体移植,内毒素休克,寄生虫感染,抑制疾病的发生和发展81年]。

IL-33的双重功能,主要是由于不同类型的免疫反应在不同的细胞。IL-33诱导Th2细胞(82年),肥大细胞(83年),嗜碱粒细胞分泌大量的il - 4, IL-5, IL-13, IgE, IgA [83年),诱导Th2免疫反应相关的病理变化。体内重组IL-33管理可以导致肺癌和胃肠道组织学变化,如粘液分泌增加,上皮增生,增生,被认为是有关Th2免疫反应引起的IL-33 [16]。先前的研究也报道了IL-33可以诱导同种异体的宽容,这可能与Th2细胞的分化,MDSCs, Treg细胞诱导IL-33 [84年- - - - - -86年]。IL-33在细胞核的具体作用还不是很清楚,但研究表明,它可以调节基因的表达。首先,IL-33将丢失时休息的炎症刺激血管内皮细胞(VEC)核22];第二,当绑定NF -κB, IL-33可以阻止它(诱导的相关基因转录87年];第三,短序列IL-33前体参与组蛋白二聚体的形成,这是高阶染色质结构的组件(24]。

4.3。il - 1α在炎症

il - 1α是一个重要的alarmin产生无菌性炎症。研究表明,il - 1α表达式中可以调节细胞在低氧环境中,激活无菌性炎症。这主要是由于缺氧引起的低氧诱导因子(HIF)可以调节il - 1α转录,从而影响il - 1α有关的炎症通过调节il - 1的表达α(88年]。il - 1的表达和核本地化α依赖于氧化还原反应。锰超氧化物歧化酶的过度导致过氧化氢的相应增加;与此同时,il - 1的一个重要高程α观察到,信使rna和蛋白质含量,以及增加il - 1的本地化α在细胞核89年]。

5。Alarmins和炎性疾病

5.1。HMGB1和炎性疾病

自然alarmin, HMGB1参与急性局部器官损伤的炎症反应,以及Th17-mediated自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS),其动物模型实验自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)。HMGB1的病变中高度表达,MS患者和实验性自身免疫性脑脊髓炎和它的三个受体的愤怒,TLR2和TLR4调节巨噬细胞和小胶质细胞。此外,HMGB1之间存在正反馈效应和小胶质细胞,促进疾病进展(90年- - - - - -92年]。在同种异体移植物排斥反应模型中,随着时间的推移HMGB1的表达逐渐增加。值得注意的是,有一个缺血再灌注损伤过程中获取供体的移植和手术期间93年- - - - - -96年),导致HMGB1释放坏死细胞。这些HMGB1可能立即参与早期和晚期移植排斥。HMGB1的过度表达在结肠癌,乳腺癌和前列腺癌。与愤怒或HMGB1封锁,肿瘤的生长和转移抑制动物模型(97年- - - - - -99年]。

5.2。IL-33和炎性疾病

TNBS-induced肠炎,IL-33上调CD103 +我+ DCs通过肠上皮细胞(iec)和产生抑制亚减轻病变由Th1 / Th17 [One hundred.]。IL-33抑制心脏肥大引起的通过激活AngII NF -κB,作为诱饵受体IL-33, sST2增加患者的血清表现引起心肌肥厚和心力衰竭(62年),表达与心力衰竭的年级。

5.3。il - 1α和炎症性疾病

il - 1α是一个重要的双重炎性因子,主要涉及各种自身免疫性疾病,以及在抗感染、抗肿瘤和其他流程(101年]。诱导肿瘤坏死因子的释放α、g - csf和其他炎性因子和招聘集中粒细胞(102年,103年),il - 1α能促进急性肺损伤的进展(104年,105年)、DSS-induced肠道炎症和牛皮癣。此外,il - 1α也可以用作远处转移预后指标的头颈部鳞状细胞癌,促进黑色素瘤的生长,胰腺导管腺癌等肿瘤(105年,106年]。

6。结论

潮湿或alarmin积极发布的细胞或直接发布的坏死组织,当组织受到刺激或损坏,然后由绑定相对受体产生特定的生物效应。Alarmins可能扮演不同的角色在不同的位置的微环境细胞或不同的疾病。研究人员希望达到治愈疾病的目的通过调节alarmins及其相关信号通路。然而,在实现这一目标之前,这些细胞因子的机制仍需进一步的研究。潮湿的互相影响吗?湿是如何从细胞内释放到细胞外?有什么区别的功能在潮湿的积极发布或被动释放吗?有什么差异抑制细胞凋亡或坏死细胞释放的?总之,还有很长的路要走,澄清潮湿的生物效应及相关机制。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

作者的贡献

LJ, y,刘日东回顾了文献和写初稿。LJ和XW回顾了文献,完成手稿。有限公司,XW, LJ修订后的手稿。阅读和批准所有的作者都最后的手稿。

确认

这项工作是支持的跨学科的创新团队,前沿科学的主要研究项目江西省人民医院(19 - 008),和江西省自然科学基金(20192 acb21006)。

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