肿瘤源性外体在免疫抑制和免疫治疗中的作用

摘要

肿瘤源性外泌体(TEX)参与癌症的发展、转移和疾病进展。它们可以调节血管生成，提高肿瘤细胞的恶性程度。TEX含有影响免疫细胞抗肿瘤活性的免疫抑制因子。肿瘤细胞和免疫细胞分泌免疫活性外泌体，影响细胞间通讯、抗原提呈、免疫细胞激活和免疫监测。细胞增殖和免疫反应抑制为肿瘤的生长创造了良好的微环境。TEX可抑制免疫细胞增殖，诱导活化的CD8+ Teffs细胞凋亡，抑制NK细胞活性，干扰单核细胞分化，促进Treg和MDSC扩张。微环境细胞的外泌体也可能有助于癌症治疗中耐药的发展。TEX在调节肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性方面的重要作用是一个有希望的研究领域，以使癌症治疗更加成功。

1.介绍

外泌体是小的细胞外囊泡(ev)，直径30-100 nm，密度为1.10-1.14 g/ml [1.］.外泌体是人类血液的组成部分，由多种细胞类型分泌，包括免疫细胞和癌细胞。外泌体也被证明存在于其他体液中[2.]，从而为它们在疾病诊断和治疗方面的潜在应用创造了可能性[3.］.它们由含有含有蛋白质，胆固醇，磷脂酰丝氨酸，神经酰胺，鞘脂和脂质筏的脂质双层膜形成[4.］.外泌体中发现的蛋白参与多泡体(MVB)形成(Alix, TSG101)，膜运输和融合(膜联蛋白，flotillins, GTPases)，粘附(整合素)和抗原呈递(MHC I类和II类分子)。此外，外泌体中还发现四氮杂蛋白(CD9、CD63、CD81和CD82)、热休克蛋白(HSP70、HSP90)和脂质相关蛋白。外泌体包含短rna、长非编码rna (lncRNA)、病毒rna、y - rna、trna片段、小核rna、小核仁rna和piwi相互作用rna [5.,6.]. 细胞内内质体的形成涉及来自四肽家族的膜表面蛋白、膜信号分子、运输所需的内质体分类复合物（ESCRT）和辅助外质体形成和分泌的最后阶段的辅助蛋白。已经描述了形成内体的三种途径：依赖于ESCRT的途径和依赖于四肽和神经酰胺的两种ESCRT非依赖性途径[7.］.外泌体作为融合、与表面蛋白结合或内吞作用的结果与靶细胞内吞[8.］.所述单元和所述生物合成途径的生理状态是负责颗粒包装在电动汽车[剧目9,10］.肿瘤衍生的外泌体（TEX）通过修饰或抑制免疫应答和治疗抗性促进癌症进展，并且可能具有免疫治疗应用[11］.TEX参与调节癌症患者的外周耐受性[12]，并可作为肿瘤生物标志物[13］.

2.癌症外泌体的组成

TEX参与了癌症的发展、肿瘤进展、促进血管生成和转移过程中肿瘤细胞的迁移，因此被认为是癌症发展的多方面调控因素[14,15］.它们被认为是分子确定靶器官转移前小生的形成的载流子，导致初级转移性细胞的右侧转移[16］.癌症ev可以改变正常的非癌症细胞的表型[17]或触发瞬态转换[18，或增加基因毒性压力，从而引发基因不稳定性或转移单个致癌基因[19］.外泌体整合素确定原发肿瘤细胞的转移位点，介导外泌体和靶向器官的特定驻留细胞的相互作用，通过激活原癌基因蛋白调节靶向细胞的功能，可能对肿瘤进展至关重要[20.］.基质细胞释放的外泌体已被证明能够刺激附近的肿瘤细胞转移。它们还能促进肿瘤细胞增殖并抑制其凋亡[21］.研究表明，II型跨膜蛋白，Fas配体(FasL)，存在于癌细胞释放的外泌体结构中，刺激T细胞凋亡，并对自然杀伤细胞(NK)具有细胞毒性[22］.

2.1. 肿瘤外显体的RNA含量

长链非编码RNA是存在于外泌体结构中的一种RNA [23,24］.这类RNA不编码任何蛋白质，但参与染色体修饰、基因转录、mRNA翻译和蛋白质生物学功能的调节[25］.外泌体lncrna通过调节血管生成、免疫和转移在促进肿瘤发生中发挥关键作用[26］.对肝癌干细胞的研究表明，它们释放的外泌体含有lncrna，增强内皮细胞中血管内皮生长因子受体1的表达，促进血管生成[27］.Ni等人证实，乳腺癌来源的外泌体传递lncRNA SNHG16诱导CD73+γδ1具有免疫抑制功能的Treg细胞[28]. 此外，Liang等人已经证明lncRNA RPPH1通过与TUBB3相互作用和促进外泌体介导的巨噬细胞M2极化促进结直肠癌转移[29］.

含有microRNA（miRNA）的Tex似乎在肿瘤的开发和扩展中发挥着特殊作用。科学家发现，这种类型的EVS介导非癌性上皮细胞中癌症的刺激，然后诱导肿瘤转移。在乳腺癌的情况下，已经证明了从肿瘤相关巨噬细胞分泌的肿瘤侵袭和富含miRNA的外泌体之间的关系。据报道，从患者血液和乳腺癌细胞系中分离的外泌体携带MIRNA，诱导非癌症乳腺细胞中肿瘤的转化和形成[30.］.周等人。证明，在这种类型的癌症患者中，外泌体miR-105通过破坏内皮细胞屏障来促进转移[31］.Fong等人的研究表明，含有miRNA-122的TEX显著降低了非癌细胞对葡萄糖的摄取。这是一种为癌细胞提供基本能量底物的方式[32］.

mirna，包括那些在外泌体内旅行的或那些由肿瘤细胞释放进入循环的mirna，可能在结直肠癌中作为有前途的生物标志物[33］.结果表明，血清外泌体miR-320d是一个有前途的非侵入性诊断生物标志物，用于区分从非编码结直肠癌的转移[34］.miRNA-21和lncRNA SNHG1(小核仁RNA宿主基因1)可能作为食管鳞癌患者潜在的诊断、预后生物标志物和治疗靶点[35］.外泌体microrna在乳腺癌肿瘤微环境中起关键作用，可能作为分子标志物[36］.它们的分析稳定性构成外泌体miRNAs作为有希望的分子标记物，以克服癌症临床管理的众多局限性[37］.

唾液和尿液中的外显体在胰腺癌、胆道癌和前列腺癌诊断中的临床价值也得到了证实[21]. 在TEX的结构中也发现了环状RNA（circRNA）。这种RNA充当miRNA海绵，现在被认为是肿瘤发展的关键因素。Zhang等人发现，脂肪细胞分泌的外体circRNA促进肝细胞癌的生长[38］.

２.２.肿瘤外泌体的DNA含量

近年来，有报道表明外泌体(exoDNA)中存在DNA [39–41］.已经提出，外泌体DNA可能在不同细胞之间的遗传通信中发挥重要作用。尚未完全理解DNA包装给外索物的机制。Guescini等人进行的实验。2010年的团队首次显示出在星形胶质细胞和胶质母细胞瘤细胞分泌的外泌体中存在线粒体DNA（MTDNA）的存在[42］.值得一提的是，河村等。表明，观察到mtDNA的显著比例发生外来体的表面上，但此位置的意义不明[43］.有人认为，这种类型的DNA可能会刺激外泌体聚集，并可能影响它们在受体细胞中的功能[44］.反过来，研究从胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤细胞中释放的外泌体在活的有机体内条件表明存在单链DNA（ssDNA），称为外显DNA，包括基因组DNA（gDNA）、互补DNA和转座DNA，可能来自细胞质和核室。上述单链DNA的来源表明：细胞遗传学上出现的扩增序列，如所谓的小“双分钟”染色体、癌细胞中的异常DNA复制以及细胞RNA的反转录。

2014年，Thakur等人的团队发表的数据表明，来自癌细胞(黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和胰腺癌)的外泌体中存在的大多数DNA是双链的[45］.有趣的是，这些细胞尚未报道线粒体DNA。还表明，正常人体皮肤和乳腺成纤维细胞中exodna的量显着低于肿瘤细胞分离的exodna的量[45］.外泌体DNA分析允许检测肿瘤特异性突变，在异质实体肿瘤的情况下，可以比小的组织活检提供更准确的肿瘤遗传学总体图[46］.

突变的表皮生长因子受体的存在（EGFR）等位基因exoDNA，特别是突变如外显子19和外显子21 L858R.，在选择使用酪氨酸激酶抑制剂进行靶向治疗的患者时可能很重要[40,47]. 研究还表明，存在于成纤维细胞源性外显体中的mtDNA激活乳腺癌细胞中的氧化磷酸化（OXPHOS），从而导致OXPHOS依赖性乳腺癌对激素治疗的抵抗[48］.因此，外泌体DNA不仅可以作为早期癌症检测的标记，而且可以作为选择治疗和监测的参数。

外泌体中gDNA的存在与细胞衰老和炎症通路刺激cGAS/STING等过程之间的关系的可能性也被提出[49］.基泰等。已经表明外来体DNA可激活免疫细胞的先天抗病毒反应，而连等。表明外来体DNA介导的活化的树突状细胞的AIM-2炎性途径（DC）和白细胞介素产生的1的β和18在患者的肠炎伊立替康[处理50,51］.

上述问题需要进一步研究，因为在2019年的最新出版物之一，Pluchino和Smith质疑DNA在外泌体中的存在[52]. 作者认为，被称为外体的DNA实际上是自噬释放的核酸-组蛋白复合物，仅与外体共分离[52］.

２.３.癌症外泌体的蛋白质含量

根据外泌体数据库(http://www.exocarta.org），在从许多不同细胞类型的许多生物中分离出9769个蛋白质。These are both constitutive components of exosomes (e.g., tetraspanin and the ESCRT complex), membrane transport and fusion proteins, adhesive proteins, heat shock proteins, enzymes, and receptor proteins, as well as major histocompatibility complex (MHC) class I and class II proteins, integrins, programmed-cell death ligand 1 (PD-L1), EGFR, tumor-necrosis-factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) specific for the type of cell that secretes these vesicles, etc. [53］.

在胃癌中，已经证实了tetrasppanin -8、DC97等外泌体蛋白对癌细胞生长和转移的影响。此外，四氮杂蛋白-8可以作为这种癌症发展的早期标志物[54]. 在肝癌（HCC）中，已证明存在于外显体中的蛋白质可在细胞迁移（受体酪氨酸激酶MET、小窝蛋白1和2）、细胞侵袭（MET、S100钙结合蛋白A4）和血管生成（S100钙结合蛋白A11）中发挥作用[55］.在黑色素瘤中，通过外泌体运输的白介素-6 (IL-6)、血管内皮因子(VEGF)和基质金属蛋白酶(MMP)具有类似的作用[56］.在黑色素瘤患者中报道了黑色素瘤细胞来源的外泌体对原代人类免疫细胞的免疫抑制作用[57］.结果表明，黑色素瘤细胞来源的外泌体富含免疫抑制蛋白，抑制CD69表达，诱导凋亡，抑制CD8+ T细胞增殖，下调NK细胞NKG2D表达。黑色素瘤细胞来源的外泌体成为肿瘤诱导免疫抑制的主要机制，并作为成功的黑色素瘤免疫治疗的一个被低估的屏障[57］.对具有不同转移倾向的小鼠乳腺肿瘤系的研究表明，转移性细胞和非转移性细胞分泌的外泌体之间的蛋白质组学组成存在显著差异。在转移细胞衍生的外泌体结构中，主要有参与增殖、迁移和血管生成过程的蛋白质，包括膜蛋白、铜蓝蛋白和metadherin，引导原发癌细胞到特定的转移位点。非转移细胞分泌的外泌体主要含有与细胞粘附有关的蛋白质[58］.

外泌体中含有的蛋白质可以参与肿瘤的促进和转移，但也可以作为这些疾病的早期标志物[54］.克拉克等[59， Jakobsen等人[60]和李等人。[61]报道外来体CD317，EGFR，和人富含亮氨酸的α-2糖蛋白1（LRG1）作为非小细胞肺癌的潜在生物标志物。还建议与腺苷酸环化酶（CAP1）相关联的使用蛋白1包含在从HCC细胞衍生的外来体作为标记与肝癌转移复发[相关62］.与血清相比，外泌体中前列腺癌(PC)标记物如前列腺特异性抗原(PSA)和survivin的表达也更高。因此，外泌体PSA可能成为更可靠的肿瘤标志物。此外，外泌体中存在的survivin使PC和前列腺增生分化成为可能[63］.

TEX蛋白谱分析也可能在选择和监测治疗方法中发挥作用[64]. 作为对抗肿瘤免疫反应具有潜在影响的颗粒的外质体可能作为抗原载体参与肿瘤的免疫治疗[65］.Tucci等人显示CD28和程序性死亡受体1 (PD-1)的高水平与转移性黑色素瘤中抗ctla4免疫治疗的治疗应答之间的相关性[56］.

3.TEX在免疫抑制中的作用

Tex与免疫细胞相互作用，将负信号传递给这些细胞并干扰其抗肿瘤功能。通过抑制免疫效应细胞的功能，TEX促进肿瘤进展，促进肿瘤逃逸[66］.它们携带免疫抑制分子和因素直接或间接影响的发育，成熟，和免疫细胞的抗肿瘤活性[67)(图1.）.

3．1.TEX抑制免疫细胞增殖，诱导活化的CD8+ Teffs细胞凋亡

TEX通过抑制CD8+ T细胞的信号传导和增殖以及促进T细胞凋亡来调节T细胞的活性[68］.另一方面，来自免疫细胞的外泌体促进所有T细胞的增殖[69］.此外，有研究表明，肿瘤可以将细胞毒性CD8+ T细胞的抗肿瘤表型改变为上述细胞的强抑制功能[70,71］.一种新的表型与CD27/28表达缺失相关，可由TEX诱导。这些新的抑制能力不仅表现在肿瘤T细胞中在体外从头颈部肿瘤患者的肿瘤中获得的CD8+ T细胞的共培养试验[72］.此外，外泌体来源的RNA转入正常CD8+ T细胞可诱导表型改变。

肿瘤细胞以FasL表达为特征。跨膜蛋白FasL通过与受体Fas的相互作用参与促进细胞凋亡、下调免疫应答和控制自身抗原耐受[73］.有报道称，表达FasL的TEX可引起抗肿瘤CD8+ T细胞凋亡[74,75］.此以诱导细胞毒性T细胞的细胞凋亡的能力也可以归因于MHC I类分子的TEX表达。有人建议，MHC I类与CD8受体导致T细胞的凋亡通过Fas的细胞活化的相互作用/ FasL的信号传导途径[76］.Chen等人报道转移性黑色素瘤释放的大量外泌体表达PD-L1，该表达被IFN上调γ.[77]. Cordonnier等人证实，循环外显体中的PD-L1水平似乎比肿瘤活检中的PD-L1表达更为可靠。循环外体PD-L1可能有助于监测黑色素瘤患者并预测肿瘤对治疗的反应[78］.Del Re等人还证实，在黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)中，血浆源性外泌体中的PD-L1 mRNA表达与抗pd -1抗体应答相关[79］.pd - l1凋亡诱导分子与CD8+ T细胞上表达的PD-1相互作用，导致CD8+ T细胞功能受到抑制，导致肿瘤生长。在头颈癌患者中，TEX中PD-L1水平与疾病活动的相关性被证实[80］.

3.2。Tex抑制NK细胞活动

自然杀伤细胞和自然杀伤T (NKT)细胞是淋巴细胞的亚群，可对肿瘤细胞的存在作出反应，并参与抗肿瘤免疫反应[81]. 不变自然杀伤T（iNKT）细胞是一种独特的先天性T淋巴细胞群，在血癌的免疫监测中起着重要作用[82］.在各种血液学恶性肿瘤中观察到NK细胞功能障碍，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）通过可溶性配体袋6 / BAT3。结果表明外泌体与可溶性袋6表达可能导致CLL细胞的免疫湿血83］.NKG2D、NKP30、NKP46和NKG2C等激活受体在NK细胞细胞毒性中发挥重要作用[84］.研究表明，NKG2D的表达在癌症患者的大量肿瘤浸润和外周血T细胞中显著减少[85］.NKG2D也是NKT、CD8(+)和gammadelta(+) T细胞的激活受体。研究表明，来自癌细胞的外泌体表达NKG2D的配体，导致这些细胞上NKG2D的下调和细胞毒功能受损[86］.这种效应可能是由TGF-β所致β1肿瘤源性外泌体分泌[87］.

3.3. TEX促进Treg扩张

调节性T细胞(Regulatory T cells, treg)在免疫系统的抑制中起着至关重要的作用。肿瘤浸润性treg以及患者外周血中treg水平的升高表明在癌症中具有很强的预后意义[88,89］.骨髓瘤患者血清中treg和TEX水平升高[90,91］.在体外研究表明，TEX通过促进CD4(+)CD25(+)FOXP3(+) T调节细胞的扩张和抗肿瘤CD8(+)效应T细胞的死亡而诱导免疫抑制[68］.TGF -β1增强CD4 + CD25-T细胞的转化为CD4 + CD25 + Foxp3 + Tregs，并且Tex参与该过程作为应用于TGF的中和抗体 -β1或IL-10抑制Treg的膨胀。treg与TEX共孵卵可导致IL-10、TGF-表达升高β1、FasL和CTLA-4作用于Treg, TEX增强Treg抗凋亡[91］.

3．4．TEX促进MDSC扩张

霉菌衍生的抑制细胞（MDSCs）是未成熟的抑制细胞，其能够在癌症中促进肿瘤进展[92］.它们通过消耗氨基酸、氧化应激、减少抗肿瘤效应细胞的贩运、增加调节性T和调节性树突状细胞反应来影响肿瘤微环境[93］.外周血MDSC水平与各种化学血管癌中的临床阶段和治疗反应相关[94］.TEX已被发现可促进MDSCs的发展，其中包括促进MDSCs的活化、扩张和增强免疫抑制功能[95］.MDSCs的积累可负向影响抗原的加工和呈递，产生大量免疫抑制因子，导致T细胞凋亡[96］.结果表明，胶质瘤细胞通过缺氧诱导的miR-10a和miR-21的缺氧诱导表达影响MDSCs的分化和活化[97］.胃癌分泌的外泌体能够将miR-107递送到宿主MDSCs，在那里它们通过靶向DICER1和PTEN基因诱导它们的扩展和激活[98］.

3．5．TEX干扰单核细胞分化

TEX通过影响单核细胞成熟和分化来抑制免疫系统[99］.树突状细胞的关键作用是捕捉抗原，随后成熟，最后迁移到发生抗原呈递和T细胞刺激的淋巴结。然而，肿瘤微环境以抑制树突状细胞和抑制其免疫反应为特征[100］.TEX通过抑制趋化因子受体表达阻断树突状细胞向次级淋巴器官的迁移[101］.Valenti等人报道，人类大肠癌和黑色素瘤细胞释放的外泌体抑制了人类单核细胞前体向树突状细胞的分化[102]. 结直肠癌衍生的微泡可能调节人单核细胞向巨噬细胞的分化[103］.与TEX膜融合后的单核细胞获得一种不表达人白细胞抗原- dr (HLA-DR)和共刺激分子上调但表达CD14的新表型，称为CD14+HLA-DR^{lo /否定}单核细胞，并已成为肿瘤诱导免疫抑制的重要介质[104］.TEX通过改变STAT3信号，诱导精氨酸酶表达和活性氧，导致单核细胞免疫抑制[105］.Tex可以通过将肿瘤抗原转移到免疫细胞如单核细胞，巨噬细胞和树突细胞来引发抗肿瘤响应。结果表明，这些细胞的分化状态影响了EV接收的效率[106］.

4.TEX在癌症免疫治疗中的应用

TEX具有抑制免疫细胞增殖和分化的能力，甚至改变免疫细胞的功能和重塑遗传物质。它们携带多种肿瘤抗原或侵袭性相关分子，阻碍对癌症免疫治疗的有效反应[107］.肿瘤相关抗原(TAA)是TEX货物的一个例子，它导致癌症药物治疗的有效性降低。TAA能有效地结合针对癌细胞产生的抗体(Abs)，因此，少量和不足的抗体到达癌症组织。曲妥珠单抗常用于乳腺癌治疗中，已证明外泌体纳米颗粒在该治疗模型中干扰曲妥珠单抗的治疗活性[108］.此外，TEX还能抑制ab依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)。ADCC在癌症预防方面具有突出的作用，是人源化抗体抗肿瘤治疗活性的主要机制之一[109］.

在癌症进展期间，CD8细胞毒性T淋巴细胞（CTL）遇到由于肿瘤微环境（TME）内免疫有耐受性和免疫抑制而导致的功能障碍和耗尽，并有利于适应性免疫抗性。PD-L1和CTL相关抗原4（CTLA-4）是可以靶向用于缓解CD8 T细胞的耗尽，从而消除癌细胞[110］.肿瘤细胞表面的PD-L1与效应T细胞上的PD-1受体结合，从而抑制其活性。PD-L1的抗体阻断可以激活抗肿瘤免疫反应，导致癌症患者亚群的持久缓解。这些发现表明外泌体PD-L1是一个新的治疗靶点，它可以克服目前抗体方法的耐药性[111］.在抗肿瘤免疫治疗中，单克隆抗体被用来刺激免疫系统的功能。通过阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，检查点抑制剂就是这种治疗策略的一个例子。所讨论的蛋白质阻断可以促进CD8 T细胞的正常功能，并有效地对抗癌症。结果表明，含有PD-L1的外泌体可能是抗pd -1治疗的预测因子[77］.PD-1 / PD-L1阻断到C-Met过表达癌细胞是治疗胃癌和可能其他恶性肿瘤的有希望的策略[112］.结果表明，含细胞免疫球蛋白和粘蛋白 - 结构域的分子3（TIM-3）是可以通过其配体半乳糖蛋白-9激活的下一代免疫检查点，以对抗抗肿瘤免疫应答。外泌体蛋白，特别是外泌体TIM-3和Galectin-9，可能是非小细胞肺癌的潜在生物标志物[113］.

外体PD-L1在肿瘤转移、免疫逃逸和免疫治疗中具有重要作用，但仍有一些问题有待澄清。与PD-L1评估相关的主要并发症是调整适当的试验和在标本中获得适当数量的肿瘤细胞[114］.Blueprint PD-L1 IHC检测比较项目揭示了免疫组化对PD-L1检测的解释困难以及三种检测方法的一致性，并指出了进一步研究的必要性[115］.用PD-1 / PD-L1封闭治疗的患者具有显着的个体差异。抗免疫疗法的外泌体PD-L1可以是由于相对于表面PD-L1的低丰度。此外，我们什么都不了解外泌体PD-L1是否是癌症类型的依赖性或非[116］.关于检测癌细胞上PD-L1表达作为预测因子的争议很多，包括技术、诊断和方法问题[117,118］.进一步澄清外泌体PD-L1在肿瘤进展中的作用可能有助于癌症的早期诊断和治疗。

5.来自免疫细胞的外泌体作为癌症治疗的刺激物

外显体的免疫活性影响免疫调节机制，包括调节抗原提呈、免疫激活、免疫监测、细胞间通讯和免疫抑制[119]. CD8+T细胞一旦接受树突状细胞的肿瘤特异性抗原刺激，就会被激活并分化为效应CTL。结果表明，DC衍生的外显体促进CTL生成，而Treg衍生的外显体抑制CTL生成[120］.NK细胞对肿瘤细胞具有较强的细胞毒性。结果发现，在NK细胞释放的外泌体的膜上表达的FasL可能在杀死Fas+肿瘤细胞中起作用[121］.

有研究表明外来体参与过继细胞疗法（ACT）。它是一种基于重新传送肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）作为抗癌免疫细胞下列类型的遗传免疫的其体外越来越多。来自免疫细胞的外泌体由于其抗肿瘤特性以及对癌细胞发挥细胞毒性作用而使该方法有效[122］.基于这种想法，中国科学家已经开发出了一类新的癌症疫苗——无细胞肿瘤疫苗α.胎蛋白富集的DC衍生的外来体[123］.它们刺激免疫系统细胞产生干扰素-γ.和IL-2，降低TGF-的表达β肿瘤部位的IL-10。这导致了对癌细胞的抗原特异性反应的诱导，从而抑制了肿瘤的生长并限制了其转移能力。尝试使用外泌体的抗肿瘤特性也包括自然杀伤细胞释放的外泌体[124］.已经证实，上述纳米囊泡是miR-186转运体，下调神经母细胞瘤中MYCN和TGFBR1的表达。这反过来又抑制了扩散和TGFβ-神经母细胞瘤的依赖性免疫逃逸机制。此外，外体热休克蛋白（HSP70）促进NK细胞活化[125］.这一事实强化了免疫刺激外泌体在癌症治疗中的理论。

生物工程外出设计是基于插入Tex细胞膜中的抗肿瘤抗原的新研究领域，这有助于对肿瘤细胞的抗原特异性反应进行抗原[126］.肿瘤源性纳米囊泡的进一步修饰与作为新型药物载体的能力有关，特别是生物治疗药物，由于其对免疫系统降解或破坏生物治疗药物的敏感性，因此无法穿透细胞膜[127］.设计免疫刺激外泌体或削弱TEX分子的抑制作用至少是基于外泌体的免疫治疗方法治愈癌症的一个有前途的途径。

6. TEX及耐药性癌症治疗

外泌体可以通过肿瘤微环境中的细胞-细胞通信促进癌细胞的治疗耐药[128］.例如，巨噬细胞外泌体在肿瘤微环境缺氧条件下启动上皮性卵巢癌治疗的耐药。Ciravolo等人的研究结果表明，her2过表达乳腺癌细胞系分泌的外泌体与曲妥珠单抗结合，抑制其抗癌细胞增殖活性[108］.也有报道称，含有miRNA-21的M2巨噬细胞分泌的外泌体决定了胃癌细胞的顺铂耐药。相反，化疗可促进肿瘤转移。一个意大利小组描述了一组microrna (miR-146a, miR-155, miR-125b, miR-100, let-7e, miR-125a, miR-146b，和miR-99b)，它们与髓系来源的抑制细胞和黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂治疗的耐药性相关[129］.miRs由黑色素瘤来源的外泌体介导，负责单核细胞转化为MDSCs和转染后MDSC特征的再现[129］.对乳腺癌动物模型的研究表明，在化疗的影响下释放的癌细胞外来促进肺部胎毛细胸部的形成[20.,27,130,131］.TEX在原瘤免疫和疾病进展中发挥关键作用[132］.它们携带免疫抑制分子和影响免疫细胞的发育，成熟和抗肿瘤活性的因素[11］.TEX通过转移侵袭相关或转移分子，证明了癌症对免疫治疗的双重反应效应;另一方面，它们有能力引发肿瘤抗原特异性免疫反应，引起肿瘤细胞裂解[133]. 调节肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性是使肿瘤免疫治疗更成功的一个有希望的研究领域[134］.

7.结论

TEX是细胞间通讯的关键介质，在肿瘤微环境中起着至关重要的作用。它们携带免疫抑制物质，向免疫细胞传递分子信号，并参与各种免疫抑制或免疫刺激信号通路。TEX可能通过隔离治疗性抗体或消除疫苗诱导或过继转移的免疫效应细胞干扰免疫治疗。了解外小体对癌症免疫治疗的免疫抑制或激活影响可能有助于产生有效的治疗方法，并回答为什么一些肿瘤对当今的治疗方案没有反应的问题。人们认为TEX的免疫抑制或激活作用取决于其含量、免疫细胞状况和肿瘤环境，其中干细胞产生细胞外小泡。重要的是，肿瘤的免疫逃逸被认为是癌症免疫治疗成功的主要障碍。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

参考

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