功能之间的串扰CB和TRPV1受体保护黑注射多巴胺能神经元的MPTP药物帕金森病模型

文摘

本研究检验相声大麻素(CB)和瞬态之间潜在的香草酸受体1型(TRPV1)可能导致1-methyl-4-phenyl-1黑多巴胺神经元的生存,2,3,6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)帕金森病(PD)的小鼠模型。MPTP诱导黑的重大损失在黑质多巴胺神经元和神经胶质激活(SN)和纹状体(STR)可视化的酪氨酸羟化酶(TH)或巨噬细胞抗原complex-1 (MAC-1)或胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)免疫细胞化学。rt - pcr分析显示诱导一氧化氮合酶的upregulation interleukin-1β和肿瘤坏死因子-α小胶质细胞在体内SN,表明炎症系统的激活。相比之下,辣椒素治疗(具体TRPV1受体激动剂)增加了生存SN的多巴胺神经元及其纤维和小鼠注射多巴胺水平的STR MPTP药物。辣椒素神经保护伴随着抑制MPTP-induced胶质激活和炎症细胞因子的生产。治疗与AM251 AM630 (CB1/2拮抗剂)废除capsaicin-induced有益效果,表明功能之间的串扰CB和TRPV1的存在。此外,治疗叫花生四烯酸乙醇胺(一种内源性受体激动剂对CB和TRVP1)救出黑多巴胺神经元和减少gliosis-derived小鼠注射神经炎症反应MPTP药物。这些结果表明,大麻素和草酸体系可能是有益的治疗神经退行性疾病,如帕金森病,与神经炎症有关。

1。介绍

帕金森病(PD)是一个著名的神经退行性疾病,特点是由多巴胺神经元变性在黑质致密部(SNpc)和纹状体中多巴胺不足(STR),因此导致运动功能障碍(1,2]。几行临床和实验证据表明proteinopathy有关α-核蛋白、环境毒素、线粒体功能障碍和氧化应激与帕金森病病因的分子机制3- - - - - -5]。其中,PD开发的是一个相当大的部分(gliosis-derived神经炎症3,5]。最近的证据表明,活性小胶质细胞和星形胶质细胞在生产中起关键作用的促炎介质如一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(间接宾语),诱导髓过氧物酶,促炎细胞因子(5- - - - - -7]。这些炎症介质引起的黑多巴胺神经元变性动物模型PD和PD患者的3,5,7]。目前的实验研究,如神经保护药物的发展通过调节多巴胺神经元胶质激活和防止毒害神经的炎症分子的生产,提供了机会,制定创新战略PD治疗(5]。

瞬时受体电位草酸亚型1 (TRPV1) polymodal和非选择性阳离子通道,被激活的内源性和外源性刺激,包括自然辣椒(辣椒素和resiniferatoxin),热,酸,内源性大麻素如叫花生四烯酸乙醇胺(AEA) [8,9]。TRPV1广泛存在于各种神经元和胶质细胞(小胶质细胞和星形胶质细胞)在黑通路在活的有机体内(10- - - - - -12]。很多实验研究表明,激活TRPV1的辣椒素(CAP)防止黑多巴胺神经元的变性1-methyl-4-phenylpyridinium - (MPP)⁺-)或1-methyl-4-phenyl-1, 2、3、6-tetrahydropyridine——注射(MPTP药物)或6-hydroxy多巴胺(6-OHDA)进行PD啮齿动物模型通过抑制glial-derived炎症反应和生产睫状神经营养因子(据)11- - - - - -13]。我们最近表明,激活TRPV1 nigral多巴胺神经元的生存帽增加了调制M1 / M2小胶质细胞/巨噬细胞表型在脂多糖(LPS)注入SN [10),这表明TRPV1可能是治疗PD治疗目标。

由于存在细胞内结合位点的阿肯色州教育协会(8)和colocalization TRPV1受体和CB在活的有机体内和在体外(14,15),TRPV1受体被认为是一个可能的ionotropic对应的大麻素受体(CB)。药理研究报道,TRPV1和CB1都参与AEA-mediated神经保护在活的有机体内鼠模型ouabain-induced会(16和pentylenetetrazole-induced癫痫17]。然而,相声CB与TRPV1受体,可能影响帕金森病多巴胺神经元的命运尚未确定。本研究调查功能这两个受体之间的相互作用,这可能导致多巴胺神经元的生存MPTP-intoxicated PD调节gliosis-derived神经炎症的小鼠模型在活的有机体内。

2。材料和方法

2.1。化学物质

以下化学品购买来自以下公司:AEA, AM251,和AM630从Tocris购买生物科学,英国布里斯托尔和注射帽和MPTP药物从Sigma-Aldrich购买,圣路易斯,密苏里州,美国。AEA、AM251 AM630溶解在1%二甲亚砜,然后用无菌稀释磷酸盐(PBS)。帽是溶解在乙醇和渐变- 80,然后用磷酸盐稀释(PBS;1:1:8、乙醇:渐变- 80:PBS)。

2.2。动物和药物治疗

按照批准的所有实验动物协议和指南建立了庆熙大学(KHUASP (SE) 10 - 030)。如前所述(11,18- - - - - -21)、C57BL / 6小鼠(八百一十周的雄性老鼠)收到四个腹腔内注射注射PBS或MPTP药物(20毫克/公斤,自由基地;Sigma-Aldrich)溶解在盐水每隔两个小时。实验组的小鼠收到一个注射帽(0.5毫克/公斤)注射到腹膜前30分钟MPTP药物注射。抑制CB受体的激活、动物收到AM251 (CB1受体拮抗剂,0.1毫克/公斤)和AM630 (CB2受体拮抗剂,0.1毫克/公斤)到腹膜前30分钟每天治疗帽(图7天1(一))。另一个实验组,老鼠收到一个注入PBS的控制或AEA(0.5毫克/公斤)12小时后注射最后MPTP药物注入(图2(一个))。

2.3。组织准备和免疫组织化学

如前所述(11,18,19),与生理盐水灌注动物(0.9%)含有肝素(1000单位/ l)和4%多聚甲醛溶液固定在0.1 M磷酸盐的解决方案。脑组织cryoprotected,然后,30岁μ部分被削减。组织与PBS冲洗然后用PBS孵化包含0.5% BSA和以下主要抗体:兔子anti-tyrosine羟化酶(TH);Pel-Freez 1: 2000年,布朗鹿、WI,美国)多巴胺神经元,兔子anti-glial原纤维酸性蛋白(GFAP);1:5000年,Neuromics埃迪娜、锰、美国)星形胶质细胞和鼠anti-CD11b (CD11b;AbD Serotec 1: 200年,英国牛津大学)小胶质细胞/巨噬细胞。第二天,大脑部分与适当的二次孵化抗体(生物素化的anti-rabbit或anti-rat抗体(KPL 1: 400年,米尔福德,妈,美国))和开发3,3 - - - - - -diaminobenzidine(轻拍;Sigma-Aldrich)和0.003%过氧化氢在0.1 M PBS。

2.4。Stereological细胞计数

如前所述(11,18,19),中脑部分沾TH和SNpc TH-positive神经元的总数是统计在每个动物组7天接受注射(MPTP药物或盐水)使用光学分馏器方法上执行一个奥林巴斯计算机辅助Stereological工具箱系统版本2.1.4(奥林巴斯丹麦A / S, Ballerup、丹麦)。估计TH的分布⁺感兴趣的细胞在该地区,该地区的利益被定义之后,感兴趣的区域正是低倍镜下。神经元的数量是根据光学分馏器估计方程。超过300点的每个部分,对标本进行了分析。

2.5。光密度分析

的测量光密度(OD) TH⁺纤维在执行STR Image-Pro +系统(4.0版本;银泉媒体控制论Inc .)在电脑上连接到光学显微镜(蔡司Axioskop、从、德国),如前所述[11,18,19]。控制变化背景照明,背景密度读数的平均值从胼胝体减去的STR每个部分的密度(平均6冠的STR在每组)。所有部分的平均每个动物组分别计算,然后,这是统计学处理。

2.6。实时聚合酶链反应

在每个实验组动物牺牲在指定的时间点(数据1(一)和2(一个)),和双边SN地区立即隔离。实时PCR的SN组织处理,如前所述[11,18,19]。总RNA制备RNAzol B(美国TX Friendwood Tel-Test Inc .),并进行反转录上标二世逆转录酶(生活技术,罗克维尔市,医学博士,美国)根据制造商的指示。本研究中使用的引物序列如下:5 - - - - - -TGGACCTTCCAGGATGAGGACA-3(向前)和5 - - - - - -TTCATCTCGGAGCCTGTAGTG-3(反向)il - 1β;5 - - - - - -GCGACGTGGAACTGGCAGAAGAG-3(向前)和5 - - - - - -TGAGAGGGAGGCCATTTGGGAAC-3(反向)TNF -α;5 - - - - - -GAGACAGGGAAGTCTGAAGCAC-3(向前)和5 - - - - - -CCAGCAGTAGTTGCTCCTCTTC-3伊诺(反向);和5 - - - - - -CATCACTGCCACCCAGAAGACTG-3(向前)和5 - - - - - -ATGCCAGTGAGCTTCCCGTTCAG-3GAPDH(反向)。实时PCR反应中进行20毫升,其中包括1毫升的逆转录产品作为模板,10毫升SYBR绿色PCR反应混合液(应用生物系统公司、沃灵顿、英国),和20 pmol上面描述的底漆。PCR扩增与40 95°C的周期的进行了30年代和60年代60°C使用ABI 7500(应用生物系统公司)。平均阈值周期( )il - 1的值β和肿瘤坏死因子-α从一式三份PCR反应是归一化平均水平GAPDH的价值观。

2.7。分析小胶质细胞形态

分析小胶质激活的程度MPTP-treated SN缺席或帽和/或CB1/2拮抗剂,图像是来自同一地区在每个组织样本使用光学显微镜(蔡司Axioskop、从、德国)40 x放大( 像素)。如前所述(22),收集所有的原始图像,转换为8位灰度,过滤,进一步增加对比的图片,并使用ImageJ场大病。场大病图片被选中,和分支长度的信息信号进行了分析使用插件AnalyzeSkeleton (2 d / 3 d)。

2.8。统计数据

所有的值表示为 。统计学意义( 对所有分析)由单向方差分析评估Newman-Keuls分析使用Instat 3.05软件包(GraphPad软件、圣地亚哥、钙、美国)。

3所示。结果

3.1。CB受体有助于TRPV1-Activated黑多巴胺通路的神经保护MPTP-Treated老鼠在活的有机体内

检查功能CB受体之间的相互作用和TRPV1在PD,我们选择注射一只老鼠MPTP药物PD模型。符合我们之前的报告(11,18,21),TH免疫组织化学分析揭示了TH的重大损失⁺细胞在SN(图1 (b))和TH⁺纤维在STR(图3(一个))MPTP-treated老鼠相比,接受pbs控制老鼠(数字1 (b)和3(一个))。TH的数量⁺细胞进行了体视学SN和TH的密度⁺STR的纤维明显减少了61%(图1 (c); )和63%(图3 (b); ),分别接受pbs控制老鼠相比可以诱发mptp缺陷型小鼠体内纹。

确定激活TRPV1在多巴胺神经元的影响,小鼠腹腔内收到一个TRPV1受体激动剂的注射辣椒素(帽;0.5毫克/公斤)或车辆在注射前30分钟MPTP药物治疗(图1(一))。类似于我们的先前的报道(11,23),预处理与帽显著增加的数量⁺细胞35% SN(图1 (c); )和TH的密度增加⁺在纹状体(图纤维40%3 (b); )相比可以诱发mptp缺陷型小鼠体内纹mptp缺陷型vehicle-treated老鼠。预处理与帽只有一个控制对TH没有影响⁺细胞(数据1 (b)和1 (c))和TH⁺纤维(图3(一个)和3 (b))。

大麻素受体(CB)可以在功能上与TRPV1 [15,16),我们想知道CB受体可能与TRPV1-activated黑多巴胺神经元的神经保护在活的有机体内。为了验证这一点,我们抑制活化的CB使用CB1受体拮抗剂AM251和CB2受体拮抗剂AM630。小鼠腹腔内收到了CB拮抗剂(AM251或AM630;每天0.1毫克/公斤)或PBS 7天开始30分钟前盖注射治疗和前1小时MPTP药物治疗(图1(一))。预处理和AM251 AM630抑制帽神经保护注射对MPTP药物毒性,导致TH的数量显著减少⁺细胞在SN(图1 (c); )和TH的密度降低⁺纤维在纹状体(图3 (b); )注射相比MPTP药物——CAP-treated组。相比之下,预处理与CB对手并没有阻止MPTP-induced多巴胺神经元的变性帽治疗(数据的缺失1 (c)和3 (b))。这些结果表明,CB受体可能在的mptp缺陷型小鼠调节TRPV1-activated神经保护。

3.2。CB和TRPV1受体之间的相互作用调节炎性反应和神经胶质激活在活的有机体内

激活TRPV1的帽防止interleukin-1等炎性分子的表达β(il - 1β)、肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),进气阀打开,对多巴胺神经元神经毒性(可以诱发mptp缺陷型小鼠体内纹状10,11),我们想知道它的抗炎效应可能与注射CB1和CB2受体MPTP药物模型。符合我们的以前的工作11),实时PCR分析表明,限制有效减少MPTP-induced SN(图中促炎反应4(一))。这些帽子的抗炎作用显著逆转治疗AM251 AM630,表明TRPV1和CB1/2受体之间的相互作用。

神经胶质细胞的激活小胶质细胞和星形胶质细胞参与神经退化等老鼠注射在MPTP药物(3,11,18,21),我们下一个调查是否这两个受体之间的相互作用,TRPV1受体和CB,能调节神经胶质激活SN在活的有机体内。为了验证这一点,我们用CD11b抗体进行免疫染色小胶质细胞和星形胶质细胞的GFAP抗体。,在众多CD11b MPTP-treated集团⁺激活的小胶质细胞(图4 (b))和GFAP⁺反应性星形胶质细胞(图4 (c)在SN)观察在活的有机体内而PBS控制数据4 (b)和4 (c))。符合我们的最近的报告(11,18),激活TRPV1帽抑制小胶质激活(图4 (b))和astroglial激活(图4 (c))。这些抑制胶质激活上限的影响被治疗和AM251 AM630逆转在活的有机体内(数据4 (b)和4 (c))。CB1和CB2对手没有影响胶质激活(数据未显示)。此外,小胶质细胞形态学的分析表明,帽显著恢复MPTP-induced小胶质细胞的长度减少分支在SN小胶质激活(增加)。这帽子对小胶质细胞形态学的影响被AM251治疗逆转,AM630体内(补充数据1(一)和1(b))。

3.3。Anandamide保护黑注射多巴胺神经元从MPTP药物神经毒性的预防脑部炎症和神经胶质过多症在活的有机体内

几行帽产生的证据表明,激活TRPV1叫花生四烯酸乙醇胺(AEA),而激活TRPV1受体和/或CB [15,24,25),防止神经退化在活的有机体内和在体外(16,26- - - - - -28]。因此,我们决定是否AEA,当体内接种,才能拯救黑多巴胺神经元。小鼠腹腔内收到AEA(0.5毫克/公斤)1天,12小时后开始注射最后MPTP药物注射或PBS控制(图2(一个))。注射TH免疫组织化学结果显示,MPTP药物引起黑多巴胺神经元的变性,比PBS(数字2 (b)和2 (c))。在的mptp缺陷型小鼠,后处理AEA救了TH⁺多巴胺神经元在SN在活的有机体内(数据2 (b)和2 (d))和TH⁺纤维在STR(数字2 (c)和2 (d))的mptp缺陷型小鼠vehicle-treated相比。当量化和表达TH的比例⁺神经元的SN或TH⁺纤维的STR的mptp缺陷型小鼠,AEA被发现增加的数量⁺神经元的41%(图2 (d); )和TH的光学密度⁺纤维36%(图2 (d); )。AEA仅对TH的数量没有影响⁺神经元的SN或TH⁺纤维在STR(图2 (d))。

我们下一个决定是否AEA神经保护多巴胺神经元可能与体内MPTP-induced炎性细胞因子的表达有关。mRNA的表达水平的促炎的分子是评估动物接收PBS,注射MPTP和MPTP药物+ AEA注射最后MPTP药物注射后1天。rt - pcr结果表明il - 1的mRNA水平β肿瘤坏死因子-αSN,伊诺显著增加的mptp缺陷型小鼠相比,接受pbs SN ( ;图5(一个))。治疗AEA减少MPTP-induced增加il - 1的表达β83% ( ;图5(一个))、肿瘤坏死因子-α90% ( ;图5(一个))和伊诺56% ( ;图5(一个)在SN)。AEA仅对il - 1的mRNA水平没有影响β肿瘤坏死因子-α或间接宾语。

接下来,我们分析了AEA对胶质激活的影响与CD11b和GFAP免疫染色SN注射3天后最后MPTP药物注入(数字2(一个)和5 (b))。大多数CD11b⁺小胶质细胞的激活形态,包括更大的细胞体与短流程的SN的mptp缺陷型小鼠(图5 (b)左面板)相比,静止形态接受pbs控制(图5 (b))。治疗AEA大大减毒CD11b的数量⁺激活的小胶质细胞在mptp缺陷型SN(图5 (b))。AEA的抑制作用小胶质激活小胶质细胞形态也证实了分析表明AEA显著恢复MPTP-induced小胶质细胞的长度减少分支SN(补充数据2(一)和2(b))。星形胶质细胞也表现出活性形态与厚流程(图4 (c)在mptp缺陷型SN)由GFAP免疫组织化学染色。治疗AEA深刻减轻GFAP⁺反应性星形胶质细胞在mptp缺陷型SN(图5 (b)右面板)。GFAP的几个⁺星形胶质细胞观察接受pbs SN的老鼠(图5 (b))。

4所示。讨论

本研究的主要发现的存在和影响在活的有机体内功能性相声CB与TRPV1受体,拯救黑注射多巴胺神经元的MPTP药物PD小鼠模型。注射辣椒素TRPV1-activated神经保护的MPTP药物抑制了鼠标得罪CB1受体或CB2受体。Capsaicin-induced胶质激活和抑制炎症介质的生产也废除了CB拮抗剂的治疗。此外,两个受体的激活(TRPV1受体和CB) AEA显示黑多巴胺神经元的神经保护效应通过抑制神经胶质激活注射的炎症介质和生产MPTP药物PD小鼠模型。

神经炎症被认为是神经退行性疾病的主要神经病理特征包括帕金森病、阿尔茨海默氏症、额颞痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化症。在神经退行性条件下,小胶质细胞和星形胶质细胞转化为反应性表型和参与炎症介质的产生在中枢神经系统(29日]。PD动物模型的PD患者,活性小胶质细胞和星形胶质细胞(强烈CD11b / GFAP免疫反应性和肥大)和提高水平的促炎介质中存在SNpc STR,指示gliosis-derived的可能参与炎症过程在PD (3,5,7,30.]。很多实验研究表明,抑制神经胶质activation-derived炎症反应导致多巴胺神经元的保护在活的有机体内和在体外(3,5,31日,32]。最近的报告包括我们表明,激活TRPV1的帽(10,11,13)或由CB1/2 CB受体受体激动剂(18,21,33)可以防止胶质激活、氧化应激和表达促炎的分子在活的有机体内在动物模型中产生的PD注射管理MPTP药物,6-OHDA,有限合伙人。这些结果符合当前数据的上限或激活TRPV1激活TRPV1和CB由AEA受体抑制胶质激活和生产的促炎介质的mptp缺陷型SN在活的有机体内。综上所述,目前的数据表明,限制和AEA的神经保护作用与TRPV1的财产和CB受体阻止注射神经胶质激活的炎症分子和生产MPTP药物PD小鼠模型。

叫花生四烯酸乙醇胺(AEA)是一种内源性配体TRPV1受体和CB和调节中枢神经系统的神经系统(8,9,17]。Pisani等人报道,AEA增加水平的PD患者的脑脊液(34]。分子成像研究表明,CB1受体的密度增加核的PD患者和MPTP-treated狨猴,指示一个关联的神经系统与PD进展(35,36]。实际上,增加水平的AEA通过抑制脂肪酸酰胺水解酶(AEA)的降解酶增强TH免疫反应性在SN和STR和抑制小胶质激活MPTP-treated老鼠37]。这是符合我们的数据表明,外生交付AEA变弱的神经毒性和神经胶质activation-derived的mptp缺陷型小鼠的炎症反应。总的来说,这些结果表明,内源性大麻素的upregulation可能涉及与补偿性响应旨在减少多巴胺神经元的损失和/或神经炎症动物模型的PD和PD患者的可能。

多项证据表明,TRPV1受体和CB在不同类型的神经元广泛与几个脑区包括多巴胺神经元的SN [15,38,39]。许多研究包括我们的报告功能TRPV1和CB受体之间的关联,这是毒害神经的(15,40,41)或神经保护8,16,17]在体外和在活的有机体内。关于这个问题,目前的研究表明CB1和CB2受体拮抗剂抑制CAP-induced注射减少MPTP药物毒性对多巴胺神经元,神经胶质激活,和mRNA表达促炎的分子,表明功能TRPV1和CB受体之间的相互作用。这可能带来有益影响分子,合成了CAP-activated TRPV1并能激活这两个受体(TRPV1受体和CB)。其中,AEA、CB和TRPV1受体的内源性配体,合成了CAP-activated TRPV1受体激活TRPV1和CB导致的神经保护ouabain-induced会(16),抑制运动活动在活的有机体内(25]。本研究的结果表明,注射外源性交付AEA变弱MPTP药物神经毒性和神经胶质activation-derived炎症反应。仔细结合在一起,我们的数据表明,AEA合成了CAP-activated TRPV1似乎抑制胶质activation-derived神经炎症和注射的合成多巴胺神经元生存MPTP药物PD小鼠模型,虽然我们没有提供任何AEA合成通过CAP-activated TRPV1的直接证据。

MPTP代谢由星形单胺氧化酶B(缺氧)1-methyl-4-phenylpyridine (MPP)⁺),这是实验到多巴胺神经元,然后最终导致多巴胺神经元的死亡18,19,42]。关于这一点,我们已经表明,注射转换MPTP药物MPP⁺几乎是在12小时内完成注射最后MPTP药物注射后(18,19)和激活TRPV1帽和CB受体受体激动剂注射不中断的转换MPTP药物MPP⁺在活的有机体内(11,18]。因此,它可以排除延迟的可能性所观察到神经保护治疗AEA(12小时后注射最后MPTP药物注射)可能归因于减少MPP注射的新陈代谢MPTP药物⁺或防止MPP⁺吸收多巴胺神经元。

最后,目前的研究表明,一种新型多巴胺神经元的神经保护机制,造成注射的相声CB与TRPV1受体MPTP药物PD小鼠模型。TRPV1的激活或交互和CB受体可能有利于调节胶质激活和促炎介质的生产,导致增加的多巴胺神经元的mptp缺陷型小鼠的生存。

5。结论

最后,目前的研究表明,一种新型多巴胺神经元的神经保护机制,造成注射的相声CB与TRPV1受体MPTP药物PD小鼠模型。TRPV1的激活或交互和CB受体可能有利于调节胶质激活和促炎介质的生产,导致增加的多巴胺神经元的mptp缺陷型小鼠的生存。因此,CB和TRPV1受体的激活相关化合物endovanilloid /神经系统治疗PD可能构成一个新的治疗策略。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现都是本文中提供。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项研究是由韩国国家研究基金会(NRF)授予韩国政府(NRF - 2010 - 355 - c00080, NRF - 2019 r1i1a1a01061729 NRF - 2019 r1a2c2007897 NRF - 2017 m3c7a1031105和联盟- 2018 r1a6a1a03025124)。

补充材料

补充1。补充图1:相声CB与TRPV1抑制小胶质激活MPTP-treated SN的小鼠体内。(一)场大病图像处理用ImageJ骨架插件在图4 (b)。(b)量化结果小胶质细胞过程的长度在每只动物组。酒吧代表 五到六个动物每组。 ,显著不同的控制。^{& &} ,注射从MPTP药物明显不同。^# 和^{# #} ,注射显著不同MPTP药物和帽(单向方差分析Neuman-Keuls事后测试)。

补充2。补充图2:anandamide抑制小胶质激活MPTP-treated SN的小鼠体内。(一)场大病图像处理用ImageJ骨架插件在图5 (b)。(b)量化结果小胶质细胞过程的长度在每只动物组。酒吧代表 五到六个动物每组。 ,显著不同的控制。^& ,注射显著不同MPTP药物(单向方差分析Neuman-Keuls事后测试)。

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