阻塞Interleukin-33减轻关节炎症,抑制小鼠胶原诱导关节炎的发展

文摘

类风湿性关节炎(RA)被认为是一个系统性的慢性炎性关节疾病的特点是慢性滑膜炎和软骨和骨破坏。Interleukin-33 (IL-33)是一个高度表达的促炎细胞因子在RA患者的滑膜和关节的老鼠和胶原诱导的关节炎(CIA)加剧了中央情报局在老鼠身上。然而,IL-33-neutralizing抗体的作用在中情局的小鼠模型尚不清楚。在目前的研究中,CIA小鼠腹腔内,多克隆兔anti-murine IL-33抗体(anti-IL-33)或正常兔免疫球蛋白后第一个控制关节炎的迹象。管理anti-IL-33疾病发作后显著降低美国中央情报局和关节损伤的严重程度与控制处理正常兔免疫球蛋白。Anti-IL-33治疗也显著降低血清干扰素-γ(IFN -γ)、il - 6、il - 12、IL-33和肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)。此外,anti-IL-33治疗显著下调生产干扰素-γ、il - 6、il - 12、IL-33和TNF -α在前任vivo-stimulated脾细胞。在一起,我们的结果表明,IL-33-neutralizing抗体可能会提供一个治疗RA的策略通过抑制促炎细胞因子的释放。

1。介绍

Interleukin-33 (IL-33) il - 1家族的新成员,发挥生物学作用的绑定的孤儿受体抑制致瘤性2 (ST2)(也称为ST2L IL-33Rα,Fit-1 DER4 T1、IL-1RL1或IL-1R4) [1]。绑定到IL-33, ST2受体与il - 1受体辅助蛋白质(IL-1RAcP)形成一个功能信号heterodimeric复杂(1]。有两种形式的ST2可溶性ST2 (sST2)和膜结合ST2 (ST2L)。sST2函数作为诱饵受体可以阻止IL-33 / ST2交互(2]。ST2明确表示在肥大细胞和T辅助2 Th2细胞和已被证明是一个重要的效应分子的Th2反应在小鼠胶原诱导的关节炎(CIA) [3,4]。IL-33可以激活核因子-κB (NF -κB)和增殖蛋白激酶(MAPK)通过与ST2受体结合,诱导Th2细胞因子表达,导致严重的病变粘膜组织(1]。IL-33有许多对炎症细胞的影响。它可以引起肥大细胞和Th2细胞产生促炎和Th2细胞因子(1,5- - - - - -11],诱导Th2细胞趋化作用[12和中性粒细胞迁移13),促进嗜酸性粒细胞,嗜碱细胞粘附,提高生存嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞迁移14- - - - - -16]。IL-33参与类风湿性关节炎(RA)的发病机理17]。

IL-33水平增加RA患者血清和滑液(18- - - - - -20.]。IL-33增加血清和滑液与疾病活动相关联21,22)和骨侵蚀(23,24在RA)。高浓度的sST2与RA疾病活动和改善炎症在滑膜成纤维细胞25]。在动物实验中,IL-33加剧antigen-induced关节炎(AIA)和autoantibody-induced关节炎通过激活肥大细胞(26,27]。此外,帕默et al。4]演示的封锁IL-33信号使用anti-ST2抗体变弱的严重性实验性关节炎。然而,一些研究表明,友邦保险和中央情报局的发展,评估临床和组织学评估,不损害IL-33-deficient老鼠(28),和管理IL-33或IL-33受体(ST2L)抗体抑制软骨破坏,系统性骨质流失,破骨细胞分化[29日]。这些研究表明,IL-33对实验性关节炎的影响似乎是矛盾的。IL-33在RA的发病机制中的作用需要进一步研究。

我们以前报道,多克隆兔anti-murine IL-33抗体(anti-IL-33)减少香烟烟雾诱发肺部炎症30.和过敏性气道炎症31日在老鼠身上。在目前的研究中,我们提供新的证据表明anti-IL-33抑制干扰素的表达γ(IFN -γ)、il - 6、il - 12、IL-33和肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和随后的联合破坏胶原诱导关节炎的老鼠。我们的数据表明,治疗关节炎IL-33-neutralizing抗体是一种很有前途的新方法,这可能有助于防止关节损伤。

2。材料和方法

2.1。动物

男性DBA / 1小鼠(8 - 10周大和加权20 - 24 g)是购自上海SLAC实验动物有限公司(上海,中国)。老鼠被安置在无菌条件下宁波大学动物中心。水和食物是随意提供。所有实验动物伦理委员会批准的宁波大学。anti-IL-33抗体和正常兔免疫球蛋白是准备如前所述31日,32]。

2.2。感应Anti-IL-33中情局和管理

中情局在DBA / 1引起小鼠如前所述略微修改(4]。简单地说,牛II型胶原蛋白(CII;Chondrex)稀释在0.05 M醋酸浓度的2毫克/毫升。在等量的乳化完全弗氏佐剂(CFA)(5毫克/毫升结核分枝杆菌、应变H37Ra;Difco,底特律,MI)。小鼠免疫皮内注射(证件)与100年的尾巴μg工业联合会的牛。21天,小鼠腹腔内(i.p。)注射100μg (CII溶解在磷酸盐(PBS)和关节炎通常发生几天后升压注入(图1)。

研究在小鼠anti-IL-33中情局的影响,DBA / 1小鼠( )与anti-IL-33注入ip从25 - 27天每日剂量的150吗μg /鼠标,然后每隔3天,直到42天。控制老鼠( )被注射了相同数量的正常兔免疫球蛋白(图1)。150年的剂量μg anti-IL-33 /鼠标是基于之前的研究,我们31日和帕默et al。4]。老鼠被颈椎脱位牺牲在免疫后43天,和主动脉穿刺获得的血清样本。关节和脾脏组织学检查和体外研究收集。

2.3。评估的关节炎

老鼠监控关节炎的迹象(如前所述)(3]。从第一次免疫后20天开始,老鼠每天检查临床关节炎的发作。老鼠认为关节炎时明显发红或肿胀被发现在数字或其他地区的爪子。分数分配基于红斑、肿胀或损失函数在每个爪子在0 - 3,最多给每只老鼠(12分3]。爪厚度用游标卡尺测量。

2.4。Collagen-Specific离体培养

主要免疫后脾脏被43天。单细胞悬浮体和培养就做好了准备 细胞/毫升RPMI 1640中含10%胎牛血清在37°C公司5%₂。细胞培养与100年μ工业联合会的g / ml 96 -孔板。72或96 h后,上层的收集和储存在-80°C到细胞因子浓度决定。

2.5。组织学分析

组织学评估,老鼠被牺牲,整个膝盖或脚踝关节被移除和neutral-buffered 10%福尔马林固定。标本被脱钙5%甲酸和嵌入在石蜡33]。组织部分(5μm)与苏木精和伊红染色(他)或甲苯胺蓝(Sigma-Aldrich)。关节炎是由一个“treatment-blind”观察者,量化和各关节得分根据炎症的程度,滑膜增生,腐蚀如前所述3,34]。

2.6。细胞因子的确定和Anticollagen抗体水平

所有的细胞因子和anticollagen ELISA抗体水平进行检测。干扰素-γ、il - 6、il - 10、il - 12、IL-33 sST2, TNF -α血清中或文化上层清液与ELISA试剂盒测定(Biosource,打击士气,CA)根据制造商的指示。血清anti-collagen II抗体的滴度测定方法根据之前报道(3]。

2.7。统计分析

数据表示为 。统计学意义是由双尾评估未配对的学生 - - - - - -测试或双向方差分析与Bonferroni多重比较检验,显示在图的传说。统计分析使用GraphPad棱镜7 (GraphPad软件公司,圣地亚哥,美国)。的值 被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。Anti-IL-33治疗抑制CIA小鼠的疾病进展

免疫接种后24天,老鼠开始出现临床症状的关节炎。从25 - 27天,小白鼠注射ip每日anti-IL-33或正常兔免疫球蛋白,然后每隔3天直到42天,总共8剂量(图1)。结果表明,小鼠兔免疫球蛋白注射控制在29天了关节炎的顶峰。相比之下,老鼠接受anti-IL-33显著减毒病关节炎指数(图2(一个))和关节炎的爪子(图的数量2 (b))。

3.2。Anti-IL-33治疗减少滑膜炎和骨质侵蚀

检查是否anti-IL-33政府减少关节损伤,组织学评估软骨和骨骼。在对照组,有明显的炎性细胞浸润,滑膜增生,相邻的软骨和骨侵蚀(图3(一个))。然而,anti-IL-33治疗可以显著抑制这些病理变化。在图所示的组织学分数3 (b)。这些数据清楚地表明,anti-IL-33可以抑制CIA和关节破坏的发展。

3.3。Anti-IL-33治疗抑制血清促炎细胞因子水平

探讨在IL-33中和作用机理,用ELISA检测血清炎性细胞因子水平。与对照组相比,anti-IL-33治疗显著降低血清干扰素-γ、il - 6、il - 12、IL-33和TNF -α水平,但sST2水平(图没有明显变化4)。此外,血清CII-specific IgG1和IgG2a水平在两组相似(数据没有显示)。

3.4。Anti-IL-33治疗抑制CII-Specific体外促炎的免疫反应

我们接下来检查CII-specific脾细胞中炎性细胞因子的浓度。与对照组相比,干扰素的生产γ、il - 6、il - 12、IL-33和TNF -α在脾细胞获得了43天从anti-IL-33-treated老鼠明显减少,而sST2(图没有明显改变5)。此外,在脾细胞il - 10的浓度两组相似(数据没有显示)。

4所示。讨论

在这项研究中,我们表明,anti-IL-33可以减少严重的关节炎和关节损伤的迹象在CIA小鼠关节炎的发作。此外,anti-IL-33治疗相关显著抑制促炎细胞因子(IFN -γ、il - 6、il - 12、IL-33和TNF -α)生产。这些发现表明,IL-33-neutralizing抗体对关节炎的发作疗效通过抑制炎症细胞的活化和促炎细胞因子的生产。

IL-33被认为是炎症细胞因子在人类风湿性关节炎和一些实验设置包括鼠标中情局。IL-33高度表达在人类风湿性关节炎滑膜(35]。IL-33的水平增加呈synoviocytes RA患者(23]。血清水平IL-33与温柔的关节数量显著相关,c反应蛋白、疾病活动得分28关节,和白细胞计数和负相关与红细胞和血红蛋白的水平。在治疗后3个月和6个月服用依那西普(人类肿瘤坏死因子拮抗剂),平均RA患者血清IL-33水平显著降低(36]。这些发现表明,IL-33参与了RA的发病机制。在动物实验中,发现IL-33 mRNA的CIA小鼠和增加关节疾病的早期阶段(4]。此外,IL-33增强autoantibody-mediated关节炎通过促进肥大细胞脱颗粒和促炎细胞因子的生产(27]。相比之下,政府的抗体,阻止ST2信号衰减的严重性中情局(4]。同样,sST2 IL-33诱饵受体,显著降低严重细胞渗透,关节滑膜增生和关节侵蚀的老鼠(3]。提出的机制来解释这种影响是直接抑制巨噬细胞激活通过假定sST2 sST2在巨噬细胞表面受体表达(3]。然而,其他研究已经表明,IL-33似乎对实验性关节炎有相反的效果。帕默日内瓦大学集团(28,37)发现,关节炎发展不受到损害在友邦保险缺乏内生IL-33,中情局和K / BxN血清transfer-induced关节炎模型。此外,Biton et al。38)最近报道,IL-33可以抑制实验性关节炎的发展通过促进激活Foxp3的扩张⁺调节性T细胞和建立2型免疫反应。他们发现重复注射IL-33感应(早期)和在开发期间(已故)的中央情报局强烈抑制临床和组织学关节炎的迹象。相比之下,一个晚IL-33注入没有影响。这些矛盾的结果与环境因素如不同微生物殖民不同动物的实验动物设施(2]。此外,详细了解ST2之间的相互作用与其他信号通路似乎是强制性的合理治疗操作这个系统。这些发现表明,针对IL-33或其受体可能导致截然不同的结果的病人(关节炎)。我们所知,没有报告中央情报局的治疗或RA IL-33-neutralizing抗体。在目前的研究中,我们发现anti-IL-33治疗可以减少促炎细胞因子的产生,从而抑制CIA小鼠的疾病进展。Anti-IL-33治疗关节炎指数显著减毒病和关节炎的爪子在CIA小鼠的数量。此外,anti-IL-33治疗减少关节损伤,包括软骨和骨的组织学评估完整性、粒细胞和单核细胞浸润到关节腔滑膜增生,软骨和骨侵蚀。

近年来,有证据表明IL-33参与了RA的发病机制通过增加促炎细胞因子等炎性分子的生产。大量的炎症介质参与风湿性关节炎的炎症过程。等促炎细胞因子il - 1、il - 6引发,IL-15, TNF -α,被认为是关键分子RA炎症的形成。

香港et al。35)发现IL-33之间存在显著的正相关和RA血清il - 6水平。帕默et al。4报道,一个anti-ST2抑制性抗体抑制IL-33-induced il - 6的分泌。徐et al。26)表明,IL-33增加il - 6的水平体外骨骨髓来源从野生型小鼠DBA / 1肥大细胞。此外,增加的upregulation IL-33导致炎性细胞因子il - 6等RA患者。在中央情报局的老鼠,IL-33诱导促炎细胞因子如il - 1的表达βil - 6, IL-13、集落刺激因子和趋化因子由DBA / 1小鼠骨骨髓来源肥大细胞(26]。肿瘤坏死因子-α被广泛认为是一个重要的目标治疗风湿病的治疗。阻断TNF -α活动已被广泛用于提高风湿性关节炎的进展(39]。肿瘤坏死因子-α显著诱导IL-33 mRNA表达和蛋白质合成,过度的IL-33显著增加TNF -α全身的il - 6、引发和矩阵metalloprotease (MMP) 3类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞。相反,IL-33基因沉默的表达明显减少IL-33, il - 6,引发和单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)在TNF -α全身的RA滑膜成纤维细胞(39]。此外,sST2降低干扰素的生产γIL-17, TNF -α,il - 10在淋巴结和肿瘤坏死因子的水平下降α和踝关节的MMP-9 CIA小鼠4]。IL-33超表达显著增加TNF -α全身的il - 6的表达,引发、MCP-1和MMP-3, IL-33基因沉默明显降低TNF -α全身的il - 6的分泌,引发,MCP-1 [40]。sST2治疗也下调血清il - 6的水平,白介素、肿瘤坏死因子-α。从sST2-treated小鼠脾脏细胞产生干扰素明显较低γ肿瘤坏死因子-α、il - 6和il - 12与细胞从控制小鼠体外培养时胶原蛋白(3]。在这项研究中,我们对CIA小鼠IL-33-neutralizing抗体和获得类似的结果在CIA小鼠sST2治疗(3]。我们发现干扰素的生产γ、il - 6、il - 12、IL-33和TNF -α在CIA小鼠脾细胞治疗anti-IL-33显著低于控制老鼠。与对照组相比,治疗anti-IL-33可显著降低血清干扰素-的水平γ、il - 6、il - 12、IL-33和TNF -α。然而,我们的数据表明,中和抗体对IL-33 sST2的产量没有显著影响血清和CIA小鼠脾细胞,这表明anti-IL-33的抑制作用可能sST2独立的。总之,我们的结果表明,anti-IL-33可以抑制CIA小鼠在DBA / 1的发展表达下调促炎细胞因子的表达干扰素-γ、il - 6、il - 12、IL-33和TNF -α。

总之,我们的研究表明,IL-33可能是一个潜在的治疗RA的目标。IL-33-neutralizing抗体可以减少关节炎症和抑制CIA小鼠的发展。然而,有必要进一步研究人类风湿性关节炎IL-33-neutralizing抗体的作用。IL-33-neutralizing抗体的治疗可能对人类风湿性关节炎提供一种新的治疗方法。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

作者的贡献

YL、YF、HC和XL进行了实验。YL和ML分析数据和写的手稿。毫升设计研究和修改后的文章。阅读和批准所有的作者都最后的手稿。

确认

这项工作是支持由中国国家自然科学基金(81970735)、浙江省自然科学基金(LY18H010003 LY17H010001),自然科学基金委宁波(202003 n4115, 202003 n4118),和黄kc麦格纳基金在宁波大学。

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