临床意义的血清Galactose-Deficient IgA肾病患儿IgA1水平

文摘

本研究旨在调查血清的临床意义galactose-deficient IgA1 (Gd-IgA1)水平衡量小说lectin-independent酶联免疫吸附试验(ELISA)使用一个anti-Gd-IgA1单克隆抗体(KM55)作为IgA肾病的特异生物标志物(IgAN)的孩子。33孩子IgAN, 40 non-IgA肾小球疾病,38岁的同龄健康对照组(高碳钢)登记。使用KM55血清Gd-IgA1水平量化了ELISA。结果统计与IgAN的临床特点和病理结果。血清Gd-IgA1水平显著升高患儿IgAN相比non-IgA肾小球疾病患儿和高碳钢。IgAN患儿血清Gd-IgA1水平与血清总IgA水平呈正相关。然而,血清Gd-IgA1 /总IgA比率(Gd-IgA1 / IgA)与IgAN儿童也显著升高。儿童的血清Gd-IgA1水平IgAN以年龄相关性的方式增加。血清Gd-IgA1水平的截断值区分IgAN non-IgA肾小球疾病是3236年 和5284年 ,分别。相比之下,血清Gd-IgA1 / IgA age-independent。血清Gd-IgA1 / IgA的截断值区分IgAN non-IgA肾小球疾病是0.2401。与表皮生长因子受体血清Gd-IgA1水平负相关,与系膜IgA淀积呈正相关。相比之下,血清Gd-IgA1 / IgA水平没有与任何IgAN的临床参数。总之,血清Gd-IgA1 IgAN儿童水平显著升高。然而,这些水平年龄相关性;因此,血清Gd-IgA1水平分类按年龄和/或血清Gd-IgA1 / IgA IgAN患儿的诊断价值。

1。介绍

IgA肾病(IgAN)是世界范围内最常见的肾小球疾病的儿童(1]。主要组织病理学IgAN的病变特点是IgA-dominant免疫球蛋白沉积,通常局部肾系膜区(1]。这些存款是由只IgA1子类的2,3]。IgAN的发病机制与糖化IgA1[异常密切相关4]。IgA1分子有一个铰链区,与9个潜在O-glycosylation网站。O-glycosylation IgA的需要适当的功能抗体(5]。O-glycosylation IgA1需要添加N-acetylgalactosamine (GalNAc)丝氨酸或苏氨酸残基IgA1铰链区,其次是增加半乳糖(5]。此外,O-glycosylation完成的唾液酸残基(5]。尽管底层过程尚未完全理解,受损IgA1链的修改由于糖基转移酶的异常表达或活动使O-glycosylated IgA1的一部分重链铰链区缺乏半乳糖和暴露GalNAc残留物(4]。因此,galactose-deficient IgA1 (Gd-IgA1)形成。Gd-IgA1往往形成聚合物的结构(4]。Gd-IgA1也被anti-Gd-IgA1自身抗体。这个过程会导致循环免疫复合物的形成。这些复合物减少肝脏清除,因为大尺寸的复合物。一些复合物沉积在肾小球系膜5),随后激活系膜细胞增殖和细胞外基质过度生产蛋白质和细胞因子,从而煽动肾小球的损伤(6]。

之前的研究表明,血清Gd-IgA1水平升高与IgAN成人和儿科患者,展示的严重性IgAN [7- - - - - -11]。这些发现表明,测量血清Gd-IgA1水平可能是一个有用的诊断测试,可作为预测肾IgAN结果。然而,证明Gd-IgA1作为生物标志物仍有争议,根据最近的一项荟萃分析(12]。这场争论的原因是缺乏一个明确的Gd-IgA1测量试验。以前,血清Gd-IgA1传统量化使用lectin-based酶联免疫吸附试验(ELISA)和GalNAc-specific凝集素提取螺旋aspersa(HAA) [7,8]或野豌豆属摘要(9]。lectin-based试验,特别是,HAA lectin-based化验,一直是一个有用的工具对于病理的临床和基础研究,诊断和治疗的IgAN多年。然而,HAA lectin-based试验也有一些局限性。其中之一是它的生物活性和稳定性取决于外源凝集素的产品很多,因为HAA凝集素可以隔绝自然源和由制造商提供一个高度纯化蛋白亲和色谱法。因此,需要一种更健壮的化验检测循环Gd-IgA1。最近,一种新型lectin-independent ELISA开发(13]。这ELISA利用anti-Gd-IgA1单克隆抗体(KM55),可以稳步获得杂种瘤细胞。然而,有限的研究利用这一新的分析方法来衡量IgAN患儿血清Gd-IgA1水平(10]。因此,血清是否IgAN患儿的诊断和预后价值仍然未知,以及血清Gd-IgA1水平的截断值区分IgAN从non-IgA肾小球疾病。在目前的研究中,我们评估血清Gd-IgA1级别使用KM55并试图阐明Gd-IgA1的临床意义与IgAN包括儿童的诊断和预后价值。

2。材料和方法

2.1。病人和样品

我们与主要/次要glomerulopathy招收了73名儿童。肾活检是用于诊断的疾病除了最小的变化(MC)。MC的诊断是基于良好的响应在缓解类固醇诱导肾病综合症。血清样本来自与IgAN 33名儿童,与MC 40 non-IgA肾小球疾病包括20,6与局灶节段性肾小球硬化症(FSGS),与膜性肾病(MN) 3,与狼疮肾炎(LN) 11日,38岁的同龄健康对照组(高碳钢)。这些样本收集每个儿童疾病除了MC的肾活检。收集血清样本儿童MC的肾病综合征的急性期。总结了病人的临床特征表1。

4μ米厚的冷冻肾脏部分被固定在冷丙酮为系膜IgA免疫荧光研究沉积。IgA沉积是分为0点到3点如下:点(0,没有染色;点1、弱;2,温和;和第3点,坚强。四个独立研究者检查了标本和评估了染色模式。

的组织活动和慢性成绩IgAN提取从一个评分系统的组织学特性(14]。活动指数评估如下:(1)细胞增殖被分级为0 - 3,(2)坏死为0或1(现在或缺席),(3)间质单核细胞浸润为0 - 3,和(4)细胞新月形成0 - 3,根据参与肾小球新月的百分比(0%,0;1% - -20%,1;20% - -50%,2;和> 50%,3)。慢性指数评估如下:纤维性新月形成和节段性和全球硬化得分为0 - 3,根据参与肾小球新月的百分比(0%,0;1% - -20%,1;20% - -50%,2;和> 50%),萎缩性tubuli和/或间质纤维化评分为0 - 3 (0%,0;1% - -20%,1;20% - -50%,2; and >50%). The sum of these scores comprised the activity and chronicity index (maximum 10).

本研究机构审查委员会批准的金泽大学和知情同意从参与者和获得孩子们的监护人。

2.2。酶联免疫吸附试验检测血清Gd-IgA1水平

血清Gd-IgA1水平评估ELISA根据制造商的指示(# 27600;Fujioka Immuno-Biological实验室,日本)。

2.3。验尿

血尿是红细胞的数量评估/高功率场在一个新鲜的尿液样本。明显血尿被定义为≥5红细胞/高功率。蛋白尿是量化使用尿蛋白/肌酐比值的第一个早上尿液样本。显著蛋白尿被定义为尿蛋白/肌酐 。

2.4。统计分析

数据用中位数表示。血清Gd-IgA1水平倾斜。因此,这些值被记录规范化转型之前的解释。原始和对数转换数据的直方图血清Gd-IgA1水平所示图(可补充在这里)。比较各组之间进行使用与图基单向方差分析的多重比较检验。此外,使用斯皮尔曼等级相关系数的关系表示。一个< 0.05被认为是具有统计学意义的价值。

3所示。结果

3.1。增加IgAN患儿血清Gd-IgA1水平

如图1(一)患者,血清Gd-IgA1水平明显升高IgAN(中位数,6310 ng / ml;范围,1738 - 18621 ng / ml)相比,儿童non-IgA肾小球疾病(2344 ng / ml, 407 - 12022 ng / ml) ( )和高碳钢(2239 ng / ml, 513 - 6166 ng / ml) ( )。儿童MC的水平(1413 ng / ml, 407 - 4074 ng / ml), FSGS (2512 ng / ml, 1820 - 3802 ng / ml),和MN (2398 ng / ml, 2344 - 2692 ng / ml)与高碳钢相比没有显著增加。血清LN患者Gd-IgA1水平明显升高(4570 ng / ml, 1820 - 12022 ng / ml)与MC患者相比 )和高碳钢( )。

如图1 (b)、血清Gd-IgA1水平与血清总IgA水平呈正相关,患者IgAN ( , )。如图1 (c)、血清总IgA水平显著升高患儿IgAN (215 mg / dl 86 - 450 mg / dl)相比,那些non-IgA肾小球疾病(156 mg / dl, 49 - 455 mg / dl)和那些MC,虽然那些水平不高而在高碳钢(193 mg / dl 91 - 355 mg / dl)。血清总IgA水平在每个non-IgA肾小球疾病如下:MC (102 mg / dl, 49 - 423 mg / dl), FSGS (155 mg / dl 105 - 280 mg / dl), MN (132 mg / dl 96 - 249 mg / dl),和LN (233 mg / dl 104 - 455 mg / dl)。

接下来,我们调整血清Gd-IgA1水平总IgA的水平。如图1 (d)、血清Gd-IgA1水平/总IgA水平(Gd-IgA1 / IgA)明显升高患儿IgAN(0.297纳克/毫克IgA, 0.110 - -0.575)相比non-IgA肾小球疾病(0.127,0.027 - -1.155)( )和高碳钢(0.115,0.025 - -0.500)( )。血清Gd-IgA1 / IgA在每个non-IgA肾小球疾病如下:MC (0.114, 0.027 - -0.235), FSGS (0.150, 0.103 - -0.287), MN(0.181, 0.107 - -0.245),和LN (0.188, 0.067 - -1.155)。

3.2。年龄相关性增加血清Gd-IgA1 IgAN儿童水平

IgAN患儿血清Gd-IgA1水平随着年龄的增长呈正相关( , )(图2(一个))。此外,血清总IgA水平IgAN儿童随着年龄的增长呈正相关( , )(图2 (b))。

儿童的血清Gd-IgA1水平IgAN增加在年龄相关性的方式(图3(一个))。血清Gd-IgA1水平 显著升高(5888 ng / ml, 1738 - 8913 ng / ml)比在吗 (1995 ng / ml, 407 - 12022 ng / ml) ( )和 (513 ng / ml, 2042 - 5888 ng / ml) ( )以及那些 (8709 ng / ml, 3802 - 18621 ng / ml)相比 (3802 ng / ml, 1096 - 11482 ng / ml) ( )和 (2692 ng / ml, 537 - 6166 ng / ml) ( )。血清Gd-IgA1水平在每个non-IgA肾小球疾病如下: ,MC (977 ng / ml, 407 - 3890 ng / ml), FSGS (2042 ng / ml, 1950 - 2089 ng / ml), MN (2399 ng / ml, 2344 - 2692 ng / ml),和LN (2818 ng / ml, 1820 - 12022 ng / ml)和 ,MC (2818 ng / ml, 1096 - 4074 ng / ml), FSGS (3090 ng / ml, 1820 - 3802 ng / ml),和LN (7413 ng / ml, 1862 - 11482 ng / ml)。

接受者操作特征曲线分析表明,截止血清Gd-IgA1水平差异化IgAN non-IgA肾小球疾病是3236 ng / ml的敏感性为92%,特异性为81.8% 和5284 ng / ml的敏感性为73.3%,特异性为90.9% ,分别(图3 (b))。ROC曲线下的面积和95%置信区间如下:0.8764和0.766 -0.9867(< 12年)和0.8515和0.7049 - -0.9981(≥12岁)。截止为血清Gd-IgA1水平差异化IgAN从高碳钢3350 ng / ml的敏感性为75%,特异性为81.8% 和5861 ng / ml的敏感性为92.9%,特异性为90.9% ,分别(图3 (c))。ROC曲线下的面积和95%置信区间如下:0.858和0.7523 -0.9636(< 12年)和0.9805和0.9387 - -1.022(≥12岁)。

IgAN患儿的血清总IgA水平也增加了在年龄相关性的方式(图3 (d))。血清总IgA的水平 没有显著升高(180 mg / dl 86 - 450 mg / dl)比在吗 (129 mg / dl, 49 - 281 mg / dl) (183 mg / dl 91 - 295 mg / dl)。相比之下,血清总IgA的水平 (306 mg / dl 199 - 444 mg / dl)与相比明显升高 (210 mg / dl 124 - 355 mg / dl) ( ),尽管这些与相比没有显著升高 (241 mg / dl 97 - 455 mg / dl)。血清总IgA水平在每个non-IgA肾小球疾病如下: ,MC (101 mg / dl, 49 - 423 mg / dl), FSGS (179 mg / dl 167 - 191 mg / dl), MN (132 mg / dl 96 - 249 mg / dl),和LN (192 mg / dl 104 - 233 mg / dl)和 ,MC (183 mg / dl 97 - 423 mg / dl), FSGS (125 mg / dl 105 - 280 mg / dl),和LN (275 mg / dl 170 - 455 mg / dl)。

接受者操作特征曲线分析表明,截止血清总IgA水平差异化IgAN non-IgA肾小球疾病是158 ng / ml的敏感性为64.0%,特异性为59.1% 和283 ng / ml的敏感性为80.0%,特异性为72.7% ,分别(图3 (e))。ROC曲线下的面积和95%置信区间如下:0.6973和0.5471 -0.8475(< 12年)和0.7333和0.5321 - -0.9346(≥12岁)。

截止为血清总IgA水平差异化IgAN从高碳钢206 ng / ml的敏感性为62.5%,特异性为45.5% 和286 ng / ml的敏感性为92.9%,特异性为72.7% ,分别(图3 (f))。ROC曲线下的面积和95%置信区间如下:0.5114和0.3386 -0.6842(< 12年)和0.8377和0.6752 - -1.0000(≥12岁)。

3.3。血清Gd-IgA1 /血清总IgA比作为Age-Independent IgAN诊断的标志

如图4(一)Gd-IgA1 / IgA并不受年龄的影响。接受者操作特征曲线分析表明截止Gd-IgA1 / IgA的区分IgAN non-IgA肾小球疾病是0.2401的敏感性为80%,特异性为72.73%(图4 (b))。ROC曲线下的面积和95%置信区间是-0.9343,0.8402和0.746。截止Gd-IgA1 / IgA的区分IgAN高碳钢是0.1782的敏感性为81.6%,特异性为84.9%(图4 (b))。ROC曲线下的面积和95%置信区间是-0.9682,0.8915和0.8149。

3.4。血清IgAN Gd-IgA1水平和临床参数之间的关系

血清Gd-IgA1水平负相关与表皮生长因子受体( , 值=−0.3633)(图5(一个))。相比之下,血清Gd-IgA1水平和血尿的程度(图没有联系5 (b))和蛋白尿(图5 (c))。血清Gd-IgA1水平与系膜的程度呈正相关,IgA沉积(图5 (d))。然而,血清Gd-IgA1水平与组织学的严重程度没有联系IgAN包括系膜增殖,形成新月,肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化和活动指数(图5 (e))和慢性指数(图5 (f))。

血清Gd-IgA1 / IgA的水平和临床和组织学参数没有联系包括表皮生长因子受体(图6(一))和血尿的程度(图6 (b))和蛋白尿(图6 (c))。血清Gd-IgA1水平和系膜IgA的程度没有联系沉积(图6 (d))和组织学的严重性IgAN包括系膜增殖,形成新月,肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化和活动指数(图6 (e))和慢性指数(图6 (f))。

4所示。讨论

肾活检对诊断IgAN至关重要和阻力指标损伤。也许可以评估炎症的程度和然而,活检是侵入性的,需要住院治疗,很少与严重的并发症有关。因此,一种非侵入性诊断方法,补偿的缺点需要活检患者IgAN,特别是对孩子。

支安打,基于IgAN发病机理,循环Gd-IgA1和IgA1 ICs对系膜IgA1沉积[至关重要4]。尽管的确切机制仍然未知,改变和持续C1GALT1 ST6GALNAC2酶活动由于遗传或环境因素可能与Gd-IgA1密切相关IgAN生产过剩,导致增加循环Gd-IgA1和系膜IgA沉积IgAN患者(4]。

之前的研究使用常规凝集素化验表明,血清Gd-IgA1水平显著升高患儿IgAN和血清Gd-IgA1水平可以IgAN有别于其他肾脏疾病,也可以作为一个强大的诊断方法诊断IgAN [7- - - - - -9]。在这项研究中,我们测量血清Gd-IgA1水平使用小说lectin-independent anti-Gd-IgA1单克隆抗体的ELISA利用(KM55)。我们表明,血清Gd-IgA1 IgAN儿童水平显著升高。在这个研究结果与之前的研究一致使用KM55 [10)以及研究使用常规凝集素化验(7- - - - - -9]。使用KM55 ELISA相比传统的凝集素化验有一些优势。KM55可以稳步获得杂种瘤细胞。因此,本试验是检测循环Gd-IgA1更加健壮,因为凝集素是隔绝自然源和生物活性和稳定性取决于产品的凝集素。此外,它只需要2小时测量血清ELISA使用KM55 Gd-IgA1水平,而lectin-based化验需要更长的时间。从这些结果,ELISA使用KM55 IgAN诊断实用程序。

在这项研究中,血清Gd-IgA1水平升高不仅在儿童与LN IgAN还孩子。这些发现观察使用KM55在此前的一项研究中,尽管患者的血清Gd-IgA1水平明显升高IgAN LN患者相比(11]。因此,小心的解释血清Gd-IgA1水平是非常重要的在LN患者典型的临床表现。

在这项研究中,血清Gd-IgA1水平增加年龄相关性的方式,与年龄呈正相关。因此,血清Gd-IgA水平应评估截止值按年龄分类的。接受者操作特征曲线分析表明,截止血清Gd-IgA1水平差异化IgAN non-IgA肾小球疾病是3236 ng / ml的敏感性为92%,特异性为81.8% 和5284 ng / ml的敏感性为73.3%,特异性为90.9% ,分别。此外,血清Gd-IgA水平有更高的ROC曲线下的面积值与血清总IgA的水平相比。因此,血清Gd-IgA水平可能是一个更准确的诊断的生物标志物IgA相比,血清总IgA的水平。从这些发现,血清Gd-IgA1 在 和5284 ng / ml 可能与IgAN儿童的诊断和预后价值。

相比之下,Gd-IgA1 / IgA是不受年龄的影响。接受者操作特征曲线分析表明截止Gd-IgA1 / IgA的区分IgAN non-IgA肾小球疾病是0.2401的敏感性为80%,特异性为72.73%。虽然价值Gd-IgA1 / IgA的ROC曲线下的面积与血清Gd-IgA相比是低水平,Gd-IgA1 / IgA也是一个age-independent有用的区分从non-IgA IgAN肾小球疾病的生物标志物。

在目前的研究中,血清Gd-IgA1水平和蛋白尿的程度没有联系。这个结果是一致的与几位以前的研究8- - - - - -11]。相反,其他报告关注成人表明血清Gd-IgA1水平相关显著蛋白尿的程度(15,16]。最近的一项研究报道,尿Gd-IgA1水平与蛋白尿的程度呈正相关17]。此外,尿IgA1而不是血清IgA1水平与更高程度的半乳糖缺乏(17]。虽然我们没有评估尿Gd-IgA1水平,这些研究结果表明,尿Gd-IgA1水平可能更敏感的评估IgAN的严重程度。此外,一些研究表明,血清Gd-IgA1-specific抗体,而不是Gd-IgA1本身,Gd-IgA1包含ICs明显升高患者大量的新月或系膜IgA沉积的程度18]。进一步的研究是必要的澄清尿Gd-IgA1水平的临床意义或serum-specific Gd-IgA1抗体作为IgAN的严重程度的一个有前途的生物标志物。

在这项研究中,血清Gd-IgA1与表皮生长因子受体水平负相关。这个结果与之前的研究一致关注成人和儿童(10,11]。然而,Gd-IgA1 / IgA并不与表皮生长因子受体相关。这个结果符合系统最近的一份研究报告显示,没有血清Gd-IgA1水平之间的相关性和肾脏功能障碍(12]。虽然造成这种差距的原因尚不清楚,在这项研究中,大多数儿童IgAN显示正常或接近正常的肾功能。还需要进一步的长期观测研究来阐明血清IgAN Gd-IgA水平的预后价值。

目前的研究也有一些局限性。首先,我们收集的数据只有在活组织检查的时间。其次,这是一个单中心研究只涉及日本病人。最近的研究来确定遗传因素导致Gd-IgA1显示致病的重要性水平变化IgA1 O-glycosylation可能在不同种族不同19,20.]。KM55识别一个特定的抗原决定基的铰链区IgA1分子。因此,本研究中的数据可能不一定是外推到其他民族。第三,本研究包括少数患者和高碳钢。本研究是一个探索性,回顾性研究,缺乏独立的验证。一项研究与一个更大的样本量包括不同种族可能有助于定义的真正价值血清Gd-IgA1作为IgAN诊断的生物标志物水平。

总之,血清Gd-IgA1 IgAN儿童水平显著升高。然而,这些水平年龄相关性;因此,血清Gd-IgA1水平分类按年龄和/或血清Gd-IgA1 /总IgA比率可能IgAN患儿的诊断价值。

缩写

Gd-IgA1:	Galactose-deficient IgA1
ELISA:	酶联免疫吸附试验
IgAN:	IgA肾病
CKD:	慢性肾脏疾病
高碳钢:	健康对照组
主持人:	最小的变化
FSGS:	局灶性节段性肾小球硬化症
米歇尔。内格罗蓬特:	膜性肾病
LN:	狼疮肾炎。

数据可用性

本研究中所有生成的数据或分析包括在发表的这篇文章。

伦理批准

所有的程序都是按照道德标准的执行机构和/或国家研究委员会的研究进行了1964年的赫尔辛基宣言》和后来的修正案或类似的道德标准。

同意

知情同意是获得所有的参与者导致了这项研究。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关这项研究的出版物。

补充材料

原始和对数转换数据的直方图血清Gd-IgA1水平。(补充材料)

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