文摘
牛皮癣是一种常见的炎症性疾病,包括皮肤,关节,或两者兼而有之。先天免疫的异常在银屑病的发病机制中也起到关键作用。中性粒细胞是最丰富的循环中的白细胞。新兴证据证明中性粒细胞可能在自身免疫性疾病中发挥作用。neutrophil-to-lymphocyte比率(NLR),中性粒细胞的活性,NETotic细胞的数量明显高于在银屑病患者与健康对照组相比。低密度颗粒性白血球的数量(爬)在银屑病患者的血显著高于控制血液。此外,中性粒细胞可能扮演了一个重要的角色在牛皮癣的心血管风险。然而,中性粒细胞在银屑病的确切作用尚不清楚。在本文中,我们强调中性粒细胞在银屑病发病机制中的作用。
1。介绍
牛皮癣是一种慢性,免疫介导的疾病。牛皮癣的发展是由于上皮或免疫系统的中断,由遗传和环境因素引起的。(1银屑病的发病机制是多方面的,仍然不完全阐明。最近的研究表明,银屑病患者有深远的先天免疫中断,可能在疾病的发病机制中起到至关重要的作用。(2,3)功能异常角化细胞,树突状细胞(dc),和其他组件的先天免疫系统已确定患者牛皮癣。(3)中性粒细胞反应至关重要的先天免疫反应,但在牛皮癣中性粒细胞所扮演的角色还没有被研究的很透彻了。本文将讨论正常中性粒细胞生物学和当前对角色的理解和中性粒细胞在银屑病(图的潜在机制1)。
2。中性粒细胞的功能
中性粒细胞是最丰富的循环和第一个细胞的白细胞招募网站感染或炎症。中性粒细胞在血液循环被认为是短暂的细胞进行本构只有24小时后细胞凋亡。(4]从循环中性粒细胞迁移到组织是一个多步骤的过程,包括滚沿着血管内皮,内皮细胞粘附,通过血管内皮细胞外渗,迁移对炎性病灶。(4,5)中性间隙的微生物发生由几个流程包括吞噬作用、脱粒反应,生成的活性氧(ROS)和中性粒细胞胞外陷阱的形成(网)。(6]
对中性粒细胞颗粒是必不可少的履行在先天免疫中的作用。中性粒细胞激活后,颗粒能立即释放其内容进入的微环境。(7)有三种类型的颗粒在中性粒细胞,如下:(1)azurophilic颗粒水库的抗菌化合物,包括髓过氧化酶(MPO), defensins,溶菌酶,杀菌/ permeability-increasing蛋白质,中性粒细胞弹性蛋白酶(NE),和组织蛋白酶G (8];(2)二次颗粒的特点是糖蛋白乳铁蛋白,包括NGAL和hCAP-18 [9];和(3)白明胶酶颗粒,这被认为是该网站的存储metalloproteases白明胶酶和leukolysin等。(10)感染,中性粒细胞可以导致的破坏病原体通过释放活性氧(ROS;MPO和NADPH氧化酶活动)和活性氮物种(RNS;由一氧化氮合酶(NOS))。(11,12]尽管他们对病原体的有益作用,慢性或不受控制的ROS生产可以促进脂质膜损伤、DNA损伤、遗传不稳定。(11,13中性粒细胞胞外陷阱(网),这是由激活中性粒细胞生成,先天免疫系统中起着至关重要的作用。(14网是由DNA游离,组蛋白,抗菌蛋白,危险分子,和自身抗原(14,15),在其中扮演重要角色控制的细菌,病毒,真菌,寄生虫感染。(14,16)先前的研究已经表明,中性粒细胞导致一些自身免疫和炎性疾病的发作,如系统性红斑狼疮(SLE), (17类风湿性关节炎(RA), (4)和炎症性肠病、动脉粥样硬化等。(12]
3所示。中性粒细胞的功能在牛皮癣
CD62L、CD11b CD66b可以用作标记的中性粒细胞的活动。从激活中性粒细胞CD62L可以裂解。CD62L的表达在中性粒细胞严重银屑病患者从适度低于银屑病个人和正常健康对照组,而中性粒细胞从银屑病病人生物治疗(英夫利昔单抗或ustekinumab) CD62L正常水平。表达CD11b和CD66b增加激活中性粒细胞。已经表明,严重的牛皮癣患者CD11b和CD66b高于适度银屑病患者和正常健康对照组,而中性粒细胞从牛皮癣患者接受生物治疗(英夫利昔单抗或ustekinumab)正常CD11b和CD66b水平。(18]这项研究表明银屑病可能有嗜中性粒细胞增加活动。Thy-1是粘附分子和强烈表达内皮细胞在银屑病病变(ECs)。多形核细胞与健康对照组相比,多形核细胞来源于坚持Thy-1牛皮癣患者有更强的能力,可以减少牛皮癣治疗标准。(19]然而,确切的异常中性粒细胞功能所扮演的角色在银屑病的发病机制仍不清楚。
4所示。中性白细胞增多在牛皮癣
牛皮癣是一种免疫介导性疾病,特点是局部和全身炎症。(20.)中性粒细胞的浸润皮肤可以由几个趋化因子,如引发,NAP-2 NAP-3,有限合伙人。(21在银屑病病变),中性粒细胞渗透真皮和表皮,可以形成Kogoj或Munro微脓肿。(22)先前的研究表明,引发表达在大多数中性粒细胞在银屑病病变。(23]
片状皮肤老鼠(烟度/烟度)显示neutrophil-derived微小脓肿形成表皮和hyperproliferative皮肤炎症。(24)消耗的中性粒细胞RB6-8C5单克隆抗体可以显著降低表皮厚度。表皮厚度也可以减少整合素的阻塞α米β2 (CD11b / CD18)介导中性粒细胞通过绑定到细胞间粘附molecule-1本地化。(25白三烯B4 (LTB4),发现调节银屑病病变,是中性粒细胞化学引诱物,可以多形核细胞诱导的涌入到表皮和真皮。(26]在imiquimod-induced牛皮癣老鼠模型中,消耗的中性粒细胞anti-Ly-6G抗体可以改善银屑病的严重程度。此外,CXCR2 LTB4受体1可以促进中性粒细胞招募到银屑病皮肤合作。(27]
neutrophil-to-lymphocyte比率(NLR)已被证明是有用的在临床严重程度的评估和结果在几个慢性炎性疾病。(20.,28,29日]Paliogiannis和他的同事们进行的一项荟萃分析,其中包括1067名银屑病患者和799名健康对照,表明NLR明显高于牛皮癣患者( ,95%可信区间0.53 - -1.85, )。然而,没有明显差异在NLR值根据疾病的严重程度( 或 )(20.]。12周后,显著减少的NLR antibody-treated (brodalumab和ustekinumab)银屑病患者,与NLR相比安慰剂的患者。(30.]Asahina等人进行的一项研究表明,在牛皮癣寻常的病人,NLR-high子组表现出明显高于PASI评分与NLR-low子组相比,也NLR PASI评分的增加而增加。此外,与生物制剂治疗后(英夫利昔单抗,adalimumab ustekinumab)为12个月,患者表现出减少并行NLR降低c反应蛋白(CRP) (31日]。Polat教授和他的同事们进行了一项研究对46名慢性斑块性银屑病患者和46从土耳其人口健康对照组,表明NLR明显高于慢性斑块性银屑病患者与健康对照组相比。此外,与NLR PASI评分呈正相关。(32)一起把这些发现,研究一向NLR增加牛皮癣患者,治疗后与降低NLR代表不仅治疗效果还疾病活动的反映。因此,未来的调查NLR和银屑病的严重程度之间的关系是十分必要的。
5。低密度粒细胞和牛皮癣
低密度粒细胞(爬)中性粒细胞的子集,可以净化密度较低的外周血单核细胞(PBMC)分数。爬下有很强的能力来生成网。(33)先前的研究已经显示,血液中装载的数量的牛皮癣患者明显高于控制血液中。此外,没有任何刺激条件下,爬下形成网的能力强于控制或银屑病中性粒细胞(34]。爬下的研究来源于系统性红斑狼疮,爬下有相似的细胞表面标记但不同的核形态而成熟的自体或健康控制中性粒细胞。爬下也有一个增强的能力分泌TNF和I型和II型干扰素。(17,35]然而,爬在银屑病的发病机理需要进一步研究成为完全理解。
6。网和牛皮癣
NETosis指发布网,可分为三种模式。首先,自杀NETosis,它可以持续2 - 4 h。被刺激触发后,ROS能通过MEK-extracellular-signal-regulated诱导激酶(ERK)信号通路,导致激活肽基精氨酸酶脱氨酶4 (PAD4),这是一个核酶使组蛋白精氨酸转换成瓜氨酸和decondensation染色质。(36NETosis]第二个模型是由刺激引起的,可以识别toll样受体(通常)和补体C3受体蛋白质。此外,它不依赖于ROS和MEK / ERK信号通路。NETosis的第三种模式是依赖于线粒体ROS生产,和线粒体DNA释放过程中37]。网可能会扮演一个角色在一些疾病,如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和癌症(36),但对网在银屑病的发病机制中的作用。
LL-37网的抗菌成分,也可以形成配合物与DNA或RNA。角质细胞的银屑病病变显示更高级别的LL-37 [3]。血浆DCs(髓)可以激活LL-37 / DNA复合物和产生的I型干扰素,而骨髓可以激活DCs LL-37 /核糖核酸复合物,产生TNF -α和il - 6 (38,39]。中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)和分泌白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI),它可以促进I型干扰素的分泌pDCs,可以在网中找到。此外,SLPI +中性粒细胞和网可以找到与髓与银屑病皮肤(40]。
使用荧光显微镜,胡锦涛等人表明,有更高的数字NETotic牛皮癣患者的外周血细胞的患者比健康对照组和湿疹。网的数量在银屑病患者的外周血也与疾病严重程度相关。此外,网被观察到在大多数(18/20)银屑病皮肤标本,而网未见的病变患者的湿疹(0/20)。使用免疫组织化学分析,β-defensin-2 (HBD-2)被发现在皮肤牛皮癣lesional高于正常皮肤和皮肤湿疹lesional。此外,网可以诱导HBD-2信使rna和蛋白质的表达在角化细胞41]。研究结果表明,银屑病患者有更多的网,网可能在这些病人与疾病严重程度。未来的研究应该确认这些发现,然后评估网玩的确切作用的启动和维护牛皮癣。
7所示。中性粒细胞在银屑病和心血管风险之间的联系
流行病学研究表明,银屑病是主要不良心血管事件的危险因素和心血管死亡率(42]。常见的炎症通路可能导致这种交互,也证实了这种假设发现改善疾病的严重程度与牛皮癣有关减少主动脉血管炎症和冠状动脉斑块的负担(43]。然而,确切的机制还不清楚42,44]。
先前的研究已经报道,脉搏波速度(采集),增强指数(AIx) NLR,心率在银屑病患者与健康对照组相比更高。此外,分层后心率、采集和AIx明显与牛皮癣有关。研究还表明,NLR可能与银屑病患者的血管功能障碍(45]。与此一致的是,Yurtdas等人表明,银屑病患者有更高NLR和高灵敏度CRP与控制。降低主动脉速度传播(avon)和颈动脉内膜中层厚度测量值被发现在牛皮癣患者。此外,更低的AVP和更高的测量值可以通过NLR预测。这项研究提醒我们,NLR可能预测亚临床动脉粥样硬化患者的银屑病(46]。
动脉炎症,这是用平均主动脉target-to-background比率(创业)使用FDG PET / CT,牛皮癣患者的增加与控制相比,也有积极的PASI评分和主动脉为之间的联系。此外,S100A8 / A9的水平和中性粒细胞elastase-1高架在银屑病患者的血清。CD16 CD62L,可以从激活白细胞裂解,减少中性粒细胞表面从牛皮癣患者。本研究表明,中性粒细胞可能激活在牛皮癣47]。
KC-Tie2鼠标是keratinocyte-specific Tie2-overexpressing IL-23和IL-17A银屑病模型与皮肤的表达式。与抗体靶向治疗后IL-23、IL-17A或IL-17RA, KC-Tie2鼠标显示显著改善皮肤炎症和延长闭塞性血栓形成时间。减轻皮肤炎症平行脾中性粒细胞数量的减少(CD11b + Ly6G +) [48]。
8。中性粒细胞和IL-17A
中性粒细胞是IL-17A在银屑病皮肤损伤的主要来源49]。IL-17能促进HBD-2的表达,S100A7, S100A8, S100A9, LL37角质细胞。IL-17A Secukinumab目标。在牛皮癣患者,临床反应secukinumab与清除皮肤的中性粒细胞和减少有关IL-17-inducible中性粒细胞化学引诱物来自角质细胞,如处于受控和CXCL8 [50]。建议可能存在串扰之间的中性粒细胞和角化细胞涉及neutrophil-derived IL-17牛皮癣。IL-17E lesional银屑病皮肤是由角化细胞和与中性粒细胞的数量51]。在K14-IL-17A印第安纳州/ +老鼠,阻断il - 6减少IL-17A-induced中性粒细胞微小脓肿形成表皮(52]。银屑病角质细胞比健康的角质细胞更有效增加中性粒细胞的寿命和促进生产superoxidation中性粒细胞(53]。
使用K14-IL-17A印第安纳州/ +老鼠,Karbach和他的同事们研究发现,血管功能受损,增加活性氧的形成,动脉高血压内皮功能障碍,由MPO +细胞可以诱导IL-17A的过度角化细胞。此外,阻断TNF -α或il - 6可以减弱皮肤表现和血管K14-IL-17A表型印第安纳州/ +老鼠(54]。
K14-IL-17A印第安纳州/ +老鼠可以受到一个早发性严重psoriasis-like表型,而纯合子CD11c-IL-17A印第安纳州和印第安纳州和杂合的CD11c-IL-17A印第安纳州/ +老鼠证明延迟性温和的psoriasis-like皮肤疾病。阻塞IL-17A不能改善K14-IL-17A的皮肤和血管疾病印第安纳州/ +老鼠但CD11c-IL-17A可以改善皮肤损伤和血管功能障碍印第安纳州和印第安纳州老鼠。Imiquimod-induced psoriasis-like皮肤炎症anti-IL-17A治疗可以显著减少,而这种银屑病模型没有血管功能障碍。阻塞IL-17A可以下调氧化应激水平,促炎细胞因子和血管炎症55]。本研究表明,IL-17A可能是血管疾病之间的联系和牛皮癣。总之,中性粒细胞可能发挥作用在银屑病患者的心血管疾病的风险,但需要更多的研究来全面阐明机制。
9。结论
中性粒细胞在牛皮癣的发展起到至关重要的作用。异常的函数、表型和中性粒细胞在银屑病患者的数量。NETosis可能导致牛皮癣患者的先天免疫的功能障碍,需要进一步调查。爬在牛皮癣的当前知识是有限的,但值得研究。IL-17在银屑病的发病机制是一个重要的细胞因子,可能有负面影响在银屑病患者心血管风险和血管功能。进一步的研究,以更好地阐明中性粒细胞的作用,因此底层机制是必要的。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项研究得到了国家自然科学基金(81773331),凸轮主动创新医学(2017 - i2m b&r - 01),和中国国家重点研发项目(2016 yfc0901500)。