自然杀伤细胞中的Toll样受体及其在免疫治疗中的应用

摘要

先天免疫是宿主抵御微生物感染的第一道屏障。toll样受体(Toll-like receptor, TLRs)是与PAMP识别和诱导先天性免疫反应有关的最明确的PRRs。它们识别病原体相关分子模式(PAMPs)并通过诱导炎症细胞因子、趋化因子、抗原呈递分子和共刺激分子触发先天免疫反应。tlr在细胞表面或固有免疫细胞内的核内体中表达。NK细胞是天然免疫细胞之一，也表达tlr来识别或应答PAMPs。NK细胞中的TLRs通过诱导NK细胞毒性和细胞因子的产生，诱导对细菌和病毒感染的先天性免疫应答。在这篇综述中，我们将讨论TLR在NK细胞中的表达和细胞功能，并介绍TLR激动剂在NK细胞介导的免疫治疗中的一些应用。

1.介绍

参与先天免疫应答的细胞最初被推测可以非特异性地消除微生物而无需预敏；然而，研究报告表明，先天免疫细胞通过其模式识别受体（PRR）识别微生物相关或病原体相关的分子模式（PAMP）包括Toll样受体（TLR）、NOD样受体（NLR）、C型凝集素受体（CLR）和RIG-I样受体（RLR）[1- - - - - -3.］.特别是20世纪90年代中期tlr的发现表明先天免疫系统对病原体的识别实际上依赖于prr [1]TLR是关于PAMP识别和先天免疫反应诱导的定义最为明确的PRR。TLR在细胞表面或内体中表达[4- - - - - -6］.不同PAMPs与同源tlr的相互作用诱导了大量的细胞内信号转导，导致先天免疫相关基因的激活，包括那些编码炎症细胞因子、共刺激分子、粘附分子和抗菌介质的基因[6］.

先天免疫由上皮屏障、血浆蛋白和组织驻留或循环白细胞协调，包括巨噬细胞和中性粒细胞、树突状细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）和先天淋巴细胞[7].参与先天免疫反应的细胞识别并防止可能导致传染病的潜在病原体入侵[8，9］.在感染期间，通过识别出这种病原体，涉及先天免疫反应的细胞快速认识并激活复杂的反应。其中，NK细胞是淋巴细胞，其介导多种效应器功能并检测和消除转化或病毒感染细胞。然而，据报道，NK细胞表达了细胞表面TLR并直接识别或响应病原体[6，10］.TLR在NK细胞中的表达和功能被揭示，这是因为它们通过诱导NK细胞介导的细胞毒性和细胞因子的产生，参与了对细菌和病毒感染的固有免疫应答[6，8，11，12］.

最近的研究进一步了解了TLR的表达及其在NK细胞介导的先天性免疫应答中对感染的关键作用。本文就TLRs在NK细胞诱导的抗病毒和抗菌反应中的表达及其细胞功能的研究进展作一综述。此外，本文还讨论了TLR激动剂作为潜在增强剂在肿瘤免疫治疗和感染性疾病治疗中刺激NK细胞免疫效应功能的潜在应用。

2.TLR及其配体/激动剂的一般特征

TLR识别作为TLR激动剂/配体（TLRL）的保守PAMP[13，14］.最近的一些研究报告说，内源性，宿主衍生的组分，包括纤维蛋白原，热休克蛋白，RNA和DNA，也用作TLRL [14- - - - - -16］.TLRS以涉及先天免疫应答（髓样和NK细胞）的细胞和适应性免疫系统（调节和活化T细胞）的细胞和介导针对微生物病原体的先天免疫应答，并诱导适应性免疫应答[16，17］.

在人类和小鼠中分别鉴定了十和13汤匙，在两种物种中保守TLR1-TLR9。由于逆转录病毒插入，小鼠TLR10不起作用，而TLR11，TLR12和TLR13已从人类基因组丢失[1，18］.TLRs是I型跨膜蛋白，其外结构域包含丰富亮氨酸重复序列(LRR)，介导PAMP识别，跨膜结构域和一个约200aa的细胞内Toll-interleukin 1 (IL-1)受体(TIR)域，是下游信号转导所必需的[1，13，19]除TLR3外，所有TLR均诱导髓系分化主要反应蛋白88-（MyD88-）依赖性通路[20.]这些传感器TLR在免疫细胞中有差异表达，在PAMP识别和免疫反应方面具有不同的功能。根据亚细胞定位，TLR分为两种类型：细胞表面类型（TLR1、2、4、5、6、10和11）和内体类型（TLR3、7、8、9、12和13）[18].TLR2与TLR1或TLR6异二聚体，它们共享m形结构。TLR2-TLR1异二聚体识别来自革兰氏阴性细菌和支原体的三酰基脂肽，而TLR2-TLR6异二聚体识别来自革兰氏阳性细菌和支原体的二酰基脂肽。例如，在TLR2-TLR1异二聚体中，TLR2相互作用Pam3CSK4（一种三酰化脂肽）的三条脂链中的两条与TLR1的疏水通道结合[1，17，21，22]以前有报道称TLR3可识别多种病毒在复制过程中产生的双链RNA（dsRNA）或dsRNA的合成类似物聚肌苷酸聚胞苷酸（poly（I:C）），它模拟病毒感染并通过诱导I型干扰素（IFN）诱导抗病毒免疫反应通过外结构域与dsRNA的相互作用而产生炎症细胞因子[23- - - - - -25]TLR4被鉴定为长期寻求的受体，对细菌脂多糖（LPS）产生反应，细菌脂多糖是革兰氏阴性细菌外膜的一种成分，可引起败血症性休克[18，26］.TLR4异二聚体与细胞表面MD2结合，复合物作为lps结合组分[27］.TLR5认识到细菌鞭毛中的鞭毛蛋白[18].TLR7据报道可识别咪唑喹啉衍生物、鸟嘌呤类似物，包括洛索里滨；ssRNA来源于RNA病毒，如水泡性口炎病毒、A型流感病毒和HIV；和某些siRNA[18，28，29］.小鼠TLR8与TLR7同源性最高;然而，它可能是无功能的，人类TLR8识别咪唑喹啉和ssRNA。单核细胞中TLR8在细菌感染时上调[1，30.- - - - - -32］.TLR9识别未甲基化的2 -细菌和病毒中的脱氧核糖CpG DNA基序，以及DNA的糖骨干对TLR9识别很重要[33- - - - - -35］.TLR9直接识别不溶性结晶血色素，血色素是被宿主血红蛋白消化后解毒过程中产生的副产物恶性疟原虫[36，37］.TLRs识别PAMP触发细胞内信号通路，产生炎性细胞因子、I型ifn和先天免疫反应的趋化因子(图)1）.

3. NK细胞中TLR的蜂窝功能

３．１．NK细胞上tlr的表达

先前（在20世纪70年代）报告的NK细胞作为大的粒状循环淋巴细胞，占总血细胞的约10-15％，并通过释放含有流通素和含颗粒酶的细胞毒性颗粒来对抗肿瘤细胞的“天然细胞毒性”[38- - - - - -40］.此外，它们通过激活巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞，在启动适应性免疫应答之前限制病毒和细菌感染，从而保护宿主[12，38］.虽然在巨噬细胞中TLRs的表达和细胞功能已经被广泛研究，但最近的许多研究报道，TLRs是NK细胞中通过tlr介导的信号通路抵御细菌、病毒和真菌病原体的第一线防御[38，41- - - - - -43］.NK细胞中表达不同的TLR, TLR配体可以直接或间接激活NK细胞。在人类NK细胞中，TLR1- - - - - -TLR9据报道，mRNA被表达，TLR1mRNA水平达到峰值，然后是TLR2，TLR3，TLR5，及TLR6中等水平的mRNA，而TLR9mRNA表达水平低或检测不到[6，44，45］.

3.2.TLR诱导的细胞信号通路

TLR的存在已通过TLR配体和激动剂激活纯化的NK细胞直接证明。TLR在NK细胞上独立表达，并可与趋化因子或细胞因子协同激活NK细胞功能，包括细胞因子产生和细胞毒性[11，45].如图所示1在NK细胞中，tlr通过特定的PAMPs激活，然后差异化诱导信号通路。在配体或激动剂与TLRs结合后，TLRs二聚并发生构象变化以募集下游的适配器蛋白[13包括髓样分化初级反应基因88 (MyD88)、TIR结构域接合蛋白(TIRAP)/MyD88-接合子样(Mal)、TIR结构域接合子诱导IFN-β（TRIF）/TIR结构域包含衔接分子-1（TICAM-1）和TRIF相关衔接分子（TRAM）。MyD88介导除TLR3之外的所有TLR下游的细胞内信号[38] （数字1）.受体蛋白与tlr的相互作用既受tlr与配体的结合作用，也受tlr寡聚作用的影响。tlr激活核因子κB-（核因子）-κB-）依赖和NF-κ产生细胞因子和趋化因子的B非依赖性途径[38].MyD88与IL-1R相关激酶（IRAK）的相互作用激活包含TNF受体相关因子6（TRAF6）和TAB2的复合物，从而激活TGFβ-激活激酶1 (TAK1)。TAK1对于确定激活NF-的不同途径至关重要κB信号通路和丝裂原活化蛋白激酶通路[45- - - - - -47］.简而言之，MyD88包含N末端死亡域（DD），其通过短链接器序列与其C末端TIR域分离[13，48- - - - - -50].TIRAP是包含适配器的第二个TIR域。与MyD88不同，TIRAP不包含DD[51，52]TRIF是第三个含有转接器的TIR结构域，被鉴定为TLR3结合分子，也称为替卡米[53，54］.电车是在数据库搜索中序列同源识别的第四个包含域的适配器[55].TRAM与TRIF和TLR4交互，但与TLR3交互[13，56］.

IRAK家族包括IRAK1、2、3、4和IRAK- m。IRAKs包含一个n端DD和一个中央丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。IRAK1和4发挥激酶活性，而IRAK2和IRAK-M没有可检测到的激酶活性[57］.TRAF6由哺乳动物TRAF家族的6个成员组成，它们包括一个n端螺旋-螺旋结构域和一个保守的c端结构域。TAK1和TAB1/2调节traf6诱导的NF-激活κB和活化蛋白1（AP1）转录因子。最后，转录因子被激活以转录其靶细胞因子、趋化因子和免疫反应介质（图2）.

此外，TLR配体或激动剂对NK细胞中TLR介导的信号通路有差异调节作用。许多研究已经证明TLR配体或激动剂可以刺激TLR，并报道了它们对NK细胞的不同激活。肺炎克雷伯菌据报道，OmpA和鞭毛蛋白刺激TLR2和5并诱导IFN-γ和α-人类NK细胞产生防御素[44］.牛分枝杆菌和幽门螺杆菌（HpaA脂蛋白）刺激TLR2，诱导CD69和CD25表达以及IFN-γ肿瘤坏死因子和干扰素的产生-γ分别在人类NK细胞中产生[58，59］.此外，据报道，二酰脂肽诱导IFN-γTLR2刺激小鼠NK细胞的产生和细胞毒性[60］.Poly (I:C)刺激TLR3诱导细胞毒性和CXCL10和IFN-γ人NK细胞的产生[61]另一项研究报道聚（I:C）和洛索里滨刺激TLR3和7并诱导IFN-γ人NK细胞的产生及其细胞毒性[62]聚（I:C）和CpG刺激人NK细胞中的TLR3和9，上调CD69和CD25，增加细胞毒性和IFN-γ肿瘤坏死因子的产生[63］.肽聚糖、Poly (I:C)、LPS和鞭毛蛋白刺激TLR2、3,4和5，并诱导细胞毒性和IFN-γ人NK细胞的产生[45］.肽聚糖和聚（i：c）刺激TLR2,3和7，诱导IFN-γ小鼠NK细胞的产生和细胞毒性[64].据报道，CpG寡核苷酸作为TLR9激动剂，诱导CD69表达，从而分别抑制人和小鼠NK细胞中的细菌生长[65，66］.尽管TLR激动剂可以直接激活NK细胞，但微环境在激活其在TLR介导的活化期间激活它们的细胞毒性和调节功能来诱导后续免疫应答的潜在作用1，67，68］.

4.TLR激动剂在NK细胞介导治疗中的应用

tlr介导的信号通路可有效激活NK细胞的效应功能体外和体内. 许多临床试验研究了不同患者群体中NK细胞的免疫治疗抗癌特性[69］.有趣的是，TLR激动剂可能适用于增强NK细胞对CARER免疫疗法的治疗效应功能。

曲妥珠单抗是一种人源化抗HER2单克隆抗体（mAb），是美国食品和药物管理局批准的第一种HER2靶向治疗。曲妥珠单抗显著提高了HER2患者的临床治疗水平⁺通过延长早期乳腺癌患者的无病生存期和总生存期，以及转移性乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期[70，71].曲妥珠单抗治疗的疗效部分依赖于功能性NK细胞。抗体包被肿瘤细胞表面Fc对NK细胞的识别γRIII/CD16提供有效的激活信号，导致抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）[72，73]一种多糖krestin（PSK），一种从药用蘑菇中提取的天然产物云芝，最近被认为是一个有效的TLR2激动剂。研究了PSK对人NK细胞的影响以及PSK提高HER2靶向MAB治疗的潜力。PSK激活人NK细胞以产生IFN-γ并溶解K562靶细胞，增强曲妥珠单抗介导的抗SKBR3和MDA-MB-231乳腺癌细胞的ADCC活性，激活人NK细胞并增强曲妥珠单抗介导的ADCC活性。同时，PSK和曲妥珠单抗治疗是诱导曲妥珠单抗抗肿瘤作用的一种潜在的新方法[74］.

TLR3是一种能感知病毒dsRNA的内体受体[75］.TLR3对病毒性DSRNA的感测导致I IFN和其他促炎细胞因子的分泌[23].据报道，TLR3激动剂聚（I:C）抑制小鼠肿瘤生长[76，77]，和TLR3激动剂已在I/II期试验中评估为黑色素瘤和乳腺癌治疗性疫苗接种的佐剂[78]据报道，TLR3限制了实验性B16F10肺转移，这是一种依赖于两种干扰素的免疫抑制-γ而来自Tlr3缺失小鼠的NK细胞对细胞因子刺激反应较低，这表明内源性Tlr3刺激在获得完整的NK细胞功能和对实验性转移的免疫保护中起着关键作用[79］.

合成的TLR7配体通过招募MyD88、干扰素调节因子和NF，诱导1型干扰素反应以及促炎细胞因子（包括IL-1b、IL-6和IL-12）的分泌-κB[80- - - - - -82］.一种新的小分子激动剂，SC1，已经开发了TLR7体内研究试图确定SC1的作用模式。NK细胞敏感淋巴瘤RMA-S小鼠经反复s.c. SC1给药治愈。据报道，SC1处理可激活TLR7-和IFN-中的NK细胞α-依赖的方式，因此SC1逆转NK细胞的无能，从而有效地裂解肿瘤细胞[83］.

据报道，抗cd20单克隆抗体(mAb)利妥昔单抗显著改善患者生存;然而，许多患者最终会复发，因此需要开发新的治疗方法和改进的抗cd20单克隆抗体[84，85］.通过TLR7激活联合obinutuzumab进行免疫刺激，可以进一步增强淋巴瘤清除和产生长期抗肿瘤免疫应答。据报道，在同基因人CD20- (hCD20-)表达淋巴瘤模型中，全身给药TLR7激动剂(R848)与obinutuzumab联合给药后，反应增强，从而防止肿瘤复发。此外，原代抗肿瘤活性同时依赖于NK细胞和CD4细胞⁺T细胞，但不在CD8上⁺提示TLR7激动剂联合治疗可能改善obinutuzumab治疗的结果[86］.

ADCC是一种完善的效应通路，有助于单抗介导的治疗，包括西妥昔单抗，一种表皮生长因子受体(EGFR-)特异性单抗，被批准用于治疗头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)。VTX-2337是一种选择性TLR8激动剂，比resiquimod (R848)或3M-002 (CL075)更有效，目前正处于多种肿瘤适应症的II期临床试验[87］.西妥昔单抗是一种经临床批准的表皮生长因子受体特异性单克隆抗体，通过与Fc相互作用激活NK细胞γ并促进肿瘤细胞ADCC。一项包括13名复发或转移性SCCHN患者的I期开放标签剂量递增试验报道，患者NK细胞对NKG2D或Fc的刺激更加敏感γVTX-2337治疗后RIII，表明VTX-2337对TLR8的刺激和炎症体的激活可能补充Fcγ西妥昔单抗治疗SCCHN患者的RIII参与和临床反应增强[88］.

NK细胞在宿主对抗各种病原体的反应中发挥着重要作用。NK细胞可以检测和损害各种病毒，细菌和真菌病原体，并在先天和适应性免疫系统中调节或激活各种细胞。NK细胞对抗病原体，动物研究表明，NK细胞可以应用于抗微生物免疫治疗[69］.

在过去十年中，NK细胞在控制HIV-1感染方面的作用体内已被报告[89，90]。TLR激动剂是天然抗病毒免疫的有效增强剂，并可能逆转HIV-1潜伏期。研究试图使用TLR9激动剂改善NK细胞功能，表明新型TLR9激动剂MGN1703在HIV-1根除试验中可能有效[91］.据报道，用MGN1703孵育外周血单个核细胞可激活NK细胞并增加NK细胞功能，从而在自体CD4培养中显著抑制艾滋病毒的传播⁺MGN1703在自体CD4中诱导强烈的抗病毒天然免疫反应，增强HIV-1转录，并增强NK细胞介导的对HIV-1感染的抑制⁺T细胞，表明HIV根除临床试验的临床前基础是包含MGN1703[92］.

TLR激动剂（包括细菌相关肽聚糖、LPS、病毒衍生的dsRNA和带有CpG基序的DNA）刺激TLR期间的NK细胞活化可由感染部位共存的树突状细胞（DC）和巨噬细胞释放的细胞因子潜在间接诱导[93- - - - - -95］.DCs对NK细胞的激活依赖于细胞间相互作用和可溶性因子[96，97].DC衍生的IL-12、IL-15、IL-18和I型干扰素对产生干扰素至关重要-γ在NK细胞中，以及NK细胞衍生的IFN-γ然后促进DCs的激活。它们有一个正反馈回路，可以放大tlr诱导的NK细胞和DCs的激活[95，98- - - - - -100.]巨噬细胞分泌IL-12、IL-18和I型干扰素，通过TLR信号通路在微生物感染期间激活NK细胞。活化的NK细胞通过产生IFN诱导巨噬细胞的抗菌功能-γ和肿瘤坏死因子-α[94，95］.虽然NK细胞与DCs或巨噬细胞之间的这些正反馈回路有助于微生物清除功能的发挥，但过度产生细胞因子可能会诱发全身炎症体内[95] （数字3.）.

5.结论

NK细胞在宿主对抗各种病原体的反应中发挥着重要作用。tlr表达于先天免疫细胞或某些适应性免疫细胞，介导先天免疫反应对抗微生物病原体，诱导适应性免疫反应。TLR在NK细胞中也有表达，TLR配体可以直接或间接激活NK细胞。最近的研究报道，TLRs通过诱导NK细胞的细胞毒性和细胞因子的产生，在NK细胞中执行对细菌和病毒感染的第一线防御。TLR激动剂被认为是促进NK细胞免疫效应功能的潜在增强剂，可用于癌症免疫治疗和感染性疾病治疗。然而，为了开发靶向TLR的新药，我们必须了解TLR在NK细胞中定位和功能的复杂机制。这将为包括tlr及其激动剂在内的新型治疗工具提供数据，这些方法可能有前途，并在未来使用NK细胞进行免疫治疗方面具有重要的临床影响。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

致谢

这项工作得到了韩国国家研究基金会(NRF) (2019R1A2C3002034)和韩国政府KRIBB研究计划的部分支持。

工具书类

1. T.Kawai和S.Akira，“模式识别受体在先天免疫中的作用：Toll样受体的最新进展，”自然免疫学，第11卷，第5期，第373-384页，2010年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
2. K.武田和S.Akira，“先天免疫中的Toll样受体，”国际免疫学，第17卷，第1期，第1-14页，2005年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
3. Yoneyama和T.Fujita，“RIG-I样受体的RNA识别和信号转导，”免疫审查号，第227卷。1，第54-65页，2009。浏览：出版商的网站|谷歌学者
4. C. C. Lee, A. M. Avalos，和H. L. Ploegh，《toll样受体的辅助分子及其功能》，免疫学，第12卷，第2期3，页168-179,2012。浏览：出版商的网站|谷歌学者
5. L.A.O'Neill、D.Golenbock和A.G.Bowie，“Toll样受体的历史——对先天免疫的重新定义，”免疫学，第13卷，第2期6, pp. 453 - 460,2013。浏览：出版商的网站|谷歌学者
6. M.Adib Conquy、D.Scott Algara、J.M.Cavaillon和F.Souza Fonseca Guimares，“TLR介导的NK细胞激活及其在哺乳动物细菌/病毒免疫反应中的作用，”免疫学和细胞生物学，第92卷，第3期，第256-262页，2014年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
7. R.Nowarski，N.Gagliani，S.Huber和R.A.Flavell，“炎症和癌症中的先天免疫细胞，”癌症免疫学研究， vol. 1, no. 12，第77-84页，2013。浏览：出版商的网站|谷歌学者
8. F.Souza Fonseca Guimareas、M.Adib Conquy和J.M.Cavaillon，“抗菌先天免疫中的自然杀伤（NK）细胞：天使还是魔鬼？”分子医学，第18卷，第270-285页，2012。浏览：出版商的网站|谷歌学者
9. D.C.Hargreaves和R.Medzhitov，“微生物感染的先天传感器，”临床免疫学杂志，第25卷，第2期6，页503-510,2005。浏览：出版商的网站|谷歌学者
10. B.Zitti和Y.T.Bryceson，“炎症和自身免疫中的自然杀伤细胞，”细胞因子与生长因子综述，第42卷，第37-46页，2018。浏览：出版商的网站|谷歌学者
11. S. Sivori, S. Carlomagno, S. Pesce, A. Moretta, M. Vitale, E. Marcenaro，“TLR/NCR/KIR:使用哪一种，何时使用?”免疫学前沿， 2014年，第5卷，第105页。浏览：出版商的网站|谷歌学者
12. E. Vivier, D. H. Raulet, A. Moretta等，“先天免疫还是适应性免疫?自然杀手细胞的例子，”科学，第331卷，第6013号，第44-49页，2011年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
13. S.Akira和K.Takeda，“Toll样受体信号，”免疫学，第4卷，第4期。7，页499-511,2004。浏览：出版商的网站|谷歌学者
14. B.Beutler，“Toll样受体信号的推论、问题和可能性，”自然第430期第2页，第2 - 3页，2004。浏览：出版商的网站|谷歌学者
15. H.Wagner，“内源性TLR配体与自身免疫，”免疫学进展，第91卷，第159-173页，2006年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
16. I.Vaknin，L. Blinder，L. Wang等，“通过沟壑的受体介导的常见途径导致T-和天然杀手细胞免疫抑制”血液，第111卷，第3期，第1437-1447页，2008年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
17. T.Kawai和S.Akira，“TLR信号，”细胞死亡和分化，第13卷，第5期，第816-825页，2006年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
18. S. Akira, S. Uematsu, O. Takeuchi，《病原体识别与先天免疫》，细胞，第124卷，第4期，第783-801页，2006年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
19. 徐耀华，陶晓波，沈伯伦等，“Toll/白细胞介素-1受体结构域信号转导的结构基础，”自然号，第408卷。6808页，111 - 115,2000。浏览：出版商的网站|谷歌学者
20. H.Patel、S.G.Shaw、X.Shi Wen、D.Abraham、D.M.Baker和J.C.Tsui，“缺血中的Toll样受体及其在严重肢体缺血肌肉损伤病理生理学中的潜在作用，”心脏病学研究与实践，第2012卷，文章编号121237，13页，2012年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
21. M.S.Jin，S.E.Kim，J.Y.Heo等人，“由三酰化脂肽结合诱导的TLR1-TLR2异二聚体的晶体结构，”细胞号，第130卷。6，第1071-1082页，2007。浏览：出版商的网站|谷歌学者
22. Kang，X.Nan，M.S.Jin等，“Toll样受体2-Toll样受体6异二聚体对脂肽模式的识别，”免疫，第31卷，第6期，第873-884页，2009年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
23. L. Alexopoulou, A. C. Holt, R. Medzhitov，和R. A. Flavell，“toll样受体3对双链RNA的识别和NF-kappaB的激活”，自然，第413卷，第6857号，第732-738页，2001年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
24. J.Choe、M.S.Kelker和I.A.Wilson，“人类toll样受体3（TLR3）外结构域的晶体结构，”科学，卷。309，没有。5734，pp。581-585,2005。浏览：出版商的网站|谷歌学者
25. J.K.Bell、J.Askins、P.R.Hall、D.R.Davies和D.M.Segal，“人类Toll样受体3的dsRNA结合位点，”美国国家科学院学报号，第103卷。23, pp. 8792-8797, 2006。浏览：出版商的网站|谷歌学者
26. K. Hoshino, O. Takeuchi, T. Kawai等，“前沿:toll样受体4 (TLR4)缺陷小鼠对脂多糖反应迟钝:TLR4作为Lps基因产物的证据，”免疫学杂志，第162卷，第3749-37521999页。浏览：谷歌学者
27. 明石高村和三宅一生，“TLR辅助分子，”免疫学新观点，第20卷，第2期。4，页420-425,2008。浏览：出版商的网站|谷歌学者
28. T.Kawai和S.Akira，“病毒感染的先天免疫识别，”自然免疫学，第7卷，第2期，第131-137页，2006年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
29. V. Hornung, M. Guenthner-Biller, C. Bourquin等，“通过TLR7在浆细胞样树突状细胞中短干扰RNA的序列特异性强效诱导ifn - α”自然医学，第11卷，第3期，第263-270页，2005年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
30. F. Heil, H. Hemmi, H. Hochrein等，“通过toll样受体7和8对单链RNA的物种特异性识别”，科学，第303卷，第5663号，第1526-1529页，2004年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
31. F. Heil, P. ahmadi - nejad, H. Hemmi等人，“toll样受体7 (TLR7)特异性刺激loxoribine揭示了TLR7、8和9亚家族的强大关系，”欧洲免疫学杂志第33卷第3期11，页2987-2997,2003。浏览：出版商的网站|谷歌学者
32. M.Jurk，F.Heil，J.Vollmer等人，“人类TLR7或TLR8对抗病毒化合物R-848具有独立的反应性，”自然免疫学，第3卷，第6号，第4992002页。浏览：出版商的网站|谷歌学者
33. H.Hemmi，O. Takeuchi，T.Kawai等，“一种收费的受体识别细菌DNA”自然号，第408卷。2 .第2页，第2 - 3页，2000。浏览：出版商的网站|谷歌学者
34. A.Krug，A.R.French，W.Barchet等，“IPC和DC对MCMV的TLR9依赖性识别产生协同的细胞因子反应，激活抗病毒NK细胞功能，”免疫第21卷第2期1，页107-119,2004。浏览：出版商的网站|谷歌学者
35. J. Lund, A. Sato, S. Akira, R. Medzhitov, and A. Iwasaki， " toll样受体9介导的单纯疱疹病毒2通过浆细胞样树突状细胞的识别"，实验医学杂志第198卷第2期3，页513 - 520,2003。浏览：出版商的网站|谷歌学者
36. C.Coban，K.J.Ishii，T.Kawai等人，“Toll样受体9通过疟疾色素血红素介导先天免疫激活，”实验医学杂志，卷。201，不。1，pp。19-25，2005年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
37. C.Coban，Y.Igari，M.Yagi等人，“抗恶性疟原虫的全寄生虫疫苗的免疫原性涉及疟原虫血带蛋白和宿主TLR9。”细胞宿主与微生物，第7卷，第1期，第50-61页，2010年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
38. Yang，B.Kong，D.M.Mosser和X.Zhang，“TLR，巨噬细胞和NK细胞：我们对它们在子宫和卵巢中功能的理解，”国际免疫药理学，第11卷，第5期。10, pp. 1442-1450, 2011。浏览：出版商的网站|谷歌学者
39. R.Kiessling，E.Klein和H.Wigzell，“小鼠中的自然”杀伤细胞。即对小鼠莫罗尼白血病细胞具有特异性的细胞毒性细胞。根据基因型的特异性和分布，”欧洲免疫学杂志，第5卷，第5期。2，第112-117页，1975。浏览：出版商的网站|谷歌学者
40. R. B. Herberman, M. E. Nunn, H. T. Holden，和D. H. Lavrin，“小鼠淋巴细胞对同基因和异基因肿瘤的天然细胞毒性反应。”2效应细胞的特性，”国际癌症杂志，第16卷，第2期，第230-239页，1975年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
41. A. Cerwenka和L. L. Lanier，《自然杀手细胞、病毒和癌症》，免疫学，第一卷，第一期，第41-49页，2001年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
42. M.Della Chiesa、E.Marcenaro、S.Sivori、S.Carlomagno、S.Pesce和A.Moretta，“人类NK细胞对病原体的反应，”研讨会在免疫学第26卷第2期2, pp. 152-160, 2014。浏览：出版商的网站|谷歌学者
43. E.Bar、P.G.Whitney、K.Moor、C.R.E Sousa和S.LeibundGut Landmann，“IL-17通过控制NK细胞的功能能力来调节系统真菌免疫，”免疫，卷。40，不。1，第S1074761313005529，PP。117-127,2014。浏览：出版商的网站|谷歌学者
44. A. Chalifour, P. Jeannin, J. F. Gauchat等人，“人类NK细胞对细菌蛋白PAMP的直接识别涉及tlr和触发α -防御素的产生。”血液，第104卷，第104号6、2004年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
45. N. M. Lauzon, F. Mian, R. MacKenzie, A. A. Ashkar，“toll样受体配体对人NK细胞细胞因子产生和细胞毒性的直接影响”，细胞免疫学，第241卷，第2期，第102-112页，2006年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
46. K. Takeda, T. Kaisho和S. Akira，“toll样受体”，免疫学年度回顾，第21卷，第335-376页，2003年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
47. A.Dunne和L.A.O'Neill，“白细胞介素-1受体/Toll样受体超家族：炎症和宿主防御过程中的信号转导，”科学的信号，第2003卷，第171号，第re3页，2003年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
48. M. Muzio, J. Ni, P. Feng, V. M. Dixit，“IRAK (Pelle)家族成员IRAK-2和MyD88作为IL-1信号通路的近端介质，”科学第278期5 .第2页，第2 - 3页，1997。浏览：出版商的网站|谷歌学者
49. H.Wesche、W.J.Henzel、W.Shillinglaw、S.Li和Z.Cao，“MyD88：一种将IRAK引入IL-1受体复合体的适配器，”免疫，第7卷，第6期，第837-847页，1997年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
50. K.Burns，F.Martinon，C.Esslinger等人，“MyD88，一种参与白细胞介素-1信号传导的适配蛋白，”生物化学杂志，第273卷，第2期20，页12203-12209,1998。浏览：出版商的网站|谷歌学者
51. T. Horng, G. M. Barton和R. Medzhitov，《TIRAP: Toll信号通路中的适配器分子》，自然免疫学，第2卷，第9期，第835-8412001页。浏览：出版商的网站|谷歌学者
52. K. A. Fitzgerald, E. M. Palsson-McDermott, A. G. Bowie等人，“Mal (MyD88-adapter-like)是toll样受体-4信号转导所必需的，”自然，第413卷，第6851号，第78-83页，2001年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
53. M. Yamamoto, S. Sato, K. Mori等，“前沿:一种新的Toll/IL-1受体域包含的适配器，优先激活IFN-βToll样受体信号传导中的启动子，“免疫学杂志，第169卷，第12期，第6668-6672页，2002年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
54. H.Oshiumi、M.Matsumoto、K.Funami、T.Akazawa和T.Seya，“TICAM-1，一种参与Toll样受体3介导的干扰素β诱导的适配器分子，”自然免疫学，第4卷，第2期，第161-167页，2003年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
55. M. Yamamoto，S. Sato，H.Hemmi等，“电车专门参与了Toll样受体4介导的MyD88独立的信号通路”自然免疫学，第4卷，第4期。11，页1144 - 1150,2003。浏览：出版商的网站|谷歌学者
56. K.A.FiTzgerald，D. C. Rowe，B. J.Barnes等，“IRF-3/7的LPS-TLR4信令和NF-Kappab涉及Toll适配器电车和TRIF”实验医学杂志，第198卷，第7期，第1043-1055页，2003年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
57. S.Janssens和R.Beyaert，“不同白细胞介素-1受体相关激酶（IRAK）家族成员的功能多样性和调节，”分子细胞，第11卷，第2期，第293-302页，2003年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
58. E. Marcenaro，B. Ferranti，M. Falco，L. Moretta和A. Moretta，“人类NK细胞通过TLR2直接识别肉毒杆菌，并获得杀死单核细胞衍生的DC的能力，”国际免疫学，第20卷，第2期。9, pp. 1155-1167, 2008。浏览：出版商的网站|谷歌学者
59. A.Lindgren、V.Pavlovic、C.F.Flach、A.Sjoling和S.Lundin，“通过识别幽门螺杆菌或TLR2配体，在IL-12刺激的人类NK细胞中诱导干扰素γ分泌，”先天免疫，第17卷，第2期，第191-203页，2011年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
60. M. Azuma, R. Sawahata, Y. Akao等，“二酰基脂肽的肽序列决定树突状细胞tlr2介导的NK激活，”《公共科学图书馆•综合》，第5卷，第5期。9，2010年第22550条。浏览：出版商的网站|谷歌学者
61. S.Pisegna、G.Pirozzi、M.Piccoli、L.Frati、A.Santoni和G.Palmieri，“p38 MAPK激活控制TLR3介导的人类NK细胞细胞毒性和细胞因子产生的上调。”血液，第104卷，第13号，第4157-4164页，2004年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
62. M. V. Girart, M. B. Fuertes, C. I. Domaica, L. E. Rossi, N. W. Zwirner，“亚最佳剂量IL-12刺激的人NK细胞中，TLR3, TLR7和NKG2D的参与调节ifn - γ分泌，但不是NKG2D介导的细胞毒性，”免疫学杂志，第179卷，第6期，第3472-3479页，2007年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
63. S.Sivori，M.Falco，M.Della Chiesa等人，“CpG和双链RNA通过Toll样受体触发人类NK细胞：诱导细胞因子释放和对肿瘤和树突状细胞的细胞毒性，”美国国家科学院院刊，第101卷，第27号，第10116-101212004页。浏览：出版商的网站|谷歌学者
64. J. Sawaki, H. Tsutsui, N. Hayashi等，“小鼠NK细胞激活TLR/ myd88介导的通路后产生1型细胞因子/趋化因子，”国际免疫学，第19卷，第3期，第311-320页，2007年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
65. V.Hornung，S.Rothenfuser，S.Britsch等人，“人类外周血单个核细胞亚群中toll样受体1-10 mRNA的定量表达和对CpG寡核苷酸的敏感性，”免疫学杂志，第168卷，第9期，第4531-4537页，2002年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
66. K.L.Elkins、S.M.Colombini、A.M.Krieg和R.De Pascalis，“体内由细菌DNA激活的NK细胞控制tularensis弗朗西斯菌LVS的细胞内生长，”微生物和感染，第11卷，第5期。1，第49-56页，2009。浏览：出版商的网站|谷歌学者
67. E.Marcenaro、S.Carlomagno、S.Pesce、A.Moretta和S.Sivori，“用适应性免疫桥接天然NK细胞功能，”实验医学与生物学进展，第780卷，第45-55页，2011年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
68. E.Marcenaro，M.Della Chiesa，F.Bellora等，“IL-12或IL-4启动人类NK细胞，以介导与树突状细胞或肿瘤的功能性分化相互作用，”免疫学杂志，第174卷，第7期，第3992-39982005页。浏览：出版商的网站|谷歌学者
69. S.Schmidt、L.Tramsen、B.Rais、E.Ullrich和T.Lehrnbecher，“自然杀伤细胞作为传染病治疗工具的现状和未来前景，”癌靶，卷。9，没有。29，pp。20891-20907,2018。浏览：出版商的网站|谷歌学者
70. C.A.Hudis，“曲妥珠单抗——作用机制和临床应用，”新英格兰医学杂志第357期1，页39-51,2007。浏览：出版商的网站|谷歌学者
71. J. Baselga, E. a . Perez, T. Pienkowski, R. Bell，“辅助曲妥珠单抗:her -2阳性早期乳腺癌治疗的一个里程碑，”肿瘤学家，第11卷，补编1，第4-12页，2006年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
72. A.Diefenbach和D.H.Raulet，“对肿瘤的天然免疫反应及其在诱导T细胞免疫中的作用，”免疫审查，第188卷，第9-21页，2002。浏览：出版商的网站|谷歌学者
73. T.Kaifu，B.Escaliere，L.N.Gastinel，E.Vivier和M.Baratin，“B7-H6/NKp30相互作用：提醒NK细胞对抗肿瘤的机制，”细胞和分子生命科学，第68卷，第21期，第3531-3539页，2011年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
74. H.Lu，Y.Yang，E.Gad等人，“TLR2激动剂PSK激活人类NK细胞并增强HER2靶向单克隆抗体治疗的抗肿瘤作用。”临床癌症研究，第十七卷，第二期21, pp. 6742-6753, 2011。浏览：出版商的网站|谷歌学者
75. M. Matsumoto和T. Seya，“TLR3:含poly(I:C)的双链RNA诱导干扰素”，高级药物送货评论，第60卷，第7期，第805-812页，2008年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
76. H.B.Levy、L.W.Law和A.S.Rabson，“聚肌苷聚胞苷酸抑制肿瘤生长，”美国国家科学院院刊，第62卷，第2期，第357-3611969页。浏览：出版商的网站|谷歌学者
77. G.Forte，A.Rega，S.Morello等人，“聚肌苷酸聚胞苷酸限制转移性肺癌小鼠模型中的肿瘤生长。”免疫学杂志，第188卷，第11期，第5357-5364页，2012年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
78. S.Sharma，L.Zhu，M.Davoodi等人，“TLR3激动剂和促炎性抗肿瘤活性，”关于治疗目标的专家意见，第十七卷，第二期5，pp。481-483,2013。浏览：出版商的网站|谷歌学者
79. C. Guillerey, M. T. Chow, K. Miles等，“toll样受体3调节NK细胞对细胞因子的反应和控制实验转移，”肿瘤免疫学，第4卷，第4期。第9条e1027468, 2015。浏览：出版商的网站|谷歌学者
80. H. Hemmi, T. Kaisho, O. Takeuchi等人，“小型抗病毒化合物通过TLR7 myd88依赖的信号通路激活免疫细胞，”自然免疫学，第3卷，第2期，第196-200页，2002年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
81. C. Bourquin, L. Schmidt, A. L. Lanz等人，“免疫刺激RNA寡核苷酸通过TLR7诱导有效的抗肿瘤NK细胞反应，”免疫学杂志第183卷，第183期。10, pp. 6078-6086, 2009。浏览：出版商的网站|谷歌学者
82. 刘玉娟，“浆细胞样树突状细胞在病毒感染和自身免疫性疾病中的核酸检测”免疫学，第8卷，第8期，第594-606页，2008年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
83. G.M.Wiedemann，S.J.Jacobi，M.Chaloupka等人，“一种新型TLR7激动剂逆转NK细胞无能并治愈携带RMA-S淋巴瘤的小鼠。”OncoImmunology，第5卷，第7期，第e1189051条，2016年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
84. B.Coiffer，E.Lepage，J.Briere等，“CHOP化疗加利妥昔单抗与CHOP单独治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤老年患者的比较，”新英格兰医学杂志号，第346卷4，页235-242,2002。浏览：出版商的网站|谷歌学者
85. M.Hallek，K.Fischer，G.Fingerle Rowson等人，“在慢性淋巴细胞白血病患者中，将利妥昔单抗添加到氟达拉滨和环磷酰胺中：一项随机、开放标签的3期试验，”刺胳针，第376卷，no. 29747，页1164-1174,2010。浏览：出版商的网站|谷歌学者
86. E.J.Cheadle，G.Lipowska Bhalla，S.J.Dovedi等人，“一种TLR7激动剂通过NK细胞和CD4 T细胞在小鼠淋巴瘤模型中增强奥比努珠单抗的抗肿瘤疗效。”白血病，第31卷，第7期，第1611-1621页，2017年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
87. H. Lu, G. N. Dietsch, M. a . Matthews等人，“VTX-2337是一种新的TLR8激动剂，可激活NK细胞并增强ADCC，”临床癌症研究，第18卷，第2期，第499-5092012页。浏览：出版商的网站|谷歌学者
88. G.N.Dietsch，H.Lu，Y.Yang等人，“TLR8激动剂VTX-2337协同激活Toll样受体8（TLR8）和NLRP3，激发杀瘤自然杀伤细胞活性，”公共科学图书馆一号，第11卷，第5期。2、article e0148764, 2016。浏览：出版商的网站|谷歌学者
89. G. Alter, D. Heckerman, A. Schneidewind等，“HIV-1对nk细胞介导的免疫压力的适应”，自然，第476卷，第2期。7358, pp. 96 - 100,2011。浏览：出版商的网站|谷歌学者
90. M.Sips，G.Sciaranghella，T.Diefenbach等人，“HIV感染期间粘膜NK细胞分布的改变，”粘膜免疫，第5卷，第1期，第30-40页，2012年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
91. M. Schmidt, N. Hagner, A. Marco, S. A. Konig-Merediz, M. Schroff，和B. Wittig，“有效和安全的TLR-9激动性免疫调节剂MGN1703的设计和结构要求，”核酸疗法，第25卷，第2期3, pp. 130-140, 2015。浏览：出版商的网站|谷歌学者
92. R.Offersen，S.K.Nissen，T.A.Rasmussen等人，“一种新型Toll样受体9激动剂MGN1703，增强HIV-1转录和NK细胞介导的对HIV-1感染的自体CD4+T细胞的抑制。”病毒学杂志，第90卷，第5期。9、pp. 4441-4453, 2016。浏览：出版商的网站|谷歌学者
93. F.Souza Fonseca Guimareas、M.Parlato、F.Philippart、B.Misset、J.M.Cavaillon和M.Adib Conquy，“Toll样受体表达和干扰素”-γNK细胞在人类败血症中的产生重症监护，第16卷，第5期。5, p. R206, 2012。浏览：出版商的网站|谷歌学者
94. T. K. Varma, C. Y. Lin, T. E. Toliver-Kinsky，和E. R. Sherwood，“内毒素诱导的γ干扰素生产:促进细胞类型和关键调节因子，”临床和诊断实验室免疫学，第9卷，第3期，第530-543页，2002年。浏览：出版商的网站|谷歌学者
95. Y. Guo，N.K.Patel，L. L. Luan，J.K. Bohannon和E. R. Sherwood，“败血症期间的天然杀手细胞生物学”，“免疫学，第153卷，第153期2，页190-202,2018。浏览：出版商的网站|谷歌学者
96. N.C.Fernandez，A.Lozier，C.Flament等人，“树突状细胞直接触发NK细胞功能：体内先天性抗肿瘤免疫反应中的相关串扰，”自然医学，第5卷，第4期，第405-4111999页。浏览：出版商的网站|谷歌学者
97. Y. Yu, M. Hagihara, K. Ando等，“树突状细胞增强人脐带血CD34+细胞来源的NK细胞毒性，”免疫学杂志，卷。166，没有。3，PP。1590-1600,2001。浏览：出版商的网站|谷歌学者
98. G.Ferlazzo，M. Pack，D. Thomas等，“IL-12和IL-15在人类自然杀伤细胞中的独特作用来自次生淋巴结的树突细胞”，“美国国家科学院院刊，第101卷，第47号，第16606-166112004页。浏览：出版商的网站|谷歌学者
99. S. Anguille, H. H. Van Acker, J. Van den Bergh等，“白介素-15树突状细胞以接触和il -15依赖的方式利用NK细胞细胞毒效应功能”，《公共科学图书馆•综合》，第10卷，第5期。5、article e0123340, 2015。浏览：出版商的网站|谷歌学者
100. C. Semino，G. Angelini，A.Poggi和A. Rubartelli，“NK / IDC相互作用导致IL-18在突触裂缝中的DCS分泌，其次是NK细胞活化和DC成熟因子HMGB1的释放”血液，第106卷，第2期，第609-6162005页。浏览：出版商的网站|谷歌学者

版权

版权所有©2020 Ji Yoon Noh等人。这是一篇根据知识共享署名许可协议，允许在任何媒介中不受限制地使用、分发和复制，前提是原作被正确引用。