在动脉粥样硬化血管巨噬细胞

文摘

动脉粥样硬化的主要病理基础是大多数心血管疾病的发生,全球领先的健康威胁,对社会一个很大的负担。完善,动脉粥样硬化不仅是一种代谢紊乱也是一种慢性、无菌,不适应的炎症过程包括先天和适应性免疫。巨噬细胞,主要的免疫细胞在动脉粥样硬化病变,已被证明在动脉粥样硬化的所有阶段扮演关键角色,包括先进的动脉粥样硬化的发生和发展。巨噬细胞已成为小说的潜在目标antiatherosclerosis疗法。此外,巨噬细胞表型深受微环境刺激的复杂异质性斑块和礼物。本文回顾了功能的巨噬细胞在动脉粥样硬化的不同阶段,以及巨噬细胞的表型和功能子集。新的治疗策略基于macrophage-related炎症也进行了讨论。

1。介绍

尽管已经取得了许多进步的诊断和治疗心血管疾病(CVD)近年来,心血管疾病仍然是全球发病率和死亡率的主要原因1]。大多数心血管疾病的病理原因,中风,和外周动脉疾病是动脉粥样硬化,从而激发许多研究人员研究动脉粥样硬化的病理生理学在过去几十年。动脉粥样硬化是一种局部血管疾病,其特征是内膜的增厚,斑块形成和主要发生在网站尤其是与内皮细胞损伤和干扰层流(2]。目前,它已经建立了动脉粥样硬化是一个组件与代谢紊乱和动脉壁的慢性炎症过程,诱导最初的皮下沉积的载脂蛋白B-containing脂蛋白(apoB-LPs) [3]。人口巨噬细胞,主要的免疫细胞在动脉斑块,一直在建议中发挥核心作用的免疫反应和动脉粥样硬化的进展(图1)[2,4]。循环单核细胞和巨噬细胞主要来源于居民组织。他们招募了病变部位坚持激活内皮细胞(ECs)和进入皮下细胞空间(5]。然后,巨噬细胞增殖成为主要补给机制先进斑块(6]。斑块内巨噬细胞可以增加脂质沉积粒子和转化为泡沫细胞,这是一个标志性事件的早期动脉粥样硬化病变(7]。这些泡沫细胞进一步诱发一连串的炎症反应,促进脂蛋白保留,细胞外基质(ECM)修改,和持续的慢性炎症8]。此外,修改后的低密度脂蛋白(LDL),如氧化低密度脂蛋白(oxLDL),进一步导致泡沫细胞的坏死,从而形成坏死核心,先进的斑块的不稳定的一个典型特征,进一步导致斑块的破裂和严重的危及生命的临床心血管事件(9]。研究得出结论,增加lesional CD68⁺巨噬细胞与更高的心血管疾病和中风的风险事件,而提出一个弱关系狭窄(10,11]。因此,澄清macrophage-dependent炎症在动脉粥样硬化进展过程和探索macrophage-targeted策略来降低动脉粥样硬化性心血管疾病的剩余风险已成为近年来的一个研究热点。

巨噬细胞表型的形状大大斑块的微环境刺激,如脂质、葡萄糖、细胞因子、出血,显示伟大的可塑性12]。因为复杂的因素在当地环境变化与疾病进展,巨噬细胞时空异构。传统上,巨噬细胞分为促炎和抗炎的表型,这是众所周知的M1和M2表型(13]。据报道,在斑块,这种分类是一个对现实的简化。除了狭义货币供应量M1及广义货币供应量M2,不像其他的巨噬细胞与不同的功能子集M1 / M2转录组和表型已报告12,14- - - - - -17]。此外,不仅lesional巨噬细胞,而且循环单核细胞以及它们的祖细胞在骨髓中也由proatherogenic因素刺激,如细胞胆固醇含量,和现在的巨大可塑性遗传和表观遗传特征(18]。由于这些功能的复杂性,虽然充分记录的临床前模型报道,一些临床试验开发治疗目标巨噬细胞。

在本文中,我们将关注最近的证据在巨噬细胞病理生理学,呈现整体的关键作用巨噬细胞在动脉粥样硬化的不同阶段和其功能的多样性。此外,我们将回顾和讨论的主要临床策略修改macrophage-dependent斑块的慢性炎症过程。最后,我们将突出显示巨噬细胞在动脉粥样硬化作为一个潜在的治疗目标。

2。血小板的巨噬细胞起源

巨噬细胞被认为是主要源自循环单核细胞,来源于骨髓的(19)或脾(20.),这是众所周知的单核吞噬细胞系统(MPS)。单核细胞的循环被雇来的具体组织网站等各种诱导组织损伤,病原体,促炎细胞因子和趋化因子。根据胸苷脉冲标记动物模型,范菲尔特等人提出,人口补给主要是依赖于单核巨噬细胞招聘(21]。最近,这个结论是遗传的结果挑战命运映射研究(跟踪细胞谱系)tissue-resident巨噬细胞,如朗格汉斯细胞,肺肺泡巨噬细胞、枯否细胞和小胶质细胞(22- - - - - -25]。这些tissue-resident建立了巨噬细胞在胎儿发育和通过扩散(主要是维护和补充自己24]。

最近,家族的命运映射研究血管平滑肌细胞(VSMCs)小鼠模型表明,VSMC子集和高度增殖的可塑性也可以transdifferentiate成巨噬细胞泡沫细胞(26]。这是按照早发现lesional泡沫细胞coexpressed VSMC标记(27,28)和激活的转录因子Kruppel-like因子4 (KLF4)可能的关键机制[29日]。然而,在活的有机体内研究发现这些VSMC-derived macrophage-like细胞是不同的转录概况和功能相比,经典的巨噬细胞(29日,30.),如在吞噬或efferocytosis [31日]。

除了外源性补充,先进的动脉粥样硬化病变的发展主要依赖于当地的细胞增殖,这是参与焦点人类主动脉内膜的增厚,进一步导致动脉粥样硬化的进展(6,32]。

3所示。巨噬细胞在动脉粥样硬化的起始

3.1。Monocyte-Endothelial细胞粘附

Monocyte-endothelial细胞粘附的启动动脉粥样硬化中发挥着关键作用。复杂的信号通路参与这个过程,其中,最引人注目的通路之间的交互是P-selectin糖蛋白ligand-1 (PSGL-1)和selectins [33]。激活lesional ECs表达P -和E-selectin [34,35]。Selectins绑定到适当的糖化PSGL-1,主要配体表达单核细胞和白细胞(34,35]。Selectin-PSGL-1-mediated交互促进白细胞和单核细胞的捕获到内皮细胞,激活蛋白,诱导单核细胞激活(36,37]。除了粘附功能,PSGL-1与趋化因子配体(CCL) 21或CD4 CCL19有效地吸引了激活⁺T细胞脆弱的斑块(38,39]。这些CD4⁺T细胞产生干扰素(IFN)γ和肿瘤坏死因子(TNF)α,为促炎的环境作出贡献。根据这些发现,PSGL-1的淘汰赛ApoE^−−/在动脉粥样硬化小鼠模型显示更少的单核细胞和白细胞浸润病变和防止动脉粥样硬化40,41]。研究基于双基因敲除小鼠模型包括P-selectin^−−/ApoE^−−/和E-selectin^−−/ApoE^−−/老鼠还表示减少动脉粥样硬化的形成(42,43]。

绑定的selectins配体可以拴在流通中的单核细胞,内皮细胞,以及随后结扎的单核细胞整合蛋白与血管细胞粘附分子1 (VCAM1)或细胞间粘附分子1 (ICAM1) ECs构造一个公司单核细胞或淋巴细胞之间的粘附,ECs (33]。最相关的整合素是很晚抗原4 (VLA-4),也被称为α4β1整合素[44],广泛表达于单核细胞和淋巴细胞,可以结合VCAM1,过表达在活化ECs (45]。当小鼠模型缺乏VCAM1配体结合位点的两个被低密度脂蛋白受体基因敲除(双重打击LDLR^−−/下),老鼠开发减少动脉粥样硬化病变proatherogenic饮食(46]。利用在体外研究中,研究人员发现,封锁VLA-4或VCAM1单克隆抗体后,沿着颈动脉分离出单核细胞快滚ApoE^−−/老鼠比控制和单核细胞积累到内皮降低了70%以上(47,48]。激活血小板内皮发炎也有助于monocyte-endothelial交互通过增加附着力选择的表达和分泌的促炎趋化因子如CCL5 [49]。此外,碳碳趋化因子受体类型(CCR) 2, CCR5, CX3C趋化因子受体1 (CX3CR1)信号表示为单核细胞迁移到动脉壁(50- - - - - -52]。在ApoE^−−/小鼠模型,抑制三个途径,包括CCL2, CX3CR1, CCR5,几乎废除巨噬细胞积累和动脉粥样硬化(减少90%),这是大大超过28%,减少36%,或48%ApoE^−−/CCL2^−−/,ApoE^−−/CX3CR1^−−/,ApoE^−−/CCL2^−−/CX3CR1^−−/小鼠模型,分别50]。此外,干扰素,β信号也增强了macrophage-endothelial细胞粘附,促进小鼠免疫细胞浸润atherosclerosis-prone网站,导致损伤形成的加速度(53]。

3.2。巨噬细胞、泡沫细胞

坚持ECs之后,单核细胞穿透ECs到皮下空间和呆在那里,因为它们减少了迁移能力,阻碍解决炎症。prodifferentiation驱动因素,如巨噬细胞集落刺激因子(csf)、单核细胞引起巨噬细胞或树突细胞(DC)表型。这些细胞积极参与清除脂蛋白颗粒,变成泡沫细胞,细胞质和膜结合滴,导致更多的积累oxLDL皮下空间(54,55]。提出了几种机制吸收过程。巨噬细胞清道夫受体表达,尤其是A型清道夫受体(SR-A)和B型家族的一员,CD36,在早期研究已报告的主要标记lesional巨噬细胞转变成泡沫细胞(8,56]。阻塞SR-A抑制脂肪的吸收和泡沫细胞的形成,进一步禁止当地的巨噬细胞在病变扩散6]。然而,在三重淘汰赛Apoe^−−/CD36^−−/Msr1^−−/中可观察到小鼠模型,没有减少泡沫细胞转换比Apoe^−−/老鼠,这表明更多的机制控制这个过程仍有待澄清57]。最近,更新奇清道夫受体已确定,如低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (LRP1恰巧)和lectin-like oxLDL受体1 (LOX1),这也导致脂质吸收(58,59]。阻塞LRP1恰巧在lesional巨噬细胞已被证明能减少胆固醇的积累在巨噬细胞59]。相比之下,肝X受体(LXR),由oxLDL激活,促进胆固醇外流,减少巨噬细胞炎性因子的表达,从而发挥有利影响动脉粥样硬化(60]。除了oxLDL, Kruth等人发现泡沫细胞转换也可能发生通过摄入原生低密度脂蛋白受体(独立的61年]。这个过程称为流体相的内吞作用和依赖于激活佛波醇12-myristate 13-acetate (PMA)、蛋白激酶C (PKC)的激活。

3.3。巨噬细胞和促炎细胞因子

泡沫细胞分泌大量的促炎细胞因子,进而促进循环单核细胞的积累和扩散。toll样受体(通常)已被证明在炎症信号级联扮演关键角色。通常是必不可少的模式识别受体,调解先天免疫反应入侵病原体入侵期间,如病毒和细菌感染(62年]。Phospholipid-CD36绑定lesional巨噬细胞诱导TLR4 / TLR6异质二聚体的形成,随后激活下游分子,包括骨髓分化因子88 (MyD88)、白介素(IL) 1, toll样受体domain-containing适配器(TRIF)和核因子(NF -κBκB) (63年]。根据这些报告,基于小鼠模型的研究已经证明TLR2基因缺失,TLR4、MyD88导致减少动脉粥样硬化(64年- - - - - -66年]。Endothelial-targeted阻塞NF -κB信号的Apoe^−−/小鼠模型导致的减少招募巨噬细胞病变(67年]。巨噬细胞inflammasome信号也在动脉粥样硬化中发挥作用。水晶胆固醇在巨噬细胞诱导il - 1家族细胞因子通过刺激caspase-1-activated nucleotide-binding域和富亮氨酸重复pyrin域包含3 (NLRP3) inflammasome [68年]。的NLRP3 inflammasome最知名inflammasome,对坏死核心形成先进的动脉粥样化形成至关重要,和它的沉默保护动脉粥样硬化斑块的稳定(69年]。除了B细胞,ECs、smc、促炎引起的血小板也表达CD40当刺激,如il - 1、IL-3, il - 4, TNF -α和干扰素-γ(70年]。基因打靶研究利用小鼠基因敲除模型建立了CD40L参与病变进展和血栓形成71年]。在体外研究表明,结扎CD40 / CD40L刺激促炎细胞因子和细胞粘附因子在血管内皮细胞(72年]。

4所示。巨噬细胞在先进的动脉粥样硬化

4.1。巨噬细胞和纤维帽

稳定斑块与完整的纤维帽很少引起有害的症状由于动脉腔的保存,这依赖于基质金属蛋白酶(MMP)调解的血管重建(73年,74年]。斑块纤维帽时变得不稳定变得薄,出现坏死核心,其次是其分解endothelia和进一步严重,闭塞的腔内血栓形成,导致血栓栓塞事件如心脏病或中风和高死亡率9]。

Lesional巨噬细胞促进平滑肌细胞(smc)的细胞凋亡在斑块在几个方面,包括信息距离(75年)和激活多种细胞毒性的信号包括Fas-L、一氧化氮(NO)和肿瘤坏死因子-α(76年,77年),从而诱发斑块破裂。由内层的胶原蛋白合成smc也减少了由于减少macrophage-derived TGF -β(78年,79年]。此外,病变巨噬细胞促进细胞外基质(ECM)改造生产基质金属蛋白酶,尤其是MMP-2和MMP-9,可诱发ECM蛋白质降解,变薄的纤维帽,和rupture-prone斑块的形成80年]。值得注意的是,不同的MMP的成员可能在动脉粥样硬化过程中扮演不同的角色,和基质金属蛋白酶一个双重角色发展通过促进血管平滑肌的迁移和扩散(VSMC)在早期阶段而加速由矩阵毁灭在先进的动脉粥样硬化斑块的不稳定(81年]。例如,高夫等人发现,过度的一个激活MMP-9突变(MMP-9 G100L)导致纤维帽中断,血栓形成、血小板破裂,和老鼠死亡率Apoe^−−/小鼠模型(82年]。然而,约翰逊等人发现矛盾的不利影响斑块的大小和稳定当MMP-9被淘汰的Apoe^−−/小鼠模型(83年]。因此,MMP基因敲除或超表达的需要更多的研究来解决争端,最有可能的结果从不同的网站和斑块的发展阶段,评估斑块不稳定,饮食治疗,和鼠标模式菌株。此外,限制如利用间接证据作为斑块破裂的端点和缺乏腔内血栓形成类似于人类急性病变在以前的小鼠模型研究也抑制这些发现临床试验中的应用。

4.2。巨噬细胞和坏死核心

第二个功能先进的斑块是坏死核的形成。通常,坏死斑块的核心斑块易损性的标志,并有助于nonresolving炎症、血栓形成,纤维帽破裂,斑块破裂9]。坏死核心主要由凋亡lesional巨噬细胞和吞噬清除缺陷84年]。许多信号参与坏死核心形成,包括生长因子不足,氧化应激和死亡受体配体激活的(2]。在Apoe^−−/老鼠,干扰素,β不仅诱发招募巨噬细胞的病变也进一步导致细胞凋亡和坏死核心形成(53]。同样,oxLDL-CD36 complex-triggered TLR2-dependent信号促进最初的促炎的环境,进一步诱发细胞凋亡的内质网(ER)强调巨噬细胞(56]。

ER应激,主要展开的蛋白质反应(UPR)是一种新型的凋亡机制近年来发现并证明proatherosclerotic炎症中扮演关键的角色,坏死核心形成,动脉粥样硬化斑块进展(85年]。据报道,与心血管疾病相关的因素是有效的延长ER应激诱导物,包括胰岛素抵抗和肥胖(86年- - - - - -88年]。的表达效应,C / EBP同源蛋白质(切),显示了很强的相关性与人类冠状动脉病变的进展(89年),可拆卸的砍表达式在体外降低ER stress-dependent细胞死亡(90年,91年]。此外,相当多的研究强调,ER应激参与炎症过程中的损伤通过操纵各种监管机构,如抑制NF -κB信号和激活激活蛋白1 (AP-1),小君伴激酶(物),拼接x - box结合蛋白1 (XBP1)和活性氧(ROS) (92年- - - - - -95年]。此外,长期的ER应激和异常激活UPR也过于活跃的自噬相关,导致SMC和EC死亡,最终导致薄纤维帽(96年]。在体外研究表明一氧化氮(NO)捐助者、如Molsidomine、精胺NONOate,或S-nitroso-N-acetylpenicillamine(提前),可以优先消除巨噬细胞在一个ER stress-dependent方式和支持的稳定斑块(95年]。

在先进的病变,巨噬细胞凋亡缺陷efferocytosis紧随其后,这是坏死核心形成的关键驱动因素97年]。正常扁桃体组织相比,每个相关凋亡细胞的吞噬细胞,有许多免费的高级凋亡细胞病变(97年]。几种机制提出了为这efferocytosis失败,包括血小板细胞的表型的变化表达标记如CD47和内化不足lesional efferocytes [98年)、“吃我”的信号calreticulin减少凋亡细胞(99年),凋亡细胞之间的竞争和oxLDLs绑定efferocytosis受体(One hundred.),氧化应激efferocyte死亡(101年],efferocytosis受体的表达和功能不足以及他们的连接分子如MerTK-Gas6 [102年]。封锁了巨噬细胞凋亡增强CD47和保护MerTK高效efferocytosis潜在的策略来改善动脉粥样硬化在多个小鼠模型(98年]。尽管上述研究给我们一些建议,efferocytosis失败的具体机制仍然未知,需要仔细的评估在活的有机体内和在体外在未来基因测试的因果关系。

5。巨噬细胞在动脉粥样硬化功能多样性

5.1。M1和M2巨噬细胞

与成熟的T细胞极化系统,基于转录组,表型和功能,lesional巨噬细胞由微环境信号,极大地影响了与不同的表型分化成不同的类和函数(图2)[12]。准确研究巨噬细胞分化和异质性是有限的在隔离过程中巨噬细胞不稳定和动物模型和人类之间的表型差异。

简单的二分法,immune-activated炎性巨噬细胞(M1)和免疫调节或者激活的巨噬细胞(M2)是最经典的分类、镜像辅助T细胞的两种类型(Th1、Th2),并代表复杂的激活状态的极端表型(103年]。M1巨噬细胞通常极化Th1细胞因子,如干扰素(IFN -γ)和肿瘤坏死因子和其分子复合物(pamp),包括脂多糖、脂蛋白(12]。粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)也促进促炎M1状态通过干扰素调节因子5 (IRF5) [104年]。M1巨噬细胞产生高水平的促炎细胞因子,如il - 6、il - 12, IL-23, TNF -α,il - 1β,Th1 recruitment-associated趋化因子,如CXCL-9 CXCL-10, CXCL-11,低水平的il - 10 (105年,106年]。然而,慢性M1巨噬细胞激活也可以诱发NADPH氧化酶系统,随后产生活性氧和不,诱导慢性组织损伤和影响伤口愈合107年]。在这一点上,M2巨噬细胞是必要的来平衡炎性反应和功能调节炎症、清除凋亡细胞,加速血管增生和纤维化,促进组织修复(108年]。M2巨噬细胞主要是诱导Th2-related细胞因子,包括il - 4、IL-33, IL-13 [108年]。激活M2巨噬细胞免疫调节和特点是低水平的il - 12和高水平的抗炎细胞因子il - 10和TGF -等β和趋化因子CCL17、CCL22 CCL24 [14]。事实上,根据线索和激活的差异基因表达谱,M2巨噬细胞可以进一步分为四个亚组,M2a, M2b, M2c, M2d [14,109年]。M2a被IL4和使用IL13诱导巨噬细胞的特点是高水平的CD206和il - 1受体拮抗剂;M2b巨噬细胞是一个例外,由免疫复合物引起,摘要意思βpamp,产生促炎细胞因子il - 1、il - 6和TNF -α和抗炎细胞因子il - 10;M2c巨噬细胞是最杰出的抗炎亚型和由IL10诱导,TGFβ和糖皮质激素和生产IL10 TGFβ和pentraxin 3 (PTX3);最后,M2d被TLR信号诱导巨噬细胞和血管生成的特征属性,扮演一个角色在斑块生长和肿瘤进展。过氧物酶体的激活proliferator-activated受体γ(PPAR -γ)和信号传感器和转录激活6 (STAT6)的主要信号通路是M2极化(109年,110年]。M1和M2巨噬细胞在不同地区的斑块:M1巨噬细胞标记染色主要局限于rupture-prone斑块的肩膀,斑块内的最不稳定的地区之一,而M2巨噬细胞标记主要是存在于血管动脉外膜或地区稳定的斑块(111年]。M1巨噬细胞的损伤也更丰富的梗死和CAD患者比M2巨噬细胞(112年,113年]。

5.2。其他巨噬细胞表型

随着深入了解lesional巨噬细胞的表型和功能,这显然已经证明M1-M2二分法并不实际反映了复杂的巨噬细胞在动脉粥样硬化(图的子集2)[4,12,111年]。刺激不同时空和驱动的可塑的巨噬细胞到一个广泛的激活状态,而不是一个稳定的类似的极化,这可能是困难的原因在保持孤立的巨噬细胞的表型稳定。小说通过刺激巨噬细胞进行分类的方法是:例如,M (IFN -γ)、M (il - 4)和M (il - 10)。最近,短笛等人与干扰素诱导巨噬细胞的双重刺激γ和il - 4 M1和M2巨噬细胞表型的诱导物,分别与两种截然相反的刺激促使巨噬细胞,发现聚集有关的中间状态我们可以叫M (IFN -γ-IL-4)并显示M1和M2-type特定基因转录组签名(114年]。除了M1-M2,氧化磷脂可以诱导巨噬细胞混合氧化物燃料通过激活的转录因子Nrf2表型小鼠模型(15]。氧化物巨噬细胞占大约30%的总在先进的动脉粥样硬化病变,巨噬细胞,这些细胞表达促炎的标记,如摘要意思β和环氧酶2,显示有缺陷的吞噬和趋化现象的能力15]。内的微血管病变破裂释放红细胞,这可以通过巨噬细胞吞噬,然后诱导成M (Hb)和Mhem表型(16,17]。米(Hb)可以诱导巨噬细胞在体外一个CD206 hemoglobin-haptoglobin复合物和礼物⁺CD163⁺表现型。米(Hb)巨噬细胞增加了LXR活动α,导致增加胆固醇流出,减少脂质积累,表达运铁素的含量增加,导致细胞内的铁积累减少,增加抗炎等因素的分泌il - 10。Mhem表型是极化和血红素的特点是增加循环AMPdependent转录因子的表达——(ATF) 1和血红素加氧酶1 (HO1)和抑制氧化应激和脂质积累,与H (Hb)巨噬细胞分享相似的属性。M (Hb)和Mhem细胞hemorrhage-associated表型转换通常都对泡沫细胞,抑制氧化应激和潜在服务atheroprotective角色。科学家主题趋化因子4 (CXCL-4)趋化因子诱发M4表型巨噬细胞在人类动脉粥样硬化斑块,CD163⁻MMP-7和特点是表达和钙结合蛋白S100A8和演示的促炎和proatherogenic属性(115年]。有趣的是,M1, M2, hemorrhage-associated表型可以彼此之间切换,而M4巨噬细胞表型似乎不可逆转的(115年]。

6。单核细胞表型在动脉粥样硬化

类似于巨噬细胞,其前身细胞,单核细胞,也诱导成不同的表型在招聘前的循环动脉(18]。三个子集报告基于CD14的表达和CD16:古典、模,中间单核细胞。经典单核细胞CD14^{+ +}CD16^{- - - - - -}在人类和Ly6C^{+ +}CCR2⁺CX3CR1⁺在老鼠116年]。古典单核细胞是单核细胞总数的大多数,有促炎的特点,分化成巨噬细胞和DCs (117年]。模是单核细胞CD14⁺CD16^{+ +}在人类和Ly6C^{- - - - - -}CCR2^{- - - - - -}CX3CR1^{+ +}在老鼠身上,血液中循环时间,现在更M2-like属性,可能抵消了经典的子集(116年]。剩下的CD14中间单核细胞^{+ +}CD16⁺子集和单核细胞总数占大约5%。尽管人口中间表型是最小的子集,大多数研究发现积极亚型和心血管疾病之间的关系和斑块变薄118年]。这可能是由于他们CD11c整合素表达和更强的能力,坚持内皮比其他两个子集(119年]。与这些结果一致,最近的一项研究利用一种新颖的实验技术,飞行时间质量血细胞计数,来分析人类单核细胞表型子集在心血管疾病病变,发现中间值和模单核细胞的百分比增加高CVD风险组(120年]。它是合理的假设不同可能会进一步分化成不同的巨噬细胞和单核细胞子集为相应的斑块的形成有不同的漏洞。然而,到目前为止,没有相应的证据是可用来验证这个假设。

7所示。治疗策略针对Macrophage-Dependent炎症

7.1。Antiatherosclerotic生物标志物的策略

传统的策略来降低心血管疾病风险主要集中在控制血脂,如传统药物他汀类药物和抗血小板治疗。降低血脂结果在减少apoB-LP沉积和随后的单核细胞/巨噬细胞浸润[121年,122年]。最近,新的靶向药物抑制proprotein转化酶subtilisin-kexin类型9 (PCSK9),Evolocumab(123年),Alirocumab(124年,125年),成为一个附加治疗降低低密度脂蛋白的水平,这两个可以防止低密度脂蛋白受体退化,促进低密度脂蛋白间隙,进一步降低CAD的风险事件。另一个胆固醇调制,抑制的胆甾醇酯转运蛋白(CETP),如anacetrapib,减少了CAD在心血管剩留风险的患者(126年)通过提高高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白水平降低(127年]。

与动脉粥样硬化的本质的深刻理解慢性炎症和巨噬细胞参与动脉粥样硬化的整个过程,包括损伤起始、发展、先进的病变坏死和斑块破裂(图1),策略来调节炎性病变环境、特别是macrophage-related反应,已成为有前途的添加剂疗法。值得注意的是,除了LDL下调影响,PCSK9抑制剂也显示抗炎作用通过低密度脂蛋白receptor-dependent和独立通路(128年]。PCSK9通常是表达在动脉粥样硬化细胞,包括单核细胞/巨噬细胞,ECs, VSMCs,促进炎性环境(129年- - - - - -131年]。PCSK9基因敲除或超表达小鼠模型,炎性细胞因子如TNF -α、il - 6和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1) PCSK9表达呈低度负相关,129年,130年,132年]。

研究在体外和在小鼠模型探索丰富的似是而非的抗体或抑制分子针对proatherosclerotic生物标记,如粘附分子,清道夫受体,efferocytosis-related受体,ER应激信号,氧化剂,巨噬细胞炎症。然而,大多数策略远非转化为治疗药物。几个临床试验进行针对关键细胞因子和趋化因子参与巨噬细胞炎症,如CCR2, CX3CR1, TNF -α,il - 1β,il - 6 (133年]。CCR2封锁MLN1202 [134年],il - 6受体拮抗剂叫[135年)(NCT02659150),il - 1β抑制剂Canakinumab (NCT01327846(136年]),il - 1阻滞剂anakinra [137年)都表现出较低的血c反应蛋白(hsCRP)的水平,这是一个可靠的标志proatherogenic炎症。Canakinumab是表示减少CAD风险存在剂量依赖的相关性特性(136年Canakinumab患者,谁取得了hsCRP浓度小于2 mg / L受益减少25%的心血管疾病风险138年]。治疗与肿瘤坏死因子-α阻滞剂栏或英夫利昔单抗和甲氨蝶呤与降低心血管疾病的风险在类风湿关节炎患者近30% (139年]。抗氧化治疗如febuxostat、黄嘌呤氧化酶的抑制剂,还可以部分通过对巨噬细胞的影响140年]。抗氧化治疗可以修改低密度脂蛋白的氧化,防止血管硬化的过程中,活性氧的形成,以及随后在巨噬细胞释放炎性细胞因子(141年]。临床试验针对其他分子,包括CX3CR1 LXR IRF5, PPAR - il - 12γ,还在路上,没有得出任何结论。

值得注意的是,macrophage-related proatherosclerotic炎症反应不易区别于宿主防御,所以治疗措施可能导致增加对感染的易感性。当地的靶向性提供系统可能会减轻这一问题,提高药物疗效。抗炎症生物标记抗体和核由纳米颗粒等药物(NPs) (142年[]或支架143年,144年)已经在动物模型和应用在体外研究可选地明确macrophage-related炎症。

7.2。战略目标巨噬细胞

Antiatherosclerotic生物标志物或脂质特异性的调制策略措施,抑制斑块中巨噬细胞和其他细胞的功能,如smc和ECs。然而,治疗直接和专门针对巨噬细胞是稀缺的,迄今为止临床前研究工作,可能由于复杂lesional巨噬细胞的表型和功能异质性。

目前,NPs等新型药物输送系统,支架,脂质体,葡聚糖壳微粒,寡肽复合物,单克隆抗体可以有选择地修改巨噬细胞。巨噬细胞表面标记,如F4/80 CD11b、CD68、CD206,清道夫受体为所有巨噬细胞或不同的子集(提供独特的目标145年]。加上表面涂层受体或根据其化学性质,这些系统可以提供药物或RNAi局部动脉粥样硬化斑块或特定的巨噬细胞和产生修改子集以最小脱靶效应和毒性146年]。一旦在接近或巨噬细胞内部,不同的方法可以应用于调节巨噬细胞,包括诱导细胞凋亡(147年),抑制细胞增殖(148年),并引入抗炎剂(149年]。Verheye等人发现雷帕霉素抑制everolimus送到stent-based兔模型中的斑块导致巨噬细胞自噬在不影响smc的数量(143年]。在高脂饮食小鼠模型,clodronate脂质体注射液有效减少内脏脂肪组织巨噬细胞,阻止脂肪食源性体重增加和代谢紊乱(150年]。石工等人探讨巨噬细胞和血液monocyte-targeted消融总额的影响,通过建立CD11b-diphtheria毒素(DT)受体(DTR)转基因小鼠模型通过DT管理局(151年]。斑说减少当DT在动脉粥样化形成的起始时间,同时建立了斑块不受DT,即使巨噬细胞被减少到一个类似的水平,这表明动脉粥样化形成过程更敏感比稳定斑块(减少单核细胞/巨噬细胞50]。不幸的是,尽管承诺,所有证据了在体外或在动物模型中,进一步的研究需要更多的新型药物和临床翻译。

除了巨噬细胞的清除,影响巨噬细胞极化抗炎表型,M2巨噬细胞,而不是M1表型,是另一种选择152年]。任何因素影响M2极化信号可能是一个潜在的目标。例如,dipeptidyl肽酶抑制剂(民进党),如gliptins sitagliptin,提出能够促进M2极化在体外通过SDF-1 / CXCR4信号(153年]。噻唑烷二酮类),如罗格列酮和吡格列酮,活化剂的PPAR -γ,能促进单核细胞极化M2表型通过修改M2标记物的表达,如甘露糖受体(MR)和CD163 [110年]。

8。结论和观点

巨噬细胞,主要的免疫细胞在动脉斑块,已被证明在动脉粥样硬化的发生和发展中扮演关键角色。Lesion-derived信号诱导巨噬细胞与不同的基因表达谱,复杂的子集表型和功能。基于这些结果,一些策略建议,包括阻断促炎细胞因子和趋化因子,激活抗炎巨噬细胞,巨噬细胞去极化,提高efferocytosis。

尽管许多研究已经证实了巨噬细胞在动脉粥样硬化的关键功能,许多重要的问题仍然未得到解决。例如,巨噬细胞的起源来自不同器官或系统有很大的不同,然而是知之甚少的比例激增常驻巨噬细胞或巨噬细胞来源于单核细胞传播。这有重要意义有针对性的药物治疗的有效性。此外,确切的原因之间的关系中间单核细胞和心血管疾病患者的预后也需要澄清,以及古典和模单核细胞的功能。此外,更先进的技术,如大规模血细胞计数和单细胞测序需要完全和更精确地描述巨噬细胞子集,利用新颖的治疗靶点。最后,许多研究之前仍然需要将临床策略直接瞄准巨噬细胞转化为临床实践,包括特定macrophage-targeted药物和其他目标,如基因改造。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Hailin徐和江市景心造成了同样的工作。

确认

这项研究是由中国国家自然科学基金(号。81502564,81703498,81972598)。

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